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ácido succínico

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El ácido succínico ( / s ə k ˈ s ɪ n ɪ k / ) es un ácido dicarboxílico con la fórmula química (CH 2 ) 2 (CO 2 H) 2 . [ 5 ] En los organismos vivos, el ácido succínico se presenta como un anión , el succinato , que desempeña múltiples funciones biológicas como intermediario metabólico , convirtiéndose en fumarato por la enzima succinato deshidrogenasa en el complejo 2 de la cadena de transporte de electrones, la cual participa en la síntesis de ATP , y como molécula señalizadora que refleja el estado metabólico celular. [ 6 ]

El succinato se genera en las mitocondrias a través del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) . El succinato puede salir de la matriz mitocondrial y actuar tanto en el citoplasma como en el espacio extracelular, alterando los patrones de expresión génica, modulando el panorama epigenético o demostrando señalización similar a la de las hormonas . [ 6 ] De este modo, el succinato vincula el metabolismo celular , especialmente la formación de ATP, con la regulación de la función celular.

La desregulación de la síntesis de succinato y, por lo tanto, de la síntesis de ATP, ocurre en algunas enfermedades mitocondriales genéticas, como el síndrome de Leigh y el síndrome de Melas , y su degradación puede conducir a condiciones patológicas, como la transformación maligna , la inflamación y el daño tisular. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]

El ácido succínico se comercializa como aditivo alimentario E363 . Su nombre deriva del latín succinum , que significa ámbar .

Propiedades físicas

El ácido succínico es un sólido blanco e inodoro con un sabor muy ácido. [ 5 ] En una solución acuosa , el ácido succínico se ioniza fácilmente para formar su base conjugada, el succinato ( / ˈ s ʌ k s ɪ n eɪ t / ). Como ácido diprótico , el ácido succínico experimenta dos reacciones sucesivas de desprotonación :

(CH 2 ) 2 (CO 2 H) 2 → (CH 2 ) 2 (CO 2 H)(CO 2 ) − + H +
(CH 2 ) 2 (CO 2 H)(CO 2 ) − → (CH 2 ) 2 (CO 2 ) 2 2− + H +

Los valores de pKa de estos procesos son 4,3 y 5,6, respectivamente. Ambos aniones son incoloros y pueden aislarse como sales, por ejemplo, Na(CH₂ ) ₂ ( CO₂H ) (CO₂ ) y Na₂ ( CH₂ ) ₂ ( CO₂ ) ₂ . En los organismos vivos, se encuentra principalmente succinato, no ácido succínico. [ 5 ]

Como grupo radical se le llama grupo succinilo ( / ˈ s ʌ k s ɪ n əl / ). [ 9 ]

Como la mayoría de los ácidos mono- y dicarboxílicos simples, no es dañino, pero puede ser irritante para la piel y los ojos. [ 5 ]

Producción comercial

Históricamente, el ácido succínico se obtenía del ámbar por destilación y, por lo tanto, se le conocía como espíritu de ámbar ( en latín : spiritus succini [ 10 ] ). Las rutas industriales comunes incluyen la hidrogenación del ácido maleico , la oxidación del 1,4-butanodiol y la carbonilación del etilenglicol . El succinato también se produce a partir de butano mediante anhídrido maleico . [ 11 ] La producción mundial se estima entre 16 000 y 30 000 toneladas al año, con una tasa de crecimiento anual del 10 %. [ 12 ]

Se propone el uso de Escherichia coli y Saccharomyces cerevisiae modificadas genéticamente para la producción comercial mediante fermentación de glucosa . [ 13 ] [ 14 ]

Reacciones químicas

El ácido succínico puede deshidrogenarse a ácido fumárico o convertirse en diésteres, como el dietilsuccinato (CH₂CO₂CH₂CH₃ ) ₂ . Este éster dietílico es un sustrato en la condensación de Stobbe . La deshidratación del ácido succínico produce anhídrido succínico. [15 ] El succinato puede utilizarse para obtener 1,4-butanodiol, anhídrido maleico, succinimida , 2-pirrolidinona y tetrahidrofurano . [ 13 ]

Aplicaciones

En 2004, el succinato fue incluido en la lista de los 12 principales productos químicos de plataforma derivados de la biomasa del Departamento de Energía de los Estados Unidos. [ 16 ]

Precursor de polímeros, resinas y disolventes.

El ácido succínico es un precursor de algunos poliésteres y un componente de algunas resinas alquídicas . [ 11 ] El 1,4-butanodiol (BDO) se puede sintetizar utilizando ácido succínico como precursor. [ 17 ] Las industrias automotriz y electrónica dependen en gran medida del BDO para producir conectores, aislantes, tapacubos, pomos de palanca de cambios y vigas de refuerzo. [ 18 ] El ácido succínico también sirve como base de ciertos polímeros biodegradables, que son de interés en aplicaciones de ingeniería de tejidos. [ 19 ]

La acilación con ácido succínico se denomina succinación . La sobresuccinación se produce cuando se añade más de un succinato a un sustrato.

Alimento y suplemento dietético

Como aditivo alimentario y suplemento dietético , el ácido succínico es generalmente reconocido como seguro por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) . [ 20 ] El ácido succínico se utiliza principalmente como regulador de la acidez [ 21 ] en la industria de alimentos y bebidas. También está disponible como agente aromatizante, aportando un componente ligeramente ácido y astringente al sabor umami. [ 13 ] Como excipiente en productos farmacéuticos, también se utiliza para controlar la acidez [ 22 ] o como contraión. [ 13 ]

Productos farmacéuticos

Entre los fármacos que incluyen formulaciones de sus principios activos en forma de sales de succinato se encuentran el succinato de metoprolol , el succinato de sumatriptán , el succinato de doxilamina y el succinato de solifenacina .

Los monoésteres del ácido succínico se conocen como ésteres de hemisuccinato. Este tipo de ésteres se utilizan comúnmente como profármacos para compuestos farmacéuticos de baja solubilidad. La conversión a un éster de hemisuccinato puede mejorar la solubilidad, facilitando la formulación o la administración ; [ 23 ] el metabolismo posterior libera el fármaco activo. Algunos ejemplos son el hemisuccinato de pregnenolona , ​​el hemisuccinato de propofol , el hemisuccinato de hidrocortisona , el hemisuccinato de oxazepam y el hemisuccinato de estradiol , entre otros.

Biosíntesis

Ciclo del ácido tricarboxílico (TCA)

El succinato es un intermediario clave en el ciclo del ácido tricarboxílico , una vía metabólica primaria utilizada para producir energía química en presencia de O₂ . El succinato se genera a partir de succinil-CoA por la enzima succinil-CoA sintetasa en un paso productor de GTP / ATP : [ 24 ] : Sección 17.1

Succinil-CoA + NDP + Pi → Succinato + CoA + NTP

Catalizado por la enzima succinato deshidrogenasa (SDH), el succinato se oxida posteriormente a fumarato : [ 24 ] : Sección 17.1

Succinato + FAD → Fumarato + FADH 2

La SDH también participa en la cadena de transporte de electrones mitocondrial , donde se la conoce como complejo respiratorio II . Este complejo enzimático es una lipoproteína unida a la membrana de cuatro subunidades que acopla la oxidación del succinato a la reducción de la ubiquinona a través de los transportadores de electrones intermedios FAD y tres grupos 2Fe-2S. De este modo, el succinato actúa como donador directo de electrones a la cadena de transporte de electrones y, a su vez, se convierte en fumarato. [ 25 ]

Haz clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para acceder a los artículos correspondientes. [ § 1 ]

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Rama reductiva del ciclo de Krebs

El succinato también puede formarse mediante la actividad inversa de la SDH. En condiciones anaeróbicas, ciertas bacterias como Actinobacillus succinogenes , A. succiniciproducens y M. succiniciproducens realizan el ciclo de Krebs en sentido inverso y convierten la glucosa en succinato a través de los intermediarios oxalacetato , malato y fumarato . [ 26 ] Esta vía se aprovecha en ingeniería metabólica para generar succinato para uso humano. [ 26 ] Además, el ácido succínico producido durante la fermentación del azúcar aporta una combinación de salinidad, amargor y acidez a los alcoholes fermentados. [ 27 ]

La acumulación de fumarato puede impulsar la actividad inversa de la SDH, aumentando así la generación de succinato. En condiciones patológicas y fisiológicas, el ciclo malato-aspartato o el ciclo de nucleótidos de purina pueden aumentar el fumarato mitocondrial, que luego se convierte fácilmente en succinato. [ 28 ]

Ciclo del glioxilato

El succinato también es un producto del ciclo del glioxilato , que convierte dos unidades de acetilo de dos carbonos en succinato de cuatro carbonos. El ciclo del glioxilato es utilizado por muchas bacterias, plantas y hongos, y permite a estos organismos subsistir a partir de acetato o acetil-CoA, compuestos que producen glioxilato. Esta vía metabólica evita las etapas de descarboxilación del ciclo de Krebs mediante la enzima isocitrato liasa , que escinde el isocitrato en succinato y glioxilato . El succinato generado queda entonces disponible para la producción de energía o la biosíntesis. [ 24 ] : Sección 17.4

Derivación de GABA

El succinato es el punto de reentrada de la vía del ácido gamma-aminobutírico (GABA) al ciclo de Krebs, un ciclo cerrado que sintetiza y recicla GABA. [ 29 ] La vía del GABA sirve como ruta alternativa para convertir el alfa-cetoglutarato en succinato, evitando el intermediario succinil-CoA del ciclo de Krebs y produciendo en su lugar el intermediario GABA. La transaminación y posterior descarboxilación del alfa-cetoglutarato conducen a la formación de GABA. El GABA es metabolizado por la GABA transaminasa a semialdehído succínico . Finalmente, el semialdehído succínico es oxidado por la succinato semialdehído deshidrogenasa (SSADH) para formar succinato, reingresando al ciclo de Krebs y cerrando el bucle. Las enzimas necesarias para la vía del GABA se expresan en neuronas, células gliales, macrófagos y células pancreáticas. [ 29 ]

Funciones biológicas del succinato. Dentro de las mitocondrias, el succinato actúa como intermediario en múltiples vías metabólicas y contribuye a la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS). Fuera de las mitocondrias, el succinato funciona como molécula de señalización tanto intracelular como extracelular. OOA = oxaloacetato; α-KG = alfa-cetoglutarato; GLUT = glutamato; GABA = ácido gamma-aminobutírico; SSA = semialdehído succínico; PHD = prolil hidroxilasa; HIF-1α = factor inducible por hipoxia 1α; TET = enzimas de translocación diez-once; JMJD3 = histona desmetilasa Jumonji D3

Metabolismo celular

Intermediario metabólico

El succinato se produce y concentra en las mitocondrias y su función biológica principal es la de intermediario metabólico . [ 6 ] [ 24 ] : Sección 17.1 Todas las vías metabólicas que están interconectadas con el ciclo de TCA, incluido el metabolismo de carbohidratos, aminoácidos, ácidos grasos, colesterol y hemo , dependen de la formación temporal de succinato. [ 6 ] El intermediario se pone a disposición para los procesos biosintéticos a través de múltiples vías, incluida la rama reductiva del ciclo de TCA o el ciclo del glioxilato, que pueden impulsar la producción neta de succinato. [ 26 ] [ 29 ] En roedores, las concentraciones mitocondriales son aproximadamente ~0,5 mM [ 6 ] mientras que la concentración plasmática es solo de 2–20 μM. [ 30 ]

Producción de ROS

La actividad de la succinato deshidrogenasa (SDH), que interconvierte el succinato en fumarato, participa en la producción mitocondrial de especies reactivas de oxígeno (ROS) al dirigir el flujo de electrones en la cadena de transporte de electrones. [ 6 ] [ 25 ] En condiciones de acumulación de succinato, la oxidación rápida del succinato por la SDH puede impulsar el transporte inverso de electrones (RET). [ 31 ] Si el complejo respiratorio mitocondrial III no puede acomodar el exceso de electrones suministrados por la oxidación del succinato, fuerza a los electrones a fluir hacia atrás a lo largo de la cadena de transporte de electrones. El RET en el complejo respiratorio mitocondrial 1 , el complejo que normalmente precede a la SDH en la cadena de transporte de electrones, conduce a la producción de ROS y crea un microambiente prooxidante. [ 31 ]

Funciones biológicas adicionales

Además de sus funciones metabólicas, el succinato actúa como molécula de señalización intracelular y extracelular. [ 6 ] [ 28 ] El succinato extramitocondrial altera el panorama epigenético al inhibir la familia de dioxigenasas dependientes de 2-oxoglutarato . [ 28 ] Alternativamente, el succinato puede liberarse al medio extracelular y al torrente sanguíneo, donde es reconocido por receptores diana. [ 32 ] En general, la fuga de las mitocondrias requiere sobreproducción o subconsumo de succinato y ocurre debido a una actividad reducida, inversa o completamente ausente de la SDH o a cambios alternativos en el estado metabólico. Las mutaciones en la SDH, la hipoxia o el desequilibrio energético están todos relacionados con una alteración del flujo a través del ciclo de Krebs y la acumulación de succinato. [ 6 ] [ 28 ] [ 33 ] Al salir de las mitocondrias, el succinato actúa como señal del estado metabólico, comunicando a las células vecinas cuán metabólicamente activa es la población celular de origen. [ 28 ] De este modo, el succinato vincula la disfunción del ciclo de Krebs o los cambios metabólicos con la comunicación célula-célula y con las respuestas relacionadas con el estrés oxidativo.

Transportadores

El succinato requiere transportadores específicos para moverse a través de la membrana mitocondrial y plasmática. El succinato sale de la matriz mitocondrial y pasa a través de la membrana mitocondrial interna mediante transportadores de dicarboxilatos , principalmente SLC25A10, un transportador de succinato-fumarato/malato. [ 32 ] En el segundo paso de la exportación mitocondrial, el succinato cruza fácilmente la membrana mitocondrial externa a través de porinas , canales proteicos no específicos que facilitan la difusión de moléculas de menos de 1,5 kDa. [ 32 ] El transporte a través de la membrana plasmática probablemente sea específico de tejido. Un transportador candidato clave es INDY (I'm not dead yet), un intercambiador de aniones independiente de sodio, que mueve tanto dicarboxilato como citrato al torrente sanguíneo. [ 32 ]

Secuencia de aminoácidos de GPR91 (también conocido como SUCNR1). El succinato se une a GPR91, un receptor acoplado a proteína G de siete dominios transmembrana, presente en diversos tipos celulares. Los aminoácidos en rojo representan aquellos que participan en la unión del succinato. El resto de los aminoácidos están coloreados según sus propiedades químicas (gris = no polar, cian = carga negativa, azul oscuro = carga positiva, verde = aromático, morado oscuro = polar y sin carga, naranja/morado claro = casos especiales).

Señalización extracelular

El succinato extracelular puede actuar como una molécula de señalización con funciones similares a las de las hormonas, estimulando una variedad de células como las de la sangre, el tejido adiposo, el tejido inmunitario, el hígado, el corazón, la retina y el riñón. [ 32 ] El succinato extracelular actúa uniéndose y activando así el receptor GPR91 (también denominado SUCNR1 [ 34 ] ) en las células que expresan este receptor. La mayoría de los estudios han informado que la proteína GPR91 consta de 330 aminoácidos, aunque algunos estudios han detectado un producto de 334 aminoácidos del gen GPR91 . [ 35 ] Arg 99 , His 103 , Arg 252 y Arg 281 cerca del centro de la proteína GPR91 generan un sitio de unión con carga positiva para el succinato. GPR91 reside en las membranas superficiales de sus células diana con su sitio de unión orientado hacia el espacio extracelular. [ 36 ] Es un subtipo de receptor acoplado a proteína G [ 36 ] que, dependiendo del tipo de célula que lo posee, interactúa con múltiples subtipos de proteínas G, incluyendo G s , G i y G q . Esto permite que GPR91 regule una multitud de resultados de señalización. [ 32 ]

El succinato tiene una alta afinidad por GPR91, con una EC50 (es decir, la concentración que induce una respuesta semimáxima) para estimular GPR91 en el rango de 20 a 50 μM. La activación del receptor GPR91 por el succinato simula una amplia gama de tipos celulares y respuestas fisiológicas (véase Funciones reguladas por SUCNR1 ). [ 37 ] [ 38 ]

Efecto sobre los adipocitos

En los adipocitos , la cascada de señalización GPR91 activada por succinato inhibe la lipólisis . [ 32 ]

Efecto sobre el hígado y la retina

La señalización del succinato suele producirse en respuesta a condiciones hipóxicas. En el hígado, el succinato actúa como una señal paracrina , liberada por los hepatocitos anóxicos , y se dirige a las células estrelladas a través del receptor GPR91. [ 32 ] Esto conduce a la activación de las células estrelladas y a la fibrogénesis. Por lo tanto, se cree que el succinato desempeña un papel en la homeostasis hepática . En la retina, el succinato se acumula en las células ganglionares retinianas en respuesta a condiciones isquémicas. La señalización autocrina del succinato promueve la neovascularización retiniana , desencadenando la activación de factores angiogénicos como el factor de crecimiento endotelial (VEGF). [ 32 ] [ 36 ]

Efecto sobre el corazón

El succinato extracelular regula la viabilidad de los cardiomiocitos mediante la activación de GPR91; la exposición prolongada al succinato conduce a la hipertrofia patológica de los cardiomiocitos . [ 32 ] La estimulación de GPR91 desencadena al menos dos vías de señalización en el corazón: una vía MEK1/2 y ERK1/2 que activa la expresión de genes hipertróficos y una vía de fosfolipasa C que cambia el patrón de captación y distribución de Ca 2+ y desencadena la activación de genes hipertróficos dependiente de CaM . [ 32 ]

Efecto sobre las células inmunitarias

SUCNR1 se expresa en gran medida en las células dendríticas inmaduras , donde la unión del succinato estimula la quimiotaxis . [ 36 ] Además, SUCNR1 actúa en sinergia con los receptores tipo Toll para aumentar la producción de citocinas proinflamatorias como el TNF alfa y la interleucina-1 beta . [ 7 ] [ 36 ] El succinato puede potenciar la inmunidad adaptativa al desencadenar la actividad de las células presentadoras de antígenos que, a su vez, activan las células T. [ 7 ]

Efecto sobre las plaquetas

SUCNR1 es uno de los receptores acoplados a proteínas G con mayor expresión en las plaquetas humanas, presente en niveles similares a los de P2Y12 , aunque el papel de la señalización del succinato en la agregación plaquetaria es objeto de debate. Múltiples estudios han demostrado la agregación inducida por succinato, pero el efecto presenta una alta variabilidad interindividual. [ 30 ]

Efecto en los riñones

El succinato actúa como modulador de la presión arterial al estimular la liberación de renina en las células de la mácula densa y del aparato yuxtaglomerular a través del GPR91. [ 39 ] Actualmente se están investigando terapias dirigidas al succinato para reducir el riesgo cardiovascular y la hipertensión. [ 30 ]

Señalización intracelular

El succinato acumulado inhibe las dioxigenasas, como las histonas, las desmetilasas de ADN o las prolil hidroxilasas, mediante inhibición competitiva. De este modo, el succinato modifica el panorama epigenético y regula la expresión génica.

La acumulación de fumarato o succinato reduce la actividad de las dioxigenasas dependientes de 2-oxoglutarato , incluidas las histonas y las desmetilasas de ADN , las prolil hidroxilasas y las prolil-4-hidroxilasas de colágeno, a través de la inhibición competitiva . [ 40 ] Las dioxigenasas dependientes de 2-oxoglutarato requieren un cofactor de hierro para catalizar hidroxilaciones, desaturaciones y cierres de anillo. [ 41 ] Simultáneamente a la oxidación del sustrato, convierten el 2-oxoglutarato , también conocido como alfa-cetoglutarato, en succinato y CO 2 . Las dioxigenasas dependientes de 2-oxoglutarato se unen a los sustratos de manera secuencial y ordenada . [ 41 ] Primero, el 2-oxoglutarato se coordina con un ion Fe(II) unido a una tríada conservada de residuos 2-histidinil–1-aspartil/glutamil presente en el centro enzimático. Posteriormente, el sustrato primario entra en el sitio de unión y, por último, el dioxígeno se une al complejo enzima-sustrato. La descarboxilación oxidativa genera entonces un intermedio ferrilo coordinado con succinato, que sirve para oxidar el sustrato primario unido. [ 41 ] El succinato puede interferir con el proceso enzimático al unirse primero al centro Fe(II), impidiendo la unión del 2-oxoglutarato. Por lo tanto, a través de la inhibición enzimática, el aumento de la carga de succinato puede conducir a cambios en la actividad del factor de transcripción y alteraciones en todo el genoma en la metilación de histonas y ADN.

Efectos epigenéticos

El succinato y el fumarato inhiben la familia TET (translocación diez-once) de enzimas modificadoras de ADN de 5-metilcitosina y la histona lisina desmetilasa (KDM) que contiene el dominio JmjC . [ 42 ] Los niveles patológicamente elevados de succinato conducen a la hipermetilación, el silenciamiento epigenético y cambios en la diferenciación neuroendocrina, lo que potencialmente impulsa la formación de cáncer. [ 42 ] [ 43 ]

Regulación genética

La inhibición de las prolil hidroxilasas (PHD) por succinato estabiliza el factor de transcripción factor inducible por hipoxia (HIF)1α . [ 6 ] [ 28 ] [ 44 ] Las PHD hidroxilan la prolina en paralelo a la descarboxilación oxidativa del 2-oxiglutarato a succinato y CO 2 . En humanos, tres prolil 4-hidroxilasas de HIF regulan la estabilidad de los HIF. [ 44 ] La hidroxilación de dos residuos de prolina en HIF1α facilita la ligación de ubiquitina, marcándolo así para la destrucción proteolítica por la vía ubiquitina/proteasoma . Dado que las PHD tienen un requerimiento absoluto de oxígeno molecular, este proceso se suprime en hipoxia, lo que permite que HIF1α escape a la destrucción. Las altas concentraciones de succinato imitarán el estado de hipoxia al suprimir las PHD, [ 43 ] estabilizando así HIF1α e induciendo la transcripción de genes dependientes de HIF1 incluso en condiciones normales de oxígeno. Se sabe que HIF1 induce la transcripción de más de 60 genes, incluidos genes involucrados en la vascularización y la angiogénesis , el metabolismo energético , la supervivencia celular y la invasión tumoral. [ 6 ] [ 44 ]

Papel en la salud humana

Inflamación

La señalización metabólica que involucra al succinato puede estar involucrada en la inflamación a través de la estabilización de la señalización de HIF1-alfa o GPR91 en células inmunes innatas. [ 45 ] A través de estos mecanismos, se ha demostrado que la acumulación de succinato regula la producción de citocinas inflamatorias . [ 7 ] Para las células dendríticas, el succinato funciona como un quimioatrayente y aumenta su función de presentación de antígenos a través de la producción de citocinas estimulada por receptores. [ 36 ] En macrófagos inflamatorios , la estabilidad de HIF1 inducida por succinato resulta en una mayor transcripción de genes dependientes de HIF1, incluida la citocina proinflamatoria interleucina-1β . [ 46 ] Otras citocinas inflamatorias producidas por macrófagos activados, como el factor de necrosis tumoral o la interleucina 6, no se ven afectadas directamente por el succinato y HIF1. [ 7 ] El mecanismo por el cual el succinato se acumula en las células inmunes no se comprende completamente. [ 7 ] La activación de macrófagos inflamatorios a través de receptores tipo Toll induce un cambio metabólico hacia la glucólisis. [ 47 ] A pesar de una regulación negativa general del ciclo de Krebs en estas condiciones, la concentración de succinato aumenta. Sin embargo, los lipopolisacáridos involucrados en la activación de macrófagos aumentan los transportadores de glutamina y GABA . [ 7 ] Por lo tanto, el succinato puede producirse a partir de un metabolismo de glutamina mejorado a través del alfa-cetoglutarato o la derivación del GABA.

Tumorigénesis

El succinato es uno de los tres oncometabolitos, intermediarios metabólicos cuya acumulación causa desregulación metabólica y no metabólica implicada en la tumorigénesis . [ 43 ] [ 48 ] Las mutaciones con pérdida de función en los genes que codifican la succinato deshidrogenasa , frecuentemente encontradas en el paraganglioma hereditario y el feocromocitoma , causan un aumento patológico en el succinato. [ 33 ] También se han identificado mutaciones de SDH en tumores del estroma gastrointestinal , tumores renales , tumores tiroideos , seminomas testiculares y neuroblastomas . [ 43 ] Se cree que el mecanismo oncogénico causado por la SHD mutada se relaciona con la capacidad del succinato para inhibir las dioxigenasas dependientes de 2-oxoglutetrato . La inhibición de las KDM y las hidroxilasas TET da como resultado una desregulación epigenética e hipermetilación que afecta a los genes implicados en la diferenciación celular . [ 42 ] Además, la activación de HIF-1α promovida por succinato genera un estado pseudohipóxico que puede promover la tumorogénesis mediante la activación transcripcional de genes involucrados en la proliferación, el metabolismo y la angiogénesis. [ 49 ] Los otros dos oncometabolitos, fumarato y 2-hidroxiglutarato, tienen estructuras similares al succinato y funcionan a través de mecanismos oncogénicos paralelos que inducen HIF. [ 48 ]

lesión por isquemia-reperfusión

La acumulación de succinato en condiciones hipóxicas se ha relacionado con la lesión por reperfusión a través del aumento de la producción de ROS. [ 8 ] [ 31 ] Durante la isquemia, el succinato se acumula. Tras la reperfusión, el succinato se oxida rápidamente, lo que conduce a una producción abrupta y extensa de ROS. [ 8 ] Las ROS luego desencadenan la maquinaria apoptótica celular o inducen daño oxidativo a proteínas, membranas, orgánulos, etc. En modelos animales, la inhibición farmacológica de la acumulación de succinato isquémico mejoró la lesión por isquemia-reperfusión. [ 31 ] A partir de 2016, la inhibición de la producción de ROS mediada por succinato estaba en investigación como un objetivo terapéutico para fármacos . [ 31 ]

Véase también

Referencias

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