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Receptor de prostaglandina EP 1

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El receptor 1 de prostaglandina E2 ( EP1 ) es un receptor de prostaglandina de 42 kDa codificado por el gen PTGER1 . EP1 es uno de los cuatro receptores EP identificados, EP1 , EP2 , EP3 y EP4, que se unen y median respuestas celulares principalmente a la prostaglandina E2 ( PGE2 ) y también, aunque generalmente con menor afinidad y capacidad de respuesta, a otros prostanoides (véase Receptores de prostaglandinas ). [ 5 ] Estudios en modelos animales han implicado a EP1 en diversas respuestas fisiológicas y patológicas. Sin embargo, diferencias clave en la distribución de EP1 entre estos animales de prueba y los humanos, así como otros problemas que complican la situación, dificultan el establecimiento de la(s) función(es) de este receptor en la salud y la enfermedad humanas. [ 6 ]

Gene

El gen PTGER 1 se localiza en el cromosoma 19 humano en la posición p13.12 (es decir, 19p13.12), contiene 2 intrones y 3 exones , y codifica un receptor acoplado a proteína G (GPCR) de la familia de receptores tipo rodopsina, subfamilia A14 (véase receptores tipo rodopsina#Subfamilia A14 ). [ 7 ]

Expresión

Estudios en ratones, ratas y cobayas han encontrado que el ARN mensajero y la proteína EP 1 se expresan en los conductos colectores papilares del riñón, en el riñón, pulmón, estómago, tálamo y en las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal, así como en varios sitios del sistema nervioso central . [ 8 ] Sin embargo, la expresión de EP 1 en humanos parece ser más limitada: se han detectado receptores EP 1 en mastocitos humanos , venas pulmonares, queratinocitos , miometrio y músculo liso del colon. [ 6 ] [ 9 ]

Ligandos

Ligandos activadores

Las siguientes prostaglandinas estándar tienen las siguientes potencias relativas de unión y activación de EP 1 : PGE 2 ≥ PGE1 > PGF2alfa > PGD2 . La constante de disociación de afinidad de unión al receptor K d (es decir, la concentración de ligando necesaria para unirse al 50% de los receptores EP 1 disponibles ) es de ~20 nM y la de PGE1 es de ~40 nM para el receptor de ratón y de ~25 nM para PGE2 con el receptor humano. [ 9 ] [ 10 ]

Debido a que la PGE2 activa múltiples receptores de prostanoides y tiene una vida media corta in vivo debido a su rápido metabolismo en las células por oxidación omega y oxidación beta, los activadores selectivos de EP1 metabólicamente resistentes son útiles para el estudio de la función de EP1 y podrían ser clínicamente útiles para el tratamiento de ciertas enfermedades. Solo se ha sintetizado e identificado un agonista de este tipo que es altamente selectivo en la estimulación de EP1 , ONO-D1-OO4. Este compuesto tiene un valor de unión inhibitoria K i ( ver Bioquímica#Afinidad de unión receptor/ligando ) de 150 nM en comparación con el de 25 nM para la PGE2 y , por lo tanto, es aproximadamente 5 veces más débil que la PGE2 . [ 9 ]

Ligandos inhibidores

SC51322 (K i =13,8 nM), GW-848687 (K i =8,6 nM), ONO-8711, SC-19220, SC-51089 y otros compuestos sintéticos citados en la siguiente referencia son antagonistas competitivos selectivos del EP 1 que se han utilizado en estudios con modelos animales de enfermedades humanas. La carbacilina, el 17-feniltrinor PGE 1 y otros compuestos probados son antagonistas duales del EP 1 /EP 3 (la mayoría de los antagonistas de los receptores de prostanoides comercializados presentan una baja selectividad de receptor). [ 9 ]

Mecanismo de activación celular

Cuando se une inicialmente a PGE 2 u otro ligando estimulante, EP 1 moviliza proteínas G que contienen el complejo de subunidades Gq alfa (Gαq/11)-G beta-gamma . Estas dos subunidades, a su vez, estimulan la vía de la fosfoinositida 3-quinasa que eleva los niveles de Ca 2+ citosólico celular , regulando así las vías de señalización celular sensibles al Ca 2+ , que incluyen, entre otras, las que promueven la activación de ciertas isoformas de la proteína quinasa C. [ 6 ] Dado que este aumento de Ca 2+ citosólico también puede contraer las células musculares, EP 1 se ha clasificado como un receptor de prostanoides de tipo contráctil. La activación de las quinasas de proteínas C retroalimenta la fosforilación y, por lo tanto, desensibiliza el receptor EP 1 activado (véase desensibilización homóloga ), pero también puede desensibilizar otros tipos de receptores prostanoides y no prostanoides (véase desensibilización heteróloga ). Estas desensibilizaciones limitan la activación posterior del receptor EP 1 dentro de la célula. [ 6 ] [ 10 ] [ 11 ] Simultáneamente con la movilización de estas vías, el EP 1 activado por ligando estimula las vías ERK , p38 quinasas de proteínas activadas por mitógenos y CREB que conducen a respuestas funcionales celulares. [ 12 ]

Función

Estudios realizados con animales modificados genéticamente para carecer de EP1 y complementados con estudios que utilizan tratamiento con antagonistas y agonistas del receptor EP1 indican que este receptor cumple varias funciones. 1) Media la hiperalgesia debido a los receptores EP11 ubicados en el sistema nervioso central, pero suprime la percepción del dolor debido a E1 ubicado en las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal en ratas. Por lo tanto, la PGE2 causa una mayor percepción del dolor cuando se administra en el sistema nervioso central, pero la inhibe cuando se administra sistémicamente ; 2) Promueve el desarrollo de cáncer de colon en ratones inducidos por azoximetano y ratones knockout del gen APC . 3) Promueve la hipertensión en ratones diabéticos y ratas espontáneamente hipertensas. 4) Suprime el comportamiento impulsivo inducido por estrés y la disfunción social en ratones al suprimir la activación de la señalización del receptor de dopamina D1 y del receptor de dopamina D2 . 5) Mejora la diferenciación de linfocitos T no comprometidos al fenotipo de células Th1 y, por lo tanto, puede favorecer el desarrollo de respuestas inflamatorias en lugar de alérgicas a la estimulación inmunitaria en roedores. Estudios con células humanas indican que EP 1 cumple una función similar en las células T. 6) Puede reducir la expresión de proteínas transportadoras de sodio-glucosa en la membrana apical o células de la mucosa intestinal en roedores. [ 6 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] 7) Puede estar involucrado diferencialmente en la etiología de las lesiones cerebrales agudas. La inhibición farmacológica o la deleción genética del receptor EP 1 producen efectos beneficiosos o perjudiciales en modelos de roedores de trastornos neurológicos como el accidente cerebrovascular isquémico , [ 15 ] la crisis epiléptica , [ 16 ] la lesión cerebral inducida quirúrgicamente [ 17 ] y la lesión cerebral traumática . [ 18 ]

Estudios clínicos

Los antagonistas del receptor EP1 se han estudiado clínicamente principalmente para tratar la hiperalgesia . Se han desarrollado numerosos antagonistas EP, entre ellos SC51332 y GW-848687X, un fármaco que contiene benzofurano, que han mostrado cierta eficacia en el tratamiento de diversos síndromes hiperalgésicos en modelos animales. Hasta la fecha, no se ha informado de que ninguno sea útil en humanos. [ 9 ]

Véase también

Referencias

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  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000019464 – Ensembl , mayo de 2017
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  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
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Lecturas adicionales

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .