TREM2

El receptor desencadenante expresado en células mieloides 2 (TREM2) es una proteína que en humanos está codificada por el gen TREM2 . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} TREM2 se expresa en macrófagos, células dendríticas derivadas de monocitos inmaduros , osteoclastos y microglía , ^{[ 8 ]} que son células inmunitarias en el sistema nervioso central . ^{[ 9 ]} En el hígado , TREM2 se expresa en varios tipos de células, incluidos los macrófagos, que responden a lesiones. ^{[ 10 ]} En el intestino , TREM2 se expresa en células dendríticas derivadas de mieloides y macrófagos. ^{[ 11 ]} TREM2 se sobreexpresa en muchos tipos de tumores y tiene actividades antiinflamatorias. Por lo tanto, podría ser una buena diana terapéutica .

El gen TREM2 se encuentra en el sexto cromosoma en humanos, específicamente en la ubicación 6p21.1. El gen tiene 5 regiones de exones codificantes. ^{[ 12 ] [ 13 ]} El empalme alternativo del transcrito de ARNm de TREM2 da lugar a la producción de diferentes isoformas de la proteína tras la traducción. ^{[ 12 ]} Específicamente, el ARNm de TREM2 tiene 3 isoformas diferentes que contienen 3 exones consistentes y 2 que varían entre las isoformas. ^{[ 14 ]} El ARNm de TREM2 se expresa en mayor medida en el cerebro, los pulmones, las glándulas suprarrenales , la placenta , la vesícula biliar y el colon. ^{[ 12 ]} Las funciones de TREM2 se han estudiado en ratones con disrupción o mutación del ortólogo de ratón, Trem2 . ^{[ 15 ]} Los ortólogos de TREM2 también están presentes en ratas, perros, monos Rhesus, macacos, chimpancés y otros animales. ^{[ 16 ]}

El receptor TREM2 es una proteína transmembrana compuesta por una región extracelular (también denominada ectodominio), un segmento que atraviesa la membrana y un componente intracelular. ^{[ 17 ]} El componente extracelular de TREM2 puede unirse a diferentes ligandos aniónicos, específicamente glicoproteínas y lípidos . ^{[ 18 ] [ 19 ]} Este componente del ectodominio incluye un dominio V similar a la inmunoglobulina , donde los ligandos se unen al receptor. ^{[ 20 ]} El ectodominio de TREM2 se modifica después de la traducción de la proteína; estas modificaciones afectan su afinidad por diferentes ligandos. ^{[ 14 ]} El componente intracelular de TREM2 no tiene capacidad de señalización propia; en cambio, señaliza a través de las proteínas activadoras DNAX 10 y 12 ( DAP10 y DAP12 ). Una sola molécula de TREM2 puede interactuar con DAP10 y DAP12 simultáneamente. ^{[ 19 ]}

Parte del ectodominio de TREM2 puede ser procesado por enzimas ( ADAM10 , ADAM17 ) y liberado como una versión soluble, denominada TREM2 soluble ( sTREM2 ). ^{[ 14 ]} Este fragmento proteico se libera en el suero y el líquido cefalorraquídeo ( LCR ), y podría servir como biomarcador para trastornos neurodegenerativos y otros, pero se necesitan más estudios. ^{[ 14 ]}

La proteína TREM2 se encuentra en células inmunitarias denominadas células mieloides , que incluyen macrófagos , granulocitos , monocitos y células dendríticas. ^{[ 22 ]} Las respuestas inflamatorias mediadas por monocitos, macrófagos y neutrófilos pueden ser estimuladas a través de receptores de 7 transmembranas acoplados a proteínas G (p. ej., FPR1 ), receptores Fc , CD14 , receptores tipo Toll (como TLR4 ) y receptores de citocinas (p. ej., IFNGR1 ). ^{[ 23 ] [ 24 ]} La activación de estos receptores también puede preparar a las células mieloides para responder a otros estímulos. Las células mieloides expresan receptores pertenecientes a la superfamilia de inmunoglobulinas (Ig) , como TREM2, o a la superfamilia de lectinas de tipo C. ^{[ 23 ] [ 25 ]}

En las células mieloides, TREM2 se une a moléculas aniónicas, libres y unidas a la membrana plasmática, incluyendo productos bacterianos, ADN, lipoproteínas , fosfolípidos , glicoproteínas, ADN y fragmentos bacterianos. ^{[ 13 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 26 ] [ 27 ]} La unión del ligando a TREM2 produce la fosforilación en 2 tirosinas en el motivo de activación basado en tirosina del inmunorreceptor (ITAM) de DAP12 por las tirosina quinasas SRC . ^{[ 19 ]} La tirosina quinasa del bazo ( Syk ) interactúa con estos sitios de fosforilación y activa la vía de señalización de la fosfatidilinositol-3 quinasa ( PI3K ), así como otras moléculas de señalización como mTOR , MAPK y ERK . ^{[ 19 ] [ 28 ]} La asociación de TREM2 con DAP10 también activa la vía de señalización PI3K, ^{[ 29 ]} lo que conduce a la expresión de factores de transcripción que incluyen AP1 , NF-κB y NFAT . ^{[ 28 ]} La vía de señalización PI3K también aumenta el contenido de calcio intracelular, lo que activa las quinasas dependientes de calcio. ^{[ 28 ] [ 29 ]} La activación de TREM2 también afecta la expresión de GAL1 , GAL3 , IL1RN y progranulina , que modulan la respuesta inmune. ^{[ 19 ]}

TREM2 es expresado por la microglía ^{[ 30 ]} y los osteoclastos, y está involucrado en el desarrollo y/o mantenimiento del cerebro y el hueso. ^{[ 19 ]} En ratones, TREM2 está involucrado en la poda sináptica , un proceso de modelado de circuitos neuronales mediante la eliminación de sinapsis excesivas mediada por la microglía y los astrocitos a través de la fagocitosis . ^{[ 14 ] [ 31 ] [ 32 ]} En el cerebro, los niveles más altos de TREM2 se encuentran en el hipocampo , la sustancia blanca y la médula espinal , y los niveles de TREM2 aumentan con la edad en humanos y ratones. ^{[ 30 ]} TREM2 también es expresado por macrófagos del tejido adiposo , la glándula suprarrenal y la placenta. ^{[ 19 ]}

Los macrófagos asociados a tumores inmunosupresores ( TAM ) se han caracterizado por la expresión de TREM2. ^{[ 33 ]} La señalización de TREM2 conduce a la transcripción regulada a la baja de genes que promueven la inflamación ( Tnf, Il1b y Nos2 ), ^{[ 34 ]} así como a la liberación de citocinas que previenen la activación de las células T CD8 ⁺ antitumorales . ^{[ 35 ]} Los TAM inmunosupresores TREM2 ⁺ se correlacionan con el nivel de células T agotadas en el microambiente tumoral humano ( TME ). ^{[ 36 ]} Por lo tanto, un TME rico en TAM TREM2 ⁺ parece ser inmunosupresor y podría promover la resistencia a las terapias contra el cáncer, como los inhibidores de puntos de control .

La señalización de TREM2 puede antagonizar la expresión y señalización de TLR , lo que resulta en una producción reducida de citocinas inflamatorias por macrófagos de ratón cultivados. ^{[ 19 ]} Por el contrario, la expresión de TREM2 se reduce tras la inducción de la señalización inflamatoria por lipopolisacárido (un ligando de TLR4) o interferón gamma ( IFNG ). ^{[ 37 ]} Los efectos neuroprotectores de TREM2 implican no solo la producción de citocinas antiinflamatorias, sino también la eliminación de proteínas anormales y la fagocitosis de neuronas apoptóticas. ^{[ 14 ] [ 34 ]}

A diferencia de los efectos antiinflamatorios en el cerebro y el cáncer, se ha informado que la señalización de TREM2 contribuye a la inflamación intestinal y al desarrollo de enfermedades inflamatorias intestinales (EII) . ^{[ 11 ]} Se cree que sTREM2 regula negativamente la señalización de TREM2 actuando como receptores señuelo. ^{[ 38 ]} Por lo tanto, sTREM podría tener efectos proinflamatorios. ^{[ 19 ]} Se ha indicado que sTREM2 activa vías de señalización como PI3K y ERK a través de un receptor no identificado. ^{[ 39 ]} Los niveles de sTREM2 están aumentados en el LCR de pacientes con enfermedad de Alzheimer y se correlacionan con los niveles en el LCR de biomarcadores de la enfermedad, como t-tau y p-tau. ^{[ 40 ]}

La señalización de TREM2 se ha asociado con la patogénesis de varias enfermedades. Las variantes en los genes DAP12 (TYROBP) o TREM2 se han asociado con la osteodisplasia lipomembranosa poliquística con leucoencefalopatía esclerosante (PLOSL o enfermedad de Nasu-Hakola). ^{[ 41 ]}

Enfermedad hepática

Una característica de la enfermedad hepática es el inicio de un proceso inflamatorio, que conduce a fibrosis y esteatohepatitis . En modelos de ratón de esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), el desarrollo de la enfermedad se asoció con infiltración hepática por macrófagos derivados de monocitos y mayor expresión de Trem2 y Cd9 . ^{[ 53 ]} Los ratones con disrupción de Trem2 tuvieron un daño hepático más grave después de la administración de tetracloruro de carbono o acetaminofén , en comparación con los ratones sin disrupción genética. ^{[ 54 ]} Los autores de este estudio encontraron que TREM2 es expresado por las células de Kupfer y las células estrelladas hepáticas , lo que indica que TREM2 podría regular negativamente la inflamación. ^{[ 54 ]} La expresión también aumentó en tejidos hepáticos de pacientes con cirrosis. ^{[ 54 ]} En comparación con el tejido hepático no tumoral, la expresión de TREM2 aumentó en tumores de ratones y pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC). ^{[ 55 ]} Este estudio también demostró que la alteración de Trem2 promovía el desarrollo tumoral y exacerbaba el daño hepático y la inflamación. En los tumores hepáticos, TREM2 era expresado por los macrófagos infiltrantes del tumor (TAM). Por lo tanto, TREM2 podría promover la resolución de la inflamación durante la lesión hepática, previniendo así la muerte de las células parenquimatosas .

TREM2 es una buena diana terapéutica para diversas enfermedades, como el cáncer, las enfermedades hepáticas y las neurodegenerativas. Varias compañías están desarrollando fármacos dirigidos a TREM2. Sin embargo, es probable que TREM2 desempeñe funciones distintas en la patogénesis de estos trastornos, por lo que los fármacos en desarrollo emplean diferentes enfoques para modificar su actividad.