Chaperona (proteína)

En biología molecular , las chaperonas moleculares son proteínas que ayudan al plegamiento o desplegamiento conformacional de proteínas o complejos proteicos macromoleculares . Existen diversas clases de chaperonas moleculares, todas ellas con la función de ayudar a las proteínas grandes a plegarse correctamente durante o después de la síntesis, y tras una desnaturalización parcial. Las chaperonas también participan en la translocación de proteínas para su proteólisis .

Las primeras chaperonas moleculares descubiertas fueron un tipo de chaperonas de ensamblaje que ayudan en el ensamblaje de nucleosomas a partir de histonas y ADN plegados . ^{[ 1 ] [ 2 ]} Una función principal de las chaperonas moleculares es prevenir la agregación de proteínas mal plegadas, por lo que muchas proteínas chaperonas se clasifican como proteínas de choque térmico , ya que la tendencia a la agregación de proteínas aumenta con el estrés térmico.

La mayoría de las chaperonas moleculares no transmiten información estérica para el plegamiento de proteínas, sino que ayudan en este proceso uniéndose a los intermediarios de plegamiento y estabilizándolos hasta que la cadena polipeptídica se haya traducido completamente . El modo de función específico de las chaperonas difiere según sus proteínas diana y su ubicación. Se han aplicado diversos enfoques para estudiar la estructura, la dinámica y el funcionamiento de las chaperonas. Las mediciones bioquímicas a granel nos han informado sobre la eficiencia del plegamiento de proteínas y la prevención de la agregación cuando las chaperonas están presentes durante el plegamiento. Los recientes avances en el análisis de moléculas individuales ^{[ 3 ]} han aportado información sobre la heterogeneidad estructural de las chaperonas, los intermediarios de plegamiento y la afinidad de las chaperonas por las cadenas proteicas estructuradas y no estructuradas.

Muchas chaperonas son proteínas de choque térmico , es decir, proteínas que se expresan en respuesta a temperaturas elevadas u otros tipos de estrés celular. ^{[ 4 ]} Las chaperonas de proteínas de choque térmico se clasifican según sus pesos moleculares observados en Hsp60, Hsp70 , Hsp90, Hsp104 y Hsp pequeñas. ^{[ 5 ]} La familia de chaperonas proteicas Hsp60 se denomina chaperoninas y se caracteriza por una estructura de doble anillo apilado; se encuentran en procariotas, en el citosol de eucariotas y en las mitocondrias.

Algunos sistemas de chaperonas funcionan como foldasas : apoyan el plegamiento de proteínas de manera dependiente de ATP (por ejemplo, el sistema GroEL / GroES o el sistema DnaK / DnaJ / GrpE ). Aunque la mayoría de las proteínas recién sintetizadas pueden plegarse en ausencia de chaperonas, una minoría las requiere estrictamente para ello. Otras chaperonas funcionan como holdasas : se unen a los intermediarios de plegamiento para evitar su agregación, por ejemplo DnaJ o Hsp33 . ^{[ 6 ]} Las chaperonas también pueden funcionar como disagregasas, que interactúan con ensamblajes proteicos aberrantes y los revierten a monómeros. ^{[ 7 ]} Algunas chaperonas pueden ayudar en la degradación de proteínas , dirigiendo las proteínas a sistemas de proteasas , como el sistema ubiquitina-proteasoma en eucariotas . ^{[ 8 ]} Las proteínas chaperonas participan en el plegamiento de más de la mitad de todas las proteínas de mamíferos.

El hacinamiento macromolecular puede ser importante en la función de las chaperonas. El entorno hacinado del citosol puede acelerar el proceso de plegamiento, ya que una proteína plegada compacta ocupará menos volumen que una cadena de proteína desplegada. ^{[ 9 ]} Sin embargo, el hacinamiento puede reducir el rendimiento de proteínas correctamente plegadas al aumentar la agregación de proteínas . ^{[ 10 ] [ 11 ]} El hacinamiento también puede aumentar la efectividad de las proteínas chaperonas como GroEL , ^{[ 12 ]} lo que podría contrarrestar esta reducción en la eficiencia del plegamiento. ^{[ 13 ]} Algunas 'chaperonas estéricas' altamente específicas transmiten información estructural única a las proteínas, que no pueden plegarse espontáneamente. Dichas proteínas violan el dogma de Anfinsen , ^{[ 14 ]} que requiere dinámica de proteínas para plegarse correctamente.

Otros tipos de chaperonas participan en el transporte a través de membranas , por ejemplo, las membranas de las mitocondrias y del retículo endoplasmático (RE) en eucariotas . Una chaperona bacteriana específica de la translocación, SecB, mantiene las cadenas polipeptídicas precursoras recién sintetizadas en un estado competente para la translocación ( generalmente desplegado ) y las guía hacia el translocón . ^{[ 15 ]}

Se siguen descubriendo nuevas funciones para las chaperonas, como la actividad de adhesión bacteriana , la inducción de agregación hacia agregados no amiloides, ^{[ 16 ]} la supresión de oligómeros proteicos tóxicos a través de su agrupamiento, ^{[ 17 ] [ 18 ]} y en la respuesta a enfermedades vinculadas a la agregación de proteínas ^{[ 19 ]} y al mantenimiento del cáncer. ^{[ 20 ]}

En líneas celulares humanas, se descubrió que las proteínas chaperonas constituyen aproximadamente el 10 % de la masa total del proteoma, ^{[ 21 ]} y se expresan de forma ubicua y en gran medida en todos los tejidos humanos.

Las chaperonas se encuentran ampliamente en el retículo endoplasmático (RE), ya que la síntesis de proteínas suele tener lugar en esta zona.

Existen muchas familias diferentes de chaperonas; cada familia actúa para ayudar al plegamiento de las proteínas de una manera distinta. En bacterias como E. coli , muchas de estas proteínas se expresan en gran medida en condiciones de estrés intenso, por ejemplo, cuando la bacteria se expone a altas temperaturas; por lo tanto, las chaperonas de proteínas de choque térmico son las más abundantes.

Se utilizan diversas nomenclaturas para las chaperonas. En el caso de las proteínas de choque térmico, los nombres se forman clásicamente con "Hsp" seguido de la masa molecular aproximada en kilodaltons ; estos nombres se usan comúnmente para eucariotas como la levadura. Los nombres bacterianos presentan formas más variadas y se refieren directamente a su función aparente en el momento de su descubrimiento. Por ejemplo, "GroEL" originalmente significa "defecto de crecimiento del fago, superado por mutación en el gen E del fago, subunidad grande". ^{[ 25 ]}

Hsp70 y Hsp40

Hsp70 (DnaK en E. coli ) es quizás la chaperona pequeña (~70 kDa) mejor caracterizada. Las proteínas Hsp70 reciben la ayuda de las proteínas Hsp40 (DnaJ en E. coli ), que aumentan la tasa de consumo de ATP y la actividad de las Hsp70. Estas dos proteínas se denominan "ADN" en bacterias porque inicialmente se identificaron como necesarias para la replicación del ADN de E. coli . ^{[ 27 ]}

Se ha observado que el aumento de la expresión de las proteínas Hsp70 en la célula reduce la tendencia a la apoptosis . Aunque aún no se ha determinado el mecanismo preciso, se sabe que las Hsp70 presentan un estado de unión de alta afinidad a las proteínas desplegadas cuando se unen a ADP , y un estado de baja afinidad cuando se unen a ATP .

Se cree que muchas Hsp70 se agrupan alrededor de un sustrato desplegado, estabilizándolo y evitando la agregación hasta que la molécula desplegada se pliega correctamente, momento en el que las Hsp70 pierden afinidad por la molécula y se difunden. ^{[ 28 ]} La Hsp70 también actúa como chaperona molecular mitocondrial y cloroplástica en eucariotas.

Los genes del bacteriófago (fago) T4 que codifican proteínas con un papel en la determinación de la estructura del fago T4 se identificaron utilizando mutantes letales condicionales . ^{[ 33 ]} La mayoría de estas proteínas demostraron ser componentes estructurales mayores o menores de la partícula de fago completa. Sin embargo, entre los productos génicos (gp) necesarios para el ensamblaje del fago, Snustad ^{[ 34 ]} identificó un grupo de gp que actúan catalíticamente en lugar de incorporarse a la estructura del fago. Estos gp fueron gp26, gp31, gp38, gp51, gp28 y gp4 [el gen 4 es sinónimo de los genes 50 y 65, por lo que el gp puede designarse como gp4(50)(65)]. Los primeros cuatro de estos seis productos génicos se han reconocido desde entonces como proteínas chaperonas. Además, gp40, gp57A, gp63 y gpwac también se han identificado como chaperonas.

La morfogénesis del fago T4 se divide en tres vías independientes: la de la cabeza, la de la cola y la de la fibra larga de la cola, como detallan Yap y Rossman. ^{[ 35 ]} Con respecto a la morfogénesis de la cabeza, la chaperona gp31 interactúa con la chaperona del huésped bacteriano GroEL para promover el plegamiento adecuado de la proteína principal de la cápside de la cabeza, gp23. ^{[ 36 ] [ 35 ]} La chaperona gp40 participa en el ensamblaje de gp20, ayudando así a la formación del complejo conector que inicia el ensamblaje de la procápside de la cabeza. ^{[ 36 ] [ 35 ]} Gp4(50)(65), aunque no se menciona específicamente como chaperona, actúa catalíticamente como una nucleasa que parece ser esencial para la morfogénesis al escindir el ADN empaquetado para permitir la unión de las cabezas con las colas. ^{[ 37 ]}

Durante el ensamblaje general de la cola, las proteínas chaperonas gp26 y gp51 son necesarias para el ensamblaje del centro de la placa basal. ^{[ 38 ]} Gp57A es necesaria para el correcto plegamiento de gp12, un componente estructural de las fibras cortas de la cola de la placa basal. ^{[ 38 ]}

La síntesis de las fibras largas de la cola depende de la proteína chaperona gp57A, necesaria para la trimerización de gp34 y gp37, las principales proteínas estructurales de las fibras de la cola. ^{[ 36 ] [ 35 ]} La proteína chaperona gp38 también es necesaria para el correcto plegamiento de gp37. ^{[ 38 ] [ 39 ]} Las proteínas chaperonas gp63 y gpwac se emplean en la unión de las fibras largas de la cola a la placa basal de la cola. ^{[ 38 ]}

La investigación de las chaperonas tiene una larga historia. ^{[ 40 ]} El término "chaperona molecular" apareció por primera vez en la literatura en 1978 y fue acuñado por Ron Laskey para describir la capacidad de una proteína nuclear llamada nucleoplasmina para prevenir la agregación de proteínas histonas plegadas con ADN durante el ensamblaje de nucleosomas. ^{[ 41 ]} El término fue posteriormente ampliado por R. John Ellis en 1987 para describir proteínas que median el ensamblaje postraduccional de complejos proteicos. ^{[ 42 ]} En 1988, se descubrió que proteínas similares mediaban este proceso tanto en procariotas como en eucariotas. ^{[ 43 ]} Los detalles de este proceso se determinaron en 1989, cuando se demostró in vitro el plegamiento de proteínas dependiente de ATP . ^{[ 44 ]}

Existen muchos trastornos asociados con mutaciones en genes que codifican chaperonas (es decir, proteinopatía multisistémica ) que pueden afectar los músculos, los huesos y/o el sistema nervioso central. ^{[ 45 ]}

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