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Resolvin

Resolvina D2 (RvD2) Las resolvinas son mediadores pro-resolutivos especializados (SPM) derivados de ácidos grasos omega-3 , principalmente ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido ...

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Resolvina D2 (RvD2)

Las resolvinas son mediadores pro-resolutivos especializados (SPM) derivados de ácidos grasos omega-3 , principalmente ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), así como de dos isómeros del ácido docosapentaenoico (DPA), un ácido graso omega-3 y otro omega-6 . Como autacoides similares a las hormonas que actúan en los tejidos locales, las resolvinas están siendo objeto de investigación preliminar por su participación en la promoción de la restauración de la función celular normal tras la inflamación que se produce después de una lesión tisular. [ 1 ] [ 2 ] Las resolvinas pertenecen a una clase de metabolitos de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) denominados mediadores pro-resolutivos especializados (SPM). [ 3 ] [ 4 ]

Bioquímica y producción

Las resolvinas (Rv) se dividen en varias subclases según el PUFA de cadena lineal del que se forman y derivan su estructura única. Las resolvinas D (RvD) son metabolitos del PUFA de 22 carbonos, DHA (es decir, ácido 4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z ,19 Z -docosahexaenoico); las resolvinas E (RvE) son metabolitos del PUFA de 20 carbonos, EPA (es decir, ácido 5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z ,17 Z -eicosapentaenoico); las resolvinas D n-6DPA (RvD n-6DPA ) son metabolitos del isómero DPA, ácido osbond (es decir, ácido 4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z -docosahexaenoico); Las resolvinas D n-3DPA (RvD n-3DPA ) son metabolitos del isómero DPA, ácido clupanodónico (es decir, ácido 7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z ,19 Z -docosapentaenoico); y las resolvinas T (RvT) son metabolitos del ácido clupanodónico, que poseen un residuo de hidroxilo 17 R , mientras que todas las resolvinas RvD n-3DPA tienen un residuo de hidroxilo 17 S. Ciertos isómeros de RvD se denominan resolvinas D activadas por aspirina (AT-RvD) porque su síntesis es iniciada por una enzima COX-2 modificada por el fármaco para formar un residuo de hidroxilo 17( R ) en lugar de un residuo de hidroxilo 17( S ) de las RvE; Sin embargo, una o varias enzimas del citocromo P450 no identificadas hasta 2023 también podrían formar este intermediario 17( R )-hidroxi y, por lo tanto, contribuir a la producción de AT-RvEs. Todas las resolvinas citadas, excepto las RvD n-6DPA, son metabolitos de ácidos grasos omega-3 . [ 3 ] [ 4 ]

Las siguientes enzimas oxigenasas pueden ser responsables de metabolizar los PUFA a resolvinas: 15-lipoxigenasa-1 (es decir, ALOX15 ), posiblemente 15-lipoxigenasa-2 (es decir, ALOX15B ), 5-lipoxigenasa (es decir, ALOX5 ), ciclooxigenasa-2 (es decir, COX-2 ) y ciertas monooxigenasas del citocromo P450 . [ 3 ] [ 5 ]

Resolvin Ds

Los RvD son metabolitos polihidroxilados del DHA. Hasta la fecha, se han descrito seis RvD, que varían en el número, la posición y la quiralidad de sus residuos hidroxilo, así como en la posición y la isomería cis-trans de sus 6 dobles enlaces . Estos son: RvD1 (7 S ,8 R ,17 S -trihidroxi-DHA), RvD2 (7 S ,16 R ,17 S -trihidroxi-DHA), RvD3 (4 S ,7 R ,17 S -trihidroxi-DHA), RvD4 (4 S ,5,17 S -trihidroxi-DHA; la quiralidad en la posición 5 aún no se ha determinado a fecha de 2023), RvD5 (7 S ,17 S -dihidroxi-DHA) y RvD6 (4 S ,17 S -dihidroxi-DHA). (Las estructuras de estos RvD se definen con más detalle en Mediadores pro-resolutivos especializados §  Resolvinas derivadas de DHA ). Estos metabolitos se forman en una amplia gama de células y tejidos mediante el metabolismo inicial del DHA a 7 S -hidroperoxi-DHA y 4 S -hidroperoxi-DHA por una 15-lipoxigenasa (ya sea ALOX15 o posiblemente ALOX15B), seguido del metabolismo posterior de los dos intermediarios por ALOX5 a sus derivados 17-hidroperoxi; estos productos di-hidroperoxi se modifican posteriormente a los RvD citados por estas oxigenasas o por reacciones no enzimáticas y la conversión de sus residuos peroxi por peroxidasas celulares ubicuas. [ 3 ] [ 5 ]

Resolvin Es

Los RvE son metabolitos di- o trihidroxilados del EPA. Hasta la fecha, se han descrito cuatro RvE: RvE1 (5 S ,12 R ,18 R -trihidroxi-EPA), 18 S -Rv1 (5 S ,12 R ,18 S -trihidroxi-EPA), RvE2 (5 S ,18 R -dihidroxi-EPA) y RvE3 (17 R ,18 R/S -dihidroxi-EPA). (Las estructuras de los RvE se definen con más detalle en Mediadores pro-resolutivos especializados §  Resolvinas derivadas del EPA ). Las resolvinas E se forman de manera similar a las resolvinas T de AT. La COX-2 modificada en actividad por aspirina o atorvastatina o, alternativamente, una monooxigenasa del citocromo P450 microbiana o posiblemente de mamíferos metaboliza el EPA a su derivado 18 R -hidroperoxi; Este intermediario es luego metabolizado por ALOX5 a un epóxido 5,6 que se hidroliza enzimática o no enzimáticamente a RvE1 y 18 S -RvE1 o se reduce a RvE2; alternativamente, el 18 R -hidroperóxido se convierte en el producto diol vecinal 17 R ,18 S , RvE3. [ 3 ] [ 5 ]

resolvinas de la serie T

Las plaquetas humanas pretratadas con aspirina o atorvastatina metabolizan el omega-3 DPA, ácido clupanodónico (DPA n-3 ) por la COX-2 tratada con aspirina o atorvastatina a un intermedio 13 S -hidroperoxi (la aspirina y la atorvastatina cambian la actividad de la COX-2 de una ciclooxigenasa a una enzima formadora de hidroxiperoxidasa. El intermedio luego se pasa a los neutrófilos humanos cercanos que lo metabolizan, probablemente por la actividad de la enzima ALOX5, a cuatro metabolitos polihidroxilados : RvT1 (7 S ,13 R ,20 S -trihidroxi-8 E ,10 Z ,14 E ,16 Z ,18 E -DPA), RvT2 (7 S ,12 R ,13 S -trihidroxi-8 Z ,10 E ,14 E ,16 Z ,19 Z -DPA), RvT3 (7 S ,8 R ,13 S -trihidroxi-9 E ,11 E ,14 E ,16 Z ,19 Z -DPA), y RvT4 (7 S ,13 R -dihidroxi-8 E ,10 Z ,14 E ,16 Z ,19 Z -DPA). [ 6 ] Estudios posteriores encontraron que estos cuatro RvT también se forman por mezclas de neutrófilos humanos y células del endotelio vascular y, además, se detectan en los tejidos infectados de roedores y humanos. [ 7 ] [ 8 ]

Mecanismos putativos

Después de una lesión tisular, la respuesta inflamatoria es un proceso protector para promover la restauración del tejido a la homeostasis . [ 2 ] La resolución de la inflamación involucra varios mediadores lipídicos especializados, incluidas las resolvinas. [ 1 ] [ 2 ] Las resolvinas están siendo investigadas en laboratorio por su potencial para actuar a través de receptores acoplados a proteínas G (GPR): 1) RvD1 y AT-RvD1 actúan a través del receptor de péptido formil 2 , que también es activado por ciertas lipoxinas y por lo tanto a menudo se denomina receptor ALX/FPR2; 2) RvD1, AT-RVD1, RvD3, AT-RvD3 y RvD5 actúan a través del receptor GPR32 que ahora también se denomina receptor RVD1; 3) RvD2 actúa a través del receptor GPR18 también ahora denominado receptor RvD2; y 4) RvE1 y el análogo 18( S ) de RvE1 son activadores completos, mientras que RvE2 es un activador parcial del receptor CMKLR1 . Todos estos receptores activan sus células de origen a través de vías movilizadas por GPR estándar. [ 4 ] [ 9 ] RvE1, 18( S )-RvE1 y RvE2 inhiben el receptor 1 de leucotrieno B4, que es el receptor de metabolitos PUFA promotores de la inflamación como LTB4 y el estereoisómero R de 12-HETE ; al inhibir la acción de estos mediadores proinflamatorios. [ 5 ] [ 9 ]

Referencias

  1. 1 2 Moro, K; Nagahashi, M; Ramanathan, R; Takabe, K; Wakai, T (2016). " Resolvinas y ácidos grasos poliinsaturados omega tres: implicaciones clínicas en enfermedades inflamatorias y cáncer" . World Journal of Clinical Cases . 4 (7): 155– 164. doi : 10.12998/wjcc.v4.i7.155 . PMC 4945585. PMID 27458590 .  
  2. 1 2 3 Balta, M. G; Loos, B. G; Nicu, E. A (2017). "Conceptos emergentes en la resolución de la inflamación periodontal: un papel para la resolvina E1" . Frontiers in Immunology . 8 1682. doi : 10.3389/fimmu.2017.01682 . PMC 5735081. PMID 29312286 .  
  3. 1 2 3 4 5 Serhan, CN; Chiang, N; Dalli, J; Levy, BD (2014). "Mediadores lipídicos en la resolución de la inflamación" . Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 7 (2) a016311. doi : 10.1101/cshperspect.a016311 . PMC 4315926. PMID 25359497 .  
  4. 1 2 3 Duvall, MG; Levy, BD (2015). "Resolvinas, protectinas y maresinas derivadas de DHA y EPA en la inflamación de las vías respiratorias" . European Journal of Pharmacology . 785 : 144–155 . doi : 10.1016/j.ejphar.2015.11.001 . PMC 4854800. PMID 26546247 .  
  5. 1 2 3 4 Qu Q, Xuan W, Fan GH (2015). "Funciones de las resolvinas en la resolución de la inflamación aguda". Cell Biology International . 39 (1): 3– 22. doi : 10.1002/cbin.10345 . PMID 25052386 . S2CID 10160642 .  
  6. ↑ Liu C, Fan D, Lei Q, Lu A, He X (diciembre de 2022). "Funciones de las resolvinas en la respuesta inflamatoria crónica" . Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 23 (23). Tabla 1. doi : 10.3390/ijms232314883 . PMC 9738788. PMID 36499209 .  
  7. ↑ Dalli J, Colas RA, Serhan CN (2013). " Nuevos inmunorresolventes n-3: estructuras y acciones" . Scientific Reports . 3 1940. Bibcode : 2013NatSR...3.1940D . doi : 10.1038/srep01940 . PMC 3672887. PMID 23736886 .  
  8. ↑ Dalli J, Chiang N, Serhan CN (2015). "Elucidación de nuevas resolvinas de la serie 13 que aumentan con atorvastatina y eliminan infecciones" ( PDF) . Nature Medicine . 21 (9): 1071– 1075. doi : 10.1038/nm.3911 . PMC 4560998. PMID 26236990 .  
  9. 1 2 Serhan, CN (2014). " Los mediadores lipídicos pro-resolutivos son claves para la fisiología de la resolución" . Nature . 510 (7503): 92– 101. Bibcode : 2014Natur.510...92S . doi : 10.1038/nature13479 . PMC 4263681. PMID 24899309 .