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Transportador de monocarboxilato acoplado a sodio 1

El transportador de monocarboxilato acoplado a sodio 1 (es decir, SMCT1 ) y el transportador de monocarboxilato acoplado a sodio 2 (es decir, SMCT2) son proteínas transportadora...

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El transportador de monocarboxilato acoplado a sodio 1 (es decir, SMCT1 ) y el transportador de monocarboxilato acoplado a sodio 2 (es decir, SMCT2) son proteínas transportadoras de la membrana plasmática pertenecientes a la familia de transportadores de solutos . Transportan cationes de sodio asociados con las formas aniónicas (véase base conjugada ) de ciertos ácidos grasos de cadena corta (es decir, AGCC) a través de la membrana plasmática desde el exterior hacia el interior de las células. Por ejemplo, el ácido propiónico (es decir, CH3 CH2 CO2 H) en su forma aniónica "propionato" (es decir,CH3 CH2 CO − 2 ) junto con cationes de sodio (es decir, Na+) son cotransportados desde elfluido extracelularhacia elcitoplasma. [ 5 ] Los transportadores de monocarboxilato(MCT) también son proteínas transportadoras en la familia de transportadores de solutos. Cotransportan las formas aniónicas de varios compuestos hacia las células en asociación concationesde protones+). [ 6 ] Cuatro de los 14 MCT, es decir,SLC16A1(es decir, MCT1),SLC16A7(es decir, MCT22),SLC16A8(es decir, MCT3) ySLC16A3(es decir, MCT4), transportan algunos de los mismos aniones de SC-FA que los SMCT transportan hacia las células. [ 7 ] [ 8 ] Los AG-SC sedifundenen las células independientemente de las proteínas transportadoras, pero en los niveles que normalmente se producen en los tejidos, cantidades mucho mayores de AG-SC se introducen en las células que expresan un transportador de AG-SC. [ 5 ] [ 6 ]

Las proteínas humanas SMCT1 y SMCT2 se conocen comúnmente por los nombres de los genes responsables de su producción, es decir, SLC5A8 y SLC5A12, respectivamente. [ 9 ] El gen humano para SMCT1, es decir, el gen SLC5A8 , se encuentra en la posición 23.1 en el brazo "q" (es decir, largo) del cromosoma 12 (anotado como 12q23); [ 5 ] El gen de SMCT2, es decir, el gen SLC5A12 , se encuentra en la posición 14.2 en el brazo "p" (es decir, corto) del cromosoma 11 (anotado como cromosoma 11p14.2) [ 10 ] Las proteínas SMCT1 y SMCT2 constan de 618 ( https://www.uniprot.org/uniprotkb/Q8N695/entry ) y 618 [ 10 ] aminoácidos , respectivamente, y tienen un 57% de identidad a nivel de aminoácidos . [ 9 ] (Las proteínas animales, al igual que las proteínas humanas, se denominan aquí SMCT1 y SMCT2, mientras que sus genes se denominan Slc8a5 y Slc5a12 , respectivamente). En comparación con SMCT1, se han publicado muchos menos estudios sobre SMCT2. [ 8 ]

Los SC-FA provienen de dos fuentes: la dieta y, quizás más importante, su liberación por bacterias intestinales. Los SC-FA intestinales se difunden en la pared del intestino/s, entran en las células que contienen SMCT1 y se difunden en la sangre. Estos SA-FA sirven como fuentes de energía para las células ubicadas en la pared intestinal y en todo el cuerpo. [ 11 ] Los SC-FA absorbidos también estimulan varias funciones en células de todo el cuerpo que expresan uno de los receptores de SC-FA , es decir, el receptor de ácidos grasos libres 2 , el receptor de ácidos grasos libres 3 o el receptor de ácido hidroxicarboxílico 2. (Para las funciones provocadas por la activación de estos receptores por los SC-FA, véanse las funciones del receptor de ácidos grasos libres 2 , las funciones del receptor de ácidos grasos libres 3 y las funciones del receptor de ácido hidroxicarboxílico 2 ). [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] SMCT1 funciona así para captar los SC-FA intestinales que tienen efectos nutricionales y estimulantes de amplio alcance. [ 15 ] SMCT1 tiene otras funciones. Las células que expresan SMCT1 en el riñón [ 16 ] y las glándulas salivales [ 15 ] recuperan los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) en la orina y la saliva , respectivamente, que de otro modo se desecharían innecesariamente. Además, los AGCC que ingresan a las células pueden activar vías de transducción de señales que provocan respuestas celulares independientemente de los tres receptores de AGCC citados. [ 17 ] Este parece ser el mecanismo subyacente a la capacidad de los altos niveles de SMCT1 en las células renales para mejorar la nefropatía diabética . [ 18 ] También podría explicar la aparente capacidad de los altos niveles de SMCT1 para suprimir el desarrollo y/o la progresión de los cánceres de mama , páncreas , pulmón , cerebro , tiroides , estómago , próstata y cabeza y cuello . Sin embargo, estos efectos anticancerígenos se basan principalmente en estudios que encontraron que, en comparación con las células normales en los tejidos de estos cánceres, las células cancerosas expresaban niveles más bajos del ARN mensajero (es decir, ARNm) que dirige la formación de la proteína SMCT1. La mayoría de estos estudios no midieron los niveles de proteína SMCT1, sino que infirieron sus niveles basándose en sus niveles de ARNm de SMCT1. [ 11 ] [[19 ] [ 20 ] [ 21 ] Los estudios han demostrado que la relación entre el nivel de un ARNm y su proteína puede variar mucho, es decir, que los niveles de ARNm de SMCT1 no siempre son buenos indicadores de los niveles de proteína SMCT1. [ 22 ] Esto y los hallazgos discrepantes en estudios sobre cánceres de colon y páncreas indican que el papel de la proteína SMCT1 en estos cánceres requiere más investigaciones.

Células y tejidos que expresan SMCT1

Las células y tejidos que expresan ARNm y/o proteína SMCT1 incluyen: enterocitos (es decir, células epiteliales columnares simples ) en el ilion y el colon de humanos, ratones, [ 23 ] y ratas; [ 24 ] músculo esquelético de ratones; [ 25 ] células del borde en cepillo del riñón en las secciones S2 y S3 de los túbulos proximales rectos y células en la médula de ratones, ratas, conejos, [ 9 ] y humanos; [ 18 ] células en las glándulas salivales de ratones; [ 15 ] neuronas en varias áreas de cerebros de ratones y ratas y astrocitos en cerebros de ratas; [ 26 ] y células en la capa de células ganglionares , capa nuclear interna , capa plexiforme interna , capa plexiforme externa , segmentos internos de fotorreceptores y epitelio pigmentario de la retina en los ojos de ratones. [ 27 ] Como se indica en los estudios sobre cáncer que se describen a continuación, los humanos, ratones, ratas y/o conejos expresan ARNm y/o proteína SMCT1 en sus tejidos normales de mama, páncreas, pulmón, cerebro, tiroides, estómago, próstata y ciertos tejidos de cabeza y cuello. [ 11 ] [ 19 ] [ 20 ]

Agentes transportados por SMCT1 o que lo bloquean

Los SC-FA que SMCT1 transfiere a las células incluyen las formas aniónicas de los ácidos butírico , propiónico , láctico , acético , [ 5 ] [ 9 ] pirúvico , [ 9 ] y β-hidroxibutírico . [ 11 ] SMCT1 también transfiere las formas aniónicas del ácido nicotínico , [ 9 ] el aminoácido cíclico ácido piroglutámico , [ 5 ] ácido benzoico , [ 11 ] y fármacos y medicamentos como el ácido dicloroacético , el ácido bromopirúvico , la mesalazina (también denominada ácido 5-aminosalicílico), [ 5 ] el ácido salicílico , [ 11 ] y el ácido β-hidroxi β-metilbutírico . [ 28 ] Esta transferencia es un proceso de cotransporte electrogénico en el que al menos dos cationes Na + y un compuesto aniónico que contiene carboxilato pasan a una célula. [ 5 ] SMCT2 transfiere de manera similar los ácidos SC-FA citados a las células, pero su afinidad por ellos es menor que la de SMCT1. [ 7 ] [ 9 ] Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos como el ibuprofeno , el ketoprofeno y el fenoprofeno se unen a SMCT1, pero no son transportados por él. Sin embargo, su unión bloquea la unión y, por lo tanto, el transporte de los SC-FA aniónicos y, presumiblemente, de los otros compuestos aniónicos que SMCT1 normalmente transporta a las células. [ 11 ] (En adelante, se utilizarán los nombres de los ácidos de los agentes transportados por SMCT1 entendiendo que son sus formas aniónicas las que realmente entran en las células).

Funciones de SMCT1

Tracto gastrointestinal

Las bacterias en el tracto gastrointestinal generan y liberan varios AG-SC, por ejemplo, butírico, propiónico, láctico, acético, [ 5 ] y ácidos β-hidroxibutírico. [ 29 ] Los AG-SC liberados por estas bacterias, así como los de la dieta del huésped, se difunden en la pared intestinal donde son transportados a células que expresan SMCT1. [ 5 ] Las células que expresan SMCT1 se encuentran en el epitelio intestinal desde el extremo distal del intestino delgado hasta el extremo distal del colon. [ 23 ] [ 30 ] Estudios en roedores y humanos indican que los AG-SC transportados: 1) son metabolizados para obtener energía por las células endoteliales y estimulan ciertos glóbulos blancos ) en las paredes intestinales; 2) se difunden en el sistema de la vena porta y entran en las células hepáticas que los utilizan para obtener energía o los convierten en ácidos grasos de cadena más larga para su almacenamiento; [ 23 ] [ 31 ] y 3) pasan del hígado a la circulación sistémica donde sirven como energía y regulan una amplia gama de funciones en las células que expresan uno de los tres receptores SC-FA descritos anteriormente. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]

Riñón

En un estudio, se detectó ARNm de SMTC1 en los túbulos proximales y la médula de la corteza renal de ratones y en el borde en cepillo renal de conejos. Las vesículas aisladas del borde en cepillo renal de conejos incorporaron activamente ácido láctico y, según estudios indirectos, otros AGCC, como los ácidos acético, propiónico y butírico. [ 16 ] Un segundo estudio detectó la proteína SMTC1, así como su ARNm, en la corteza, los túbulos y la médula renal de ratones. Este estudio también mostró que los ratones que carecían de SMCT1 debido a la eliminación de su gen Slc8a5 presentaban aumentos masivos en los niveles de ácido láctico en la orina. Este estudio indica que la proteína SMCT1 es esencial para que el riñón absorba el ácido láctico y, presumiblemente, otros AGCC de la orina en ratones. [ 15 ] Se sugiere que la absorción de AGCC de la orina es una fuente de energía alternativa para las células renales, especialmente en momentos de estrés. [ 16 ] Sin embargo, el estudio de eliminación del gen Slc8a5 en ratones no detectó ningún daño renal. [ 15 ]

En estudios posteriores, se detectó la proteína SMCT1 en los bordes en cepillo de los túbulos contorneados proximales en muestras de biopsia renal tomadas de pacientes con enfermedad renal diabética; el nivel de proteína SMCT1 en las biopsias renales de estos pacientes fue un 78,6 % menor que el de las biopsias de los tejidos renales normales de pacientes con cáncer de riñón (este cáncer se consideró incidental al análisis). El estudio también encontró que en un modelo murino de diabetes tipo 2 inducida por estreptozotocina y enfermedad renal diabética asociada : 1) los ratones diabéticos tipo 2 (es decir, ratones T2D) tenían niveles renales más bajos de ARNm de SMCT1 que los ratones de control; 2) los ratones T2D que tenían el gen Slc5a8 en sus túbulos renales inactivado y, por lo tanto, carecían de la proteína SMCT1 desarrollaron una enfermedad renal mucho más grave que los ratones T2D que no tenían este gen inactivado; 3) Ratones T2D transfectados con un vector viral adenoasociado que contenía el gen Slc5a expresaron niveles más altos de SMCT1 y mostraron mejoras marcadas en su enfermedad renal; 4) Ratones T2D tratados con 1,3-butanodiol oral (que el hígado convierte en ácido β-hidroxibutírico) mostraron riñones menos dañados que los ratones no tratados; [ 18 ] y 5) un estudio de 100 pacientes con diabetes encontró que cuanto más altos eran sus niveles séricos de ácido acético o ácido butírico, menos probabilidades tenían de tener enfermedad renal asociada a la diabetes. [ 32 ] Estos hallazgos indican que los niveles más bajos de SMTC1 renal están asociados con riñones más gravemente dañados en ratones y humanos con diabetes T2D; el 1,3-butanodiol, que se convierte en el SC-FA, ácido β-hidroxibutírico, mejoró la enfermedad renal asociada a la diabetes en ratones; [ 18 ] y los humanos diabéticos con niveles séricos más altos de ácido acético o butírico tenían menos probabilidades de tener enfermedad renal asociada a la diabetes. [ 32 ] El estudio sugirió que se deberían realizar estudios futuros para determinar si el tratamiento de personas diabéticas con AGCC reduce sus posibilidades de desarrollar y/o es un tratamiento eficaz para el daño renal asociado con la diabetes. [ 18 ] [ 32 ]

Glándulas salivales

Un estudio demostró que la proteína SMTC1 se expresa en células de los conductos intercalados y acinos de la parótida y los acinos de las glándulas salivales submandibulares de ratones. En comparación con ratones normales, los ratones con el gen Slc5a8 inactivado presentaron niveles significativamente más altos de ácido láctico en su saliva al evaluarse con una prueba de salivación inducida por pilocarpina . Estos hallazgos indican que la SMCT1 en las células de las glándulas salivales media la reabsorción del ácido láctico y probablemente de otros AGCC de la saliva en ratones. [ 15 ] Esta relación parece similar a la encontrada para la captación renal de AGCC urinarios.

Músculo esquelético

No se ha estudiado la función de SMCT1 en las células del músculo esquelético de ratones, pero se sugiere que desempeña un papel en el procesamiento del ácido láctico. Las células del músculo esquelético en reposo captan activamente el ácido láctico y lo utilizan como fuente de energía. SMCT1 podría contribuir al suministro de esta fuente de energía a dichas células. [ 25 ]

Colitis

En un modelo murino de colitis inflamatoria inducida por sulfato de dextrano sódico , ratones con deleción del gen Slc5a8 y ratones control fueron alimentados con una dieta que redujo los niveles de AGCC en sus intestinos. Los ratones con deleción del gen Slc5a8 desarrollaron una colitis mucho más grave y un mayor número de pólipos de colon potencialmente premalignos que los ratones control. Esta diferencia fue menos pronunciada en los ratones que fueron alimentados con una dieta normal. Estos hallazgos indican que 1) la absorción de AGCC intestinales suprime la inflamación del colon y la formación de pólipos en este modelo de ratón principalmente en condiciones de bajos niveles intestinales de AGCC; 2) para suprimir la colitis en este modelo de ratón, se requiere SMCT1 cuando los niveles intestinales de AGCC son bajos; [ 33 ] y 3) la absorción de AGCC cuando sus niveles intestinales son normales puede involucrar, además de SMCT1, otros transportadores de AGCC. [ 5 ] [ 33 ] Varios estudios han informado que los humanos con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn tienen cantidades reducidas de bacterias productoras de SC-FA intestinales y, por lo tanto, niveles reducidos de SC-FA en comparación con individuos sanos. [ 23 ] Un estudio reciente revisó los ensayos controlados publicados que utilizaron probióticos (que aumentan los niveles intestinales de SC-FA) para tratar la colitis ulcerosa. El estudio encontró con baja certeza de la evidencia que los probióticos aumentaron la tasa de remisiones clínicas y mejoraron los síntomas clínicos de los pacientes. Las magnitudes de estas respuestas fueron similares a las logradas por un fármaco comúnmente utilizado para tratar la colitis ulcerosa, el ácido 5-aminosalicílico. El uso de este fármaco en combinación con un probiótico pareció aumentar las tasas de remisión por encima de las logradas con cualquiera de los agentes por separado. [ 34 ] Otro estudio evaluó dos ensayos controlados realizados en un pequeño número de pacientes (es decir, 46 adultos). Informó que los probióticos no produjeron tasas de remisión más altas en pacientes con enfermedad de Crohn. [ 34 ] Sin embargo, un panel de expertos designado por la Asociación Británica de Dietética analizó a 356 pacientes asignados aleatoriamente a tomar un probiótico y a 311 asignados aleatoriamente a tomar un placebo . El panel concluyó que los pacientes con enfermedad de Krohn levemente activa que tomaron un probiótico junto con su(s) medicación(es) habitual(es) para la colitis tuvieron una mayor tasa de remisión. Los datos en los que se basó esta recomendación se clasificaron como de calidad moderada.[ 35 ] Estos hallazgos sugieren que la proteína SMCT1 contribuye a la supresión de la colitis en ratones, particularmente cuando los niveles intestinales de SC-FS son bajos [ 33 ] y puede contribuir a producir remisiones en las dos formas citadas de colitis humana. Sin embargo, los estudios también sugieren que, a diferencia de los hallazgos en ratones, las células intestinales que contienen SMCT1 en humanos no parecen ser capaces de producir remisiones en estas enfermedades cuando sus niveles intestinales de SC-FA son bajos. [ 35 ] [ 36 ]

Cáncer

Cáncer de colon: En 2003, Li et al [ 37 ] informaron que el ARNm de SMCT1 estaba presente en el tejido normal del colon humano, pero ausente en 38 de 64 (59%) tejidos de cáncer de colon humano, así como en 23 de 31 (74,1%) líneas celulares de cáncer de colon cultivadas . (El estudio no analizó los niveles de proteína SMCT1). La pérdida de la expresión del ARNm de SMCT1 en los tejidos de cáncer de colon humano y en líneas celulares seleccionadas se asoció estrechamente con la hipermetilación de los sitios CpG en el exón 1 del gen SMCT1; esta ubicación contiene el área putativa que inicia la transcripción de este gen para formar el ARNm y la proteína SMCT1. [ 38 ] (Los sitios CpG son regiones del ADN donde un nucleótido de citosina (es decir, "C") seguido de un nucleótido de guanina (es decir, "G") se repite en una secuencia lineal de bases a lo largo de la dirección 5' → 3' del ADN ). Esta hipermetilación fue llevada a cabo por una enzima , ADN (citosina-5)-metiltransferasa 1 (es decir, DNM1). [ 39 ] DNM1 metila las citosinas para formar 5-metilcitosinas en los sitios CpG que regulan la expresión de genes cercanos. Dichas hipermetilaciones, cuando ocurren en genes supresores de tumores , comúnmente inhiben su expresión, promoviendo así los cánceres que de otro modo serían suprimidos por estos genes. [ 40 ] Este estudio sugirió que el gen SLC5A8 dirige la formación de la proteína SMCT1 que actúa para inhibir el desarrollo del cáncer de colon y, por lo tanto, que el gen SLC5A8 es un gen supresor de tumores. [ 5 ] [ 19 ] [ 37 ] En un estudio de 113 pacientes diagnosticados con cáncer de colon en estadio C de la clasificación de Dukes (es decir, localmente avanzado, ganglios linfáticos positivos pero sin metástasis a distancia ), los tiempos de supervivencia fueron significativamente más largos en pacientes con tumores que expresaban niveles más altos de proteína SMCT (presumiblemente proteína SMCT1). [ 41 ] El estudio concluyó que la proteína SMCT1 suprime el desarrollo del cáncer de colon en humanos [ 5 ] [ 37 ] y ralentiza la progresión de los cánceres de colon humanos que no se habían diseminado a tejidos distantes.41 ] Sin embargo, otro estudio informó que:1)Slc5a8inactivado no desarrollaron cáncer de colon durante un período de observación de 20 meses y2)no hubo diferencias en el número de tumores formados entre losSlc5a8inactivado y los ratones control en tres modelos de formación de cáncer de colon, es decir, ratones tratados con un agente causante de cáncer de colon, ya seaazoximetanoosulfato de dextrano, o ratones genéticamente predispuestos a desarrollar cáncer debido a una mutación en sugende poliposis adenomatosa del colonApc mim . Por lo tanto, la ausencia completa de la proteína SMCT1 no aumentó la susceptibilidad de los ratones a los cánceres de colon que se desarrollaron "espontáneamente" o en tres modelos de cáncer de colon y, por lo tanto, cuestiona elSlc5a8en el desarrollo del cáncer de colon en ratones. El estudio sí permitió que los ratones en estos modelos de cáncer pudieran haber tenido otros transportadores de SC-FA además de SMCT1 que suprimieron el desarrollo de los cánceres de colon. Se necesitan más estudios para resolver estas cuestiones. [ 15 ]

Cáncer de mama: Los niveles de ARNm de SMCT1 se redujeron en 27 de 30 tumores de cáncer de mama humanos en comparación con sus niveles en tejidos mamarios normales adyacentes. Esta reducción ocurrió en cánceres de mama con receptores de estrógeno positivos, receptores de estrógeno negativos y triple negativos . De manera similar, las células de cáncer de mama humanas MCF7 , T47D y ZR75.1 cultivadas expresaron niveles mucho más bajos de ARNm de SMCT1 que las células de epitelio mamario humano no canceroso cultivadas HMEC, las células de epitelio mamario HBL100 y las células de prepucio (masculino) MCF10A. Cuando las células MCF7 fueron forzadas a expresar SMCT1 al ser transfectadas con ADNc que codifica SMCT1, desarrollaron apoptosis (es decir, murieron al activar un programa de muerte celular ); este desarrollo dependió de la captación de estas células de ácidos grasos de cadena corta extracelulares, es decir, piruvato o propionato. (La proteína SMCT1 no se midió en este estudio). El estudio concluyó que la proteína SMCT1 actúa para suprimir los tipos citados de cáncer de mama humano. [ 42 ] Un estudio de células mamarias humanas MCF10A y las líneas celulares oncogénicas derivadas de esta línea celular, es decir, MCF10A1 normales no cancerosas, MCF10AT1k.cl2 premalignas, carcinoma ductal in situ MCF10CA1h y células de cáncer de mama invasivas MCF10CA1a.cl1 concluyó que la inactivación del gen SLC5A8 fue un evento temprano y necesario en la progresión de las células no cancerosas a células cancerosas invasivas. El estudio apoyó la sugerencia de que el gen SLC585 es un gen supresor de tumores. [ 17 ]

Cáncer de cuello uterino: Un estudio realizado en 58 pacientes con cáncer de cuello uterino reveló que el nivel promedio de ARNm de SMCT1 era significativamente menor en el tejido cervical canceroso que en el tejido cervical adyacente no canceroso. Los niveles de ARNm de SMCT1 también fueron menores en tres líneas celulares de cáncer de cuello uterino humano ( células HeLa , abd y CaSki) y en una línea celular de cáncer de útero humano (células SiHa) que en las células epiteliales cervicales humanas normales. La proliferación de células SiHa cultivadas y transfectadas con un plásmido que expresa el gen SLC5A8 fue significativamente menor que la de las células SiHa transfectadas con un plásmido de control negativo. La menor tasa de proliferación de las células SiHa transfectadas con el plásmido que expresa el gen SLC5A8 se asoció con el desarrollo de apoptosis en las células cancerosas. (La proteína SMCT1 no se midió en este estudio). El estudio concluyó que la proteína SMCT1 actúa suprimiendo el cáncer de cuello uterino humano, al menos en parte, al aumentar la tasa de apoptosis de las células cancerosas. [ 43 ]

Cáncer de páncreas: Los cánceres de páncreas de 10 personas expresaron niveles bajos o no expresaron ARNm de SMCT1, mientras que 11 de 28 tejidos pancreáticos adyacentes no cancerosos de estas personas expresaron niveles relativamente altos de ARNm de SMCT1. Las líneas celulares de cáncer de páncreas humano PANC-1 , MIA PaCa-2 y Capan2 no expresaron ARNm de SMCT1 y evidenciaron altos niveles de hipermetilación en los sitios CpG de su gen SLC5A8 , similares a los del cáncer de colon. El tratamiento de estas tres líneas celulares con un inhibidor de la metilación del sitio CpG, 5-aza-2′-deoxicitidina (también denominada decitabina ), aumentó sus niveles de ARNm de SMCT1. (Este estudio no midió la proteína SMCT1). El estudio concluyó que la proteína SMCT1 actúa suprimiendo el desarrollo y/o la progresión de los cánceres de páncreas humanos. [ 44 ]

Cáncer de pulmón: Los niveles de ARNm de SMCT1 se redujeron o estuvieron ausentes en 9 de 23 (39,1%) tejidos de cáncer de pulmón humano en comparación con sus tejidos pulmonares normales adyacentes. Esta diferencia se asoció con niveles aumentados de hipermetilación en los sitios CpG de los tejidos de cáncer de pulmón similares a los observados en el cáncer de colon. El ARNm de SMCT1 tampoco se expresó en 21 de 22 líneas celulares de cáncer de pulmón. El análisis de células en la línea celular de cáncer de pulmón humano A549 mostró que también tenían niveles aumentados de hipermetilación en los sitios CpG similares a los observados en el cáncer de colon. Esta línea celular fue la única probada para esta relación. (Los niveles de proteína SMCT1 no se analizaron en estos estudios). [ 45 ] Otro estudio encontró que los pacientes con adenocarcinomas de pulmón en estadios I o II (es decir, cánceres localizados en una parte pequeña o más grande, respectivamente, del pulmón) que exhibieron altos niveles de metilación en los sitios CpG de su gen SLC5A8 tuvieron tiempos de supervivencia libre de enfermedad más cortos que los pacientes que no tuvieron este patrón de metilación. (El estudio no midió los niveles de ARNm o proteína SMCT1). [ 46 ] Los dos estudios concluyeron respectivamente que la proteína SMCT1 inhibe el desarrollo y/o la progresión de los cánceres de pulmón humanos citados [ 45 ] y prolonga la supervivencia de individuos con adenocarcinomas de pulmón en etapas tempranas. [ 46 ]

Cáncer cerebral: En un estudio sobre cánceres cerebrales se informaron los siguientes hallazgos: 1) Los niveles de ARNm de SMCT1 fueron significativamente más bajos en 13 gliomas humanos que en tejidos cerebrales humanos normales. 2) Las líneas celulares de glioma humano LN229 y LN443 expresaron poco o ningún ARNm de SMCT1, presentaron hipermetilaciones de sitios CpG similares a las del cáncer de colon, aumentaron su expresión de ARNm de SMCT1 cuando se trataron con el inhibidor de la metilación de sitios CpG, 5-aza-2′-deoxicitidina, y después de la transfección con un vector retroviral que contenía el gen SLC5A8 formaron muchas menos colonias que las células LN229 y LN443 transfectadas con un vector viral vacío, según se evaluó en un ensayo de laboratorio que midió la capacidad de las células individuales para crecer en colonias. Y 3) 17 astrocitomas humanos de grado II , 10 oligodendrogliomas de grado II y 13 oligodendrogliomas de grado III, así como 9 de 10 oligodendrogliomas de ratón, presentaron hipermetilaciones en sitios CpG similares a las observadas en el cáncer de colon. Los cánceres clasificados como 1, II, III y 1V son, respectivamente, cánceres bien diferenciados de bajo grado, moderadamente diferenciados de grado intermedio, poco diferenciados de alto grado y no diferenciados de alto grado. (La proteína SMCT1 no se analizó en estos estudios). El estudio concluyó que la proteína SMCT1 actúa inhibiendo el desarrollo y/o la progresión de los cánceres cerebrales humanos citados y puede hacerlo, al menos en parte, inhibiendo la proliferación de sus células cancerosas. [ 38 ]

Cáncer de tiroides: Los niveles de ARNm de SMCT1 en los tejidos cancerosos de 18 pacientes con la forma clásica de carcinoma papilar de tiroides fueron 40 veces menores que en sus tejidos normales de glándulas tiroides . (La forma clásica de carcinoma papilar de tiroides contiene papilas verdaderas, es decir, papilas con un núcleo vascular central y células epiteliales que tienen un núcleo agrandado con irregularidades de la membrana nuclear y un patrón de cromatina distintivo ). En el 90% de estos carcinomas clásicos, las hipermetilaciones del sitio CpG en estas células cancerosas fueron similares a las del cáncer de colon. (El estudio no midió los niveles de proteína SMCT1). [ 47 ] En otro estudio de pacientes con enfermedad tiroidea, los niveles de ARNm de SMCT1 en los tejidos de carcinoma papilar de tiroides fueron significativamente menores que los de los tejidos de bocio multinodular no canceroso de tiroides. El gen SLC5A8 en los tejidos de cáncer papilar de tiroides, pero no en los tejidos de bocio multinodular, presentaba hipermetilaciones en sitios CpG similares a las observadas en el cáncer de colon. (Este estudio no midió la proteína SMCT1). [ 48 ] Los dos estudios concluyeron que la proteína SMCT1 actúa inhibiendo el desarrollo y/o la progresión de los carcinomas papilares de tiroides humanos. [ 47 ] [ 48 ]

Cánceres de cabeza y cuello: los niveles de ARNm de SMCT1 disminuyeron en 10 de 13 (77%) carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello en comparación con los niveles en los tejidos de cabeza y cuello no cancerosos correspondientes (es decir, lengua, amígdala , faringe , laringe y otros sitios en la cavidad oral). Esta relación se asoció con un aumento de las hipermetilaciones de sitios CpG en los tejidos cancerosos similar a lo que ocurre en el cáncer de colon. El tratamiento de 5 líneas celulares de carcinoma escamoso de cabeza y cuello (SCC8, SCC11B, SCC17AS, SCC22B y SCC25) con el agente desmetilante de sitios CpG, 5-aza-2′-deoxicitidina, aumentó los niveles de ARNm de SMCT1 en todas excepto en la línea celular SCC11B. Además, las células SCCB22, que expresan bajos niveles de ARNm de SMCT1, formaron muchas más colonias en un ensayo de formación de colonias que las células SCCBB2, a las que se les indujo la sobreexpresión de SMCT1 mediante la transfección con el vector viral pBAB-pro (plásmido n.° 1764) que expresa el gen SLC5A8 . (En este estudio no se midieron los niveles de proteína SMCT1). El estudio concluyó que la proteína SMCT1 actúa suprimiendo el desarrollo y/o la progresión de estos carcinomas y parece hacerlo, al menos en parte, suprimiendo su capacidad para formar colonias. [ 49 ]

Cáncer gástrico: Se examinaron diez líneas celulares de cáncer gástrico humano (MKN7, MKN1, JRST, SNU1, KatoIII, NUGC4, SNU638, SH101, HSC44 y HSC45) y dos líneas celulares de cáncer gástrico de ratón (MKN28 y MKN74) para detectar hipermetilaciones de los sitios CpG similares a las observadas en el cáncer de colon. Todas estas líneas celulares, excepto las células de cáncer gástrico humano MKN1 y de ratón MKN74, mostraron este patrón de hipermetilación. Entre las siete líneas celulares analizadas (HSC44, HSC45, MKN28, MKN74, NUGC4, Kato III y SNU638), solo las células MKN74 presentaron niveles detectables de ARNm para SMCT1. (El estudio no midió la proteína SMCT1). Se necesitan estudios en ratones y tejidos de cáncer gástrico humano para relacionar estos hallazgos con el cáncer gástrico. [ 50 ]

Cáncer de próstata: Un estudio informó que los niveles de ARNm de SMCT1 eran indetectables o reducidos en 7 de 10 cánceres de próstata humanos en comparación con sus tejidos prostáticos normales. Los niveles indetectables o reducidos de SMCT1 se asociaron con hipermetilaciones de sitios CpG similares a las que ocurren en el cáncer de colon. Además, el ARNm de SMCT1 no se expresó en las líneas celulares de cáncer de próstata humano PC-3 y DU-145 , y el tratamiento de estas células con el agente desmetilante de sitios CpG, 5-aza-2′-deoxicitidina, aumentó los niveles de ARNm de SMCT1 en ambas líneas celulares. (Este estudio no midió los niveles de proteína SMCT1). El estudio concluyó que la proteína SMCT1 actuó para suprimir el desarrollo y/o la progresión de los cánceres de próstata humanos. [ 51 ] En contraste con estos hallazgos, un estudio posterior de muestras quirúrgicas de glándulas prostáticas humanas informó que: 1) los niveles de proteína SMCT1 en los cánceres de próstata de 19 pacientes fueron un 84% más altos que sus niveles en los tejidos adyacentes de hiperplasia prostática benigna (es decir, HPB); 2) los niveles de proteína SMCT1 en 24 tejidos de cáncer de próstata fueron un 50% más altos , un 42% similares y solo un 8% más bajos que sus tejidos adyacentes de neoplasia intraepitelial prostática (es decir, PIN); 3) los niveles de proteína SMCT1 en 140 tejidos de cáncer de próstata fueron significativamente más altos que en 24 tejidos de HPB de próstata en comparación con 32 tejidos de PIN de próstata; 4) los niveles de ARNm de SMCT1 fueron más bajos en las muestras quirúrgicas de 6 de cada 10 tejidos de cáncer de próstata que en los tejidos adyacentes no neoplásicos; y 5) las proteínas SMCT1 se ubicaron predominantemente en el citoplasma de los tejidos de cáncer de próstata. Este estudio contrastó con el estudio anterior al encontrar que los cánceres de próstata comúnmente expresaban altos niveles de proteína SMCT1 y que los niveles de proteína SMCT1 tendían en sentido opuesto a sus niveles de ARNm en los tejidos de cáncer de próstata de un pequeño número de pacientes. El estudio también informó que la proteína SMCT1 se localizaba principalmente en el citoplasma de los tejidos de cáncer de próstata y sugirió que la proteína SMCT1 citoplasmática parecería ser inactiva en el transporte de SC-FA al interior de las células. [ 52 ] Estos hallazgos contrastantes sugieren que se necesitan más estudios para medir la proteína SMCT1 junto con los niveles de ARNm de SMCT1 y para identificar la localización subcelular (por ejemplo, membrana superficial versus citoplasma) de las proteínas SMCT1 en tejido prostático normal, HBP, PIN y canceroso y quizás también en los tejidos normales y cancerosos de los otros cánceres citados aquí.

Véase también

Transportador de monocarboxilato acoplado a sodio 2

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