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Transcripción (biología)

La transcripción es el proceso de duplicar un segmento de ADN en ARN para la expresión génica . Algunos segmentos de ADN se transcriben en moléculas de ARN que pueden codificar ...

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La transcripción es el proceso de duplicar un segmento de ADN en ARN para la expresión génica . Algunos segmentos de ADN se transcriben en moléculas de ARN que pueden codificar proteínas , llamadas ARN mensajero (ARNm). Otros segmentos de ADN se transcriben en moléculas de ARN llamadas ARN no codificantes (ARNnc).

Tanto el ADN como el ARN son ácidos nucleicos , compuestos por secuencias de nucleótidos. Durante la transcripción, una secuencia de ADN es leída por una ARN polimerasa , que produce una cadena de ARN complementaria llamada transcrito primario .

En virología , el término transcripción se utiliza para referirse a la síntesis de ARNm a partir de una molécula de ARN viral. El genoma de muchos virus de ARN [ a ] está compuesto de ARN de sentido negativo que actúa como plantilla para el ARN mensajero viral de sentido positivo, un paso necesario en la síntesis de las proteínas virales necesarias para la replicación viral . Este proceso es catalizado por una ARN polimerasa dependiente de ARN viral . [ 1 ]

Fondo

Una unidad de transcripción de ADN que codifica una proteína puede contener tanto una secuencia codificante , que se traducirá en la proteína, como secuencias reguladoras , que dirigen y regulan la síntesis de dicha proteína. La secuencia reguladora anterior ( corriente arriba ) a la secuencia codificante se denomina región no traducida 5' (5'UTR); la secuencia posterior ( corriente abajo ) a la secuencia codificante se denomina región no traducida 3' (3'UTR). [ 2 ]

A diferencia de la replicación del ADN , la transcripción da como resultado un complemento de ARN que incluye el nucleótido uracilo (U) en todos los casos en los que habría aparecido timina (T) en un complemento de ADN. [ 3 ]

Solo una de las dos hebras de ADN sirve como plantilla para la transcripción. La hebra antisentido del ADN es leída por la ARN polimerasa desde el extremo 3' hasta el extremo 5' durante la transcripción (3' → 5'). El ARN complementario se crea en la dirección opuesta, en la dirección 5' → 3', coincidiendo con la secuencia de la hebra sentido excepto que se cambia uracilo por timina. Esta direccionalidad se debe a que la ARN polimerasa solo puede agregar nucleótidos al extremo 3' de la cadena de ARNm en crecimiento. Este uso exclusivo de la hebra de ADN 3' → 5' elimina la necesidad de los fragmentos de Okazaki que se observan en la replicación del ADN. [ 2 ] Esto también elimina la necesidad de un cebador de ARN para iniciar la síntesis de ARN, como ocurre en la replicación del ADN.

La cadena no codificante (con sentido) del ADN se denomina cadena codificante , porque su secuencia es la misma que la del ARN mensajero recién creado (excepto por la sustitución de uracilo por timina). Esta es la cadena que se utiliza por convención al presentar una secuencia de ADN. [ 4 ]

La transcripción posee algunos mecanismos de corrección, pero son menos numerosos y menos eficaces que los controles para la copia del ADN. Como resultado, la transcripción tiene una fidelidad de copia menor que la replicación del ADN. [ 5 ]

Pasos importantes

La transcripción se divide en iniciación , escape del promotor , elongación y terminación . [ 6 ]

Preparación para la transcripción

Potenciadores, factores de transcripción, complejo mediador y bucles de ADN en la transcripción de mamíferos.

Regulación de la transcripción en mamíferos . Esta ilustración muestra muchos de los elementos presentes cuando se incrementa la transcripción de un gen.

La preparación para la transcripción en mamíferos está regulada por muchos elementos cis-reguladores , incluyendo el promotor central y los elementos proximales al promotor que se encuentran cerca de los sitios de inicio de la transcripción de los genes. Los promotores centrales combinados con factores de transcripción generales son suficientes para dirigir el inicio de la transcripción, pero generalmente tienen una baja actividad basal. [ 7 ] Otros módulos cis-reguladores importantes se localizan en regiones de ADN distantes de los sitios de inicio de la transcripción. Estos incluyen potenciadores , silenciadores , aisladores y elementos de anclaje. [ 8 ] Dentro de esta constelación de elementos, los potenciadores y sus factores de transcripción asociados tienen un papel principal en el inicio de la transcripción génica. [ 9 ] Un potenciador localizado en una región de ADN distante del promotor de un gen puede tener un efecto muy grande en la transcripción génica, con algunos genes experimentando un aumento de hasta 100 veces en la transcripción debido a un potenciador activado. [ 10 ]

Los potenciadores son regiones del genoma que constituyen elementos reguladores genéticos clave. Controlan programas de transcripción génica específicos de cada tipo celular, generalmente mediante bucles que se extienden a lo largo de grandes distancias para acercarse físicamente a los promotores de sus genes diana. [ 11 ] Si bien existen cientos de miles de regiones de ADN potenciador, [ 12 ] para un tipo particular de tejido, solo potenciadores específicos se acercan a los promotores que regulan. En un estudio de neuronas de la corteza cerebral, se encontraron 24.937 bucles que acercan los potenciadores a sus promotores diana. [ 10 ] Múltiples potenciadores, cada uno a menudo a decenas o cientos de miles de nucleótidos de distancia de sus genes diana, forman bucles hacia los promotores de estos genes y pueden coordinarse entre sí para controlar la transcripción de su gen diana común. [ 11 ]

La ilustración esquemática de esta sección muestra un potenciador que se enrolla para acercarse físicamente al promotor de un gen diana. El bucle se estabiliza mediante un dímero de una proteína conectora (por ejemplo, un dímero de CTCF o YY1 ), con un miembro del dímero anclado a su motivo de unión en el potenciador y el otro miembro anclado a su motivo de unión en el promotor (representado por los zigzags rojos en la ilustración). [ 13 ] Varios factores de transcripción específicos de la función celular (hay alrededor de 1600 factores de transcripción en una célula humana [ 14 ] ) generalmente se unen a motivos específicos en un potenciador [ 15 ] y una pequeña combinación de estos factores de transcripción unidos al potenciador, cuando se acercan a un promotor mediante un bucle de ADN, regulan el nivel de transcripción del gen diana. El mediador (un complejo que generalmente consta de unas 26 proteínas en una estructura interactiva) comunica señales reguladoras de los factores de transcripción unidos al ADN del potenciador directamente a la enzima ARN polimerasa II (pol II) unida al promotor. [ 16 ]

Los potenciadores, cuando están activos, generalmente se transcriben a partir de ambas hebras de ADN con ARN polimerasas que actúan en dos direcciones diferentes, produciendo dos ARN potenciadores (eRNA), como se ilustra en la figura. [ 17 ] Un potenciador inactivo puede estar unido a un factor de transcripción inactivo. La fosforilación del factor de transcripción puede activarlo, y ese factor de transcripción activado puede entonces activar el potenciador al que está unido (véase la pequeña estrella roja que representa la fosforilación del factor de transcripción unido al potenciador en la ilustración). [ 18 ] Un potenciador activado comienza la transcripción de su ARN antes de activar la transcripción del ARN mensajero de su gen diana. [ 19 ]

Metilación y desmetilación de islas CpG

Esto muestra dónde se añade el grupo metilo cuando se forma la 5-metilcitosina.

La regulación de la transcripción en aproximadamente el 60% de los promotores también está controlada por la metilación de las citosinas dentro de los dinucleótidos CpG (donde la citosina 5' está seguida por la guanina 3' o sitios CpG ). La 5-metilcitosina (5-mC) es una forma metilada de la base de ADN citosina (ver Figura). La 5-mC es un marcador epigenético que se encuentra predominantemente dentro de los sitios CpG. Aproximadamente 28 millones de dinucleótidos CpG se encuentran en el genoma humano. [ 20 ] En la mayoría de los tejidos de los mamíferos, en promedio, del 70% al 80% de las citosinas CpG están metiladas (formando 5-metilCpG o 5-mCpG). [ 21 ] Sin embargo, las citosinas no metiladas dentro de las secuencias 5'citosina-guanina 3' a menudo se encuentran en grupos, llamados islas CpG , en promotores activos. Aproximadamente el 60% de las secuencias promotoras tienen una isla CpG, mientras que solo alrededor del 6% de las secuencias potenciadoras la tienen. [ 22 ] Las islas CpG constituyen secuencias reguladoras, ya que si se metilan en el promotor de un gen, esto puede reducir o silenciar la transcripción génica. [ 23 ]

La metilación del ADN regula la transcripción génica mediante la interacción con proteínas del dominio de unión a metilo (MBD), como MeCP2, MBD1 y MBD2. Estas proteínas MBD se unen con mayor afinidad a las islas CpG altamente metiladas . [ 24 ] Estas proteínas MBD poseen tanto un dominio de unión a metil-CpG como un dominio de represión de la transcripción. [ 24 ] Se unen al ADN metilado y guían o dirigen complejos proteicos con actividad de remodelación de la cromatina y/o modificación de histonas hacia las islas CpG metiladas. Las proteínas MBD generalmente reprimen la cromatina local, por ejemplo, catalizando la introducción de marcas de histonas represivas o creando un entorno de cromatina represivo general mediante la remodelación de nucleosomas y la reorganización de la cromatina. [ 24 ]

Cariograma esquemático de un ser humano, que muestra una visión general del genoma humano en bandas G , donde las regiones más claras son generalmente más activas transcripcionalmente, mientras que las regiones más oscuras son más inactivas, incluyendo el ADN no codificante .

Como se indicó en la sección anterior, los factores de transcripción son proteínas que se unen a secuencias de ADN específicas para regular la expresión de un gen. La secuencia de unión de un factor de transcripción en el ADN suele tener entre 10 y 11 nucleótidos de longitud. Como se resume en 2009, Vaquerizas et al. indicaron que existen aproximadamente 1400 factores de transcripción diferentes codificados en el genoma humano por genes que constituyen alrededor del 6 % de todos los genes humanos que codifican proteínas. [ 25 ] Alrededor del 94 % de los sitios de unión de factores de transcripción (TFBS) asociados a genes sensibles a señales se encuentran en potenciadores, mientras que solo alrededor del 6 % de dichos TFBS se encuentran en promotores. [ 15 ]

La proteína EGR1 es un factor de transcripción específico importante para la regulación de la metilación de las islas CpG. Un sitio de unión del factor de transcripción EGR1 se encuentra frecuentemente en secuencias potenciadoras o promotoras. [ 26 ] Existen alrededor de 12 000 sitios de unión para EGR1 en el genoma de los mamíferos, y aproximadamente la mitad de estos sitios se encuentran en promotores y la otra mitad en potenciadores. [ 26 ] La unión de EGR1 a su sitio de unión de ADN diana es insensible a la metilación de la citosina en el ADN. [ 26 ]

Aunque solo se detectan pequeñas cantidades de la proteína del factor de transcripción EGR1 en células no estimuladas, la traducción del gen EGR1 a proteína una hora después de la estimulación aumenta drásticamente. [ 27 ] La producción de proteínas del factor de transcripción EGR1, en varios tipos de células, puede ser estimulada por factores de crecimiento, neurotransmisores, hormonas, estrés y lesiones. [ 27 ] En el cerebro, cuando las neuronas se activan, las proteínas EGR1 se regulan positivamente y se unen (reclutan) a las enzimas TET1 preexistentes que se producen en grandes cantidades en las neuronas. Las enzimas TET pueden catalizar la desmetilación de la 5-metilcitosina. Cuando los factores de transcripción EGR1 llevan las enzimas TET1 a los sitios de unión de EGR1 en los promotores, las enzimas TET pueden desmetilar las islas CpG metiladas en esos promotores. Tras la desmetilación, estos promotores pueden entonces iniciar la transcripción de sus genes diana. Cientos de genes en las neuronas se expresan diferencialmente después de la activación neuronal a través del reclutamiento de TET1 por EGR1 a secuencias reguladoras metiladas en sus promotores. [ 26 ]

La metilación de los promotores también se altera en respuesta a señales. Las tres ADN metiltransferasas de mamíferos (DNMT1, DNMT3A y DNMT3B) catalizan la adición de grupos metilo a las citosinas del ADN. Mientras que DNMT1 es una metiltransferasa de mantenimiento, DNMT3A y DNMT3B pueden llevar a cabo nuevas metilaciones. También existen dos isoformas de proteínas de empalme producidas a partir del gen DNMT3A : las proteínas ADN metiltransferasa DNMT3A1 y DNMT3A2. [ 28 ]

La isoforma de empalme DNMT3A2 se comporta como el producto de un gen clásico de respuesta temprana inmediata y, por ejemplo, se produce de forma robusta y transitoria tras la activación neuronal. [ 29 ] El lugar donde la isoforma de la ADN metiltransferasa DNMT3A2 se une y añade grupos metilo a las citosinas parece estar determinado por modificaciones postraduccionales de las histonas. [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]

Por otro lado, la activación neuronal provoca la degradación de DNMT3A1 acompañada de una metilación reducida de al menos un promotor objetivo evaluado. [ 33 ]

Iniciación

Los elementos de secuencia reguladora (en amarillo) al inicio de un gen eucariota codificante de proteínas pueden estar inmediatamente aguas arriba del marco de lectura abierto (ORF, en rojo) o a varios kilobases de distancia (aguas arriba o aguas abajo). Las regiones promotoras y potenciadoras regulan positivamente (y los silenciadores regulan negativamente) la transcripción del ADN al ARNm. Las regiones no traducidas 5' y 3' de ese ARNm (UTR, en azul) regulan la traducción al producto proteico final. [ 34 ]
Durante el inicio de la transcripción, las proteínas (semicírculos gris oscuro) unidas al ADN pueden acercarse entre sí, ya que el ADN intermedio puede formar un bucle sobre sí mismo. De esta manera, la maquinaria de transcripción basal puede interactuar con activadores y represores distantes, ubicados muchos kilobases aguas arriba o aguas abajo del marco de lectura abierto. [ 34 ]

La transcripción comienza con la unión de la ARN polimerasa y uno o más factores de transcripción generales a una secuencia promotora de ADN para formar un complejo cerrado de ARN polimerasa-promotor. En el complejo cerrado, el ADN promotor aún se encuentra completamente bicatenario. [ 6 ]

La ARN polimerasa, asistida por uno o más factores de transcripción generales, desenrolla aproximadamente 14 pares de bases de ADN para formar un complejo abierto de ARN polimerasa-promotor. En este complejo abierto, el ADN del promotor se encuentra parcialmente desenrollado y monocatenario. El ADN monocatenario expuesto se denomina " burbuja de transcripción ". [ 6 ]

La ARN polimerasa, asistida por uno o más factores de transcripción generales, selecciona un sitio de inicio de la transcripción en la burbuja de transcripción, se une a un NTP iniciador y un NTP extensor (o a un cebador de ARN corto y un NTP extensor) complementarios a la secuencia del sitio de inicio de la transcripción, y cataliza la formación del enlace para producir un producto de ARN inicial. [ 6 ]

En las bacterias , la enzima central de la ARN polimerasa consta de cinco subunidades: dos subunidades α, una subunidad β, una subunidad β' y una subunidad ω. Se une a un único factor de transcripción, denominado factor sigma , y ​​juntos forman la holoenzima de la ARN polimerasa. A diferencia de los eucariotas, el nucleótido iniciador del ARNm bacteriano naciente no está modificado con un nucleótido de guanina. En su lugar, lleva un 5'-trifosfato (5'-PPP), que puede utilizarse para el mapeo genómico de los sitios de inicio de la transcripción. [ 35 ]

En arqueas y eucariotas , la ARN polimerasa contiene subunidades homólogas a cada una de las cinco subunidades de la ARN polimerasa bacteriana, así como otras únicas. En lugar de un único factor sigma, se requieren múltiples factores de transcripción generales para iniciar la transcripción. [ 6 ] Las arqueas tienen tres factores de transcripción generales: TBP , TFB y TFE . En eucariotas, la ARN polimerasa II requiere seis factores de transcripción generales: TFIIA , TFIIB (un ortólogo del TFB de las arqueas), TFIID (un factor multisubunitario en el que la subunidad clave, TBP , es un ortólogo del TBP de las arqueas), TFIIE (un ortólogo del TFE de las arqueas), TFIIF y TFIIH . La subunidad TBP de TFIID es la primera en unirse al ADN, mientras que TFIIH es el último componente en ser reclutado. En arqueas y eucariotas, el complejo cerrado de ARN polimerasa-promotor se suele denominar " complejo de preiniciación ". [ 36 ]

La iniciación de la transcripción está regulada por proteínas adicionales, conocidas como activadores y represores , y, en algunos casos, por coactivadores o correpresores asociados , que modulan la formación y la función del complejo de iniciación de la transcripción. [ 6 ]

Escape del promotor

Después de sintetizarse el primer enlace, la ARN polimerasa debe escapar del promotor. Durante este tiempo, existe una tendencia a liberar el transcrito de ARN y producir transcritos truncados. Esto se denomina iniciación abortiva y es común tanto en eucariotas como en procariotas. [ 37 ] La ​​iniciación abortiva continúa hasta que se sintetiza un producto de ARN con una longitud umbral de aproximadamente 10 nucleótidos, momento en el que se produce el escape del promotor y se forma un complejo de elongación de la transcripción.

Mecánicamente, el escape del promotor ocurre a través del aplastamiento del ADN , proporcionando la energía necesaria para romper las interacciones entre la holoenzima de la ARN polimerasa y el promotor. [ 38 ]

En las bacterias, históricamente se creía que el factor sigma se liberaba definitivamente después de la eliminación del promotor. Esta teoría se conocía como el modelo de liberación obligada. Sin embargo, datos posteriores demostraron que, tras la eliminación del promotor, el factor sigma se libera según un modelo estocástico conocido como modelo de liberación estocástica . [ 39 ]

En eucariotas, en un promotor dependiente de la ARN polimerasa II, tras la liberación del promotor, TFIIH fosforila la serina 5 en el dominio carboxilo terminal de la ARN polimerasa II, lo que conduce al reclutamiento de la enzima de capping (CE). [ 40 ] [ 41 ] Aún se desconoce el mecanismo exacto por el cual la CE induce la liberación del promotor en eucariotas.

Alargamiento

Diagrama simple de elongación de la transcripción

Una de las hebras del ADN, la hebra molde (o hebra no codificante), se utiliza como plantilla para la síntesis de ARN. A medida que avanza la transcripción, la ARN polimerasa recorre la hebra molde y utiliza la complementariedad del apareamiento de bases con la plantilla de ADN para crear una copia de ARN (que se alarga durante el recorrido). Aunque la ARN polimerasa recorre la hebra molde de 3' a 5', la hebra codificante (no molde) y el ARN recién formado también pueden utilizarse como puntos de referencia, por lo que la transcripción puede describirse como ocurriendo de 5' a 3'. Esto produce una molécula de ARN de 5' a 3', una copia exacta de la hebra codificante (excepto que las timinas se reemplazan por uracilos , y los nucleótidos están compuestos por un azúcar ribosa (de 5 carbonos), mientras que el ADN tiene desoxirribosa (un átomo de oxígeno menos) en su esqueleto de azúcar-fosfato). [ 3 ]

La transcripción del ARNm puede involucrar múltiples ARN polimerasas en una sola plantilla de ADN y múltiples rondas de transcripción (amplificación de un ARNm específico), por lo que se pueden producir rápidamente muchas moléculas de ARNm a partir de una sola copia de un gen. Las tasas de elongación características en procariotas y eucariotas son de aproximadamente 10 a 100 nt/s. [ 42 ] En eucariotas, sin embargo, los nucleosomas actúan como barreras importantes para las polimerasas que transcriben durante la elongación de la transcripción. [ 43 ] [ 44 ] En estos organismos, la pausa inducida por los nucleosomas puede ser regulada por factores de elongación de la transcripción como TFIIS. [ 44 ]

La elongación también implica un mecanismo de corrección que puede reemplazar las bases incorporadas incorrectamente. En eucariotas, esto podría corresponder a breves pausas durante la transcripción que permiten la unión de los factores de edición de ARN adecuados. Estas pausas podrían ser intrínsecas a la ARN polimerasa o deberse a la estructura de la cromatina.

Las roturas de doble cadena en las regiones de ADN que se transcriben activamente se reparan mediante recombinación homóloga durante las fases S y G2 del ciclo celular . [ 45 ] [ 46 ] Dado que la transcripción aumenta la accesibilidad del ADN a sustancias químicas exógenas y metabolitos internos que pueden causar lesiones recombinogénicas, la recombinación homóloga de una secuencia de ADN particular puede ser fuertemente estimulada por la transcripción. [ 47 ]

Terminación

Las bacterias utilizan dos estrategias diferentes para la terminación de la transcripción: terminación independiente de Rho y terminación dependiente de Rho. En la terminación de la transcripción independiente de Rho , la transcripción del ARN se detiene cuando la molécula de ARN recién sintetizada forma un bucle en horquilla rico en GC seguido de una secuencia de U. Cuando se forma la horquilla, la tensión mecánica rompe los enlaces débiles rU-dA, llenando así el híbrido ADN-ARN. Esto extrae el transcrito de poli-U del sitio activo de la ARN polimerasa, terminando la transcripción. En la terminación dependiente de Rho, Rho , un factor proteico, desestabiliza la interacción entre el molde y el ARNm, liberando así el ARNm recién sintetizado del complejo de elongación. [ 48 ]

La terminación de la transcripción en eucariotas se comprende menos que en bacterias, pero implica la escisión del nuevo transcrito seguida de la adición independiente de la plantilla de adeninas en su nuevo extremo 3', en un proceso llamado poliadenilación . [ 49 ]

Más allá de la terminación por secuencias terminadoras (que forman parte de un gen ), la transcripción también puede necesitar ser terminada cuando encuentra condiciones como daño en el ADN o una horquilla de replicación activa . En bacterias, la ATPasa Mfd puede eliminar una ARN polimerasa detenida en una lesión abriendo su pinza. También recluta la maquinaria de reparación por escisión de nucleótidos para reparar la lesión. Se propone que Mfd también resuelve conflictos entre la replicación y la transcripción del ADN. [ 50 ] En eucariotas, la ATPasa TTF2 ayuda a suprimir la acción de la ARN polimerasa I y II durante la mitosis , previniendo errores en la segregación cromosómica. [ 51 ] En arqueas, se propone que la ATPasa Eta desempeña un papel similar. [ 52 ]

La transcripción aumenta la susceptibilidad al daño del ADN.

El daño genómico ocurre con alta frecuencia, estimándose que se producen entre decenas y cientos de miles de daños en el ADN en cada célula diariamente. [ 53 ] El proceso de transcripción es una fuente importante de daño en el ADN, debido a la formación de intermediarios de ADN monocatenario que son vulnerables al daño. [ 53 ] La regulación de la transcripción mediante procesos que utilizan la reparación por escisión de bases y/o las topoisomerasas para cortar y remodelar el genoma también aumenta la vulnerabilidad del ADN al daño. [ 53 ]

Función de la ARN polimerasa en los cambios postranscripcionales del ARN.

El CTD se fosforila al unirse al ADN y luego desempeña muchas funciones importantes que veremos más adelante.
Imagen que muestra la interacción de la ARN polimerasa con diferentes factores y ADN durante la transcripción, especialmente con el dominio C-terminal (CTD).

La ARN polimerasa desempeña un papel crucial en todas las etapas, incluidos los cambios postranscripcionales del ARN.

La imagen muestra cómo el CTD transporta proteínas para realizar cambios adicionales en el ARN.

Como se muestra en la imagen de la derecha, es evidente que el CTD (dominio terminal C) es una cola que cambia de forma; esta cola se utilizará como portadora de empalme, capping y poliadenilación , como se muestra en la imagen de la izquierda. [ 54 ]

inhibidores

Los inhibidores de la transcripción pueden utilizarse como antibióticos contra, por ejemplo, bacterias patógenas ( antibacterianos ) y hongos ( antifúngicos ). Un ejemplo de este tipo de antibacteriano es la rifampicina , que inhibe la transcripción bacteriana del ADN a ARNm al inhibir la ARN polimerasa dependiente de ADN mediante la unión a su subunidad beta, mientras que la 8-hidroxiquinolina es un inhibidor de la transcripción antifúngico. [ 55 ] Los efectos de la metilación de las histonas también pueden inhibir la transcripción. Recientemente se ha descrito el uso de productos naturales bioactivos potentes, como el triptólido, que inhibe la transcripción en mamíferos mediante la inhibición de la subunidad XPB del factor de transcripción general TFIIH, como conjugado de glucosa para el tratamiento de células cancerosas hipóxicas con mayor producción de transportadores de glucosa. [ 56 ]

Inhibidores endógenos

En los vertebrados, la mayoría de los promotores de genes contienen una isla CpG con numerosos sitios CpG . [ 57 ] Cuando muchos de los sitios CpG del promotor de un gen están metilados , el gen se inhibe (silencia). [ 58 ] Los cánceres colorrectales suelen tener de 3 a 6 mutaciones conductoras y de 33 a 66 mutaciones acompañantes o pasajeras. [ 59 ] Sin embargo, la inhibición transcripcional (silenciamiento) puede ser más importante que la mutación en la progresión al cáncer. Por ejemplo, en los cánceres colorrectales, entre 600 y 800 genes están inhibidos transcripcionalmente por la metilación de la isla CpG (véase regulación de la transcripción en el cáncer ). La represión transcripcional en el cáncer también puede ocurrir por otros mecanismos epigenéticos , como la producción alterada de microARN . [ 60 ] En el cáncer de mama, la represión transcripcional de BRCA1 puede ocurrir con mayor frecuencia por la sobreproducción de microARN-182 que por la hipermetilación del promotor de BRCA1 (ver Baja expresión de BRCA1 en cánceres de mama y ovario ).

Fábricas de transcripción

Las unidades de transcripción activas se agrupan en el núcleo, en sitios discretos llamados fábricas de transcripción o eucromatina . Estos sitios se pueden visualizar permitiendo que las polimerasas activas extiendan sus transcritos en precursores marcados (Br-UTP o Br-U) e inmunomarcando el ARN naciente marcado. Las fábricas de transcripción también se pueden localizar mediante hibridación in situ con fluorescencia o marcar con anticuerpos dirigidos contra las polimerasas. Hay aproximadamente 10 000 fábricas en el nucleoplasma de una célula HeLa , entre las cuales hay aproximadamente 8 000 fábricas de polimerasa II y aproximadamente 2 000 fábricas de polimerasa III. Cada fábrica de polimerasa II contiene aproximadamente 8 polimerasas. Como la mayoría de las unidades de transcripción activas están asociadas con una sola polimerasa, cada fábrica suele contener aproximadamente 8 unidades de transcripción diferentes. Estas unidades pueden estar asociadas a través de promotores y/o potenciadores, con bucles que forman una "nube" alrededor del factor. [ 61 ]

Historia

François Jacob y Jacques Monod fueron los primeros en plantear la hipótesis de una molécula que permite que el material genético se convierta en proteína. Severo Ochoa ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1959 por desarrollar un proceso para sintetizar ARN in vitro con polinucleótido fosforilasa , lo que resultó útil para descifrar el código genético . La síntesis de ARN mediante ARN polimerasa se estableció in vitro en varios laboratorios hacia 1965; sin embargo, el ARN sintetizado por estas enzimas presentaba propiedades que sugerían la existencia de un factor adicional necesario para finalizar correctamente la transcripción.

Roger D. Kornberg ganó el Premio Nobel de Química de 2006 "por sus estudios sobre la base molecular de la transcripción eucariota ". [ 62 ]

Medición y detección

Micrografía electrónica de la transcripción del ARN ribosómico. Las cadenas de ARN ribosómico en formación son visibles como ramificaciones de la cadena principal de ADN.

La transcripción se puede medir y detectar de diversas maneras:

  • Ensayo de transcripción de casete sin G : mide la fuerza del promotor
  • Ensayo de transcripción in vitro : identifica los sitios de inicio de la transcripción (TSS).
  • Ensayo de transcripción nuclear in vitro : mide la abundancia relativa de transcripciones recién formadas.
  • KAS-seq : mide el ADN monocatenario generado por las ARN polimerasas; puede trabajar con 1000 células. [ 63 ]
  • Ensayo de protección con ARNasa y ChIP-Chip de ARN polimerasa : detección de sitios de transcripción activos
  • RT-PCR : mide la abundancia absoluta de los niveles de ARN total o nuclear, que sin embargo pueden diferir de las tasas de transcripción.
  • Microarrays de ADN : miden la abundancia relativa de los niveles globales de ARN total o nuclear; sin embargo, estos pueden diferir de las tasas de transcripción.
  • Hibridación in situ : detecta la presencia de un transcrito.
  • Marcaje con MS2 : al incorporar bucles de tallo de ARN , como MS2, en un gen, estos se incorporan al ARN recién sintetizado. Los bucles de tallo se pueden detectar mediante una fusión de GFP y la proteína de la cápside de MS2, que tiene una interacción de alta afinidad y específica de secuencia con los bucles de tallo de MS2. El reclutamiento de GFP al sitio de transcripción se visualiza como un único punto fluorescente. Este nuevo enfoque ha revelado que la transcripción ocurre en ráfagas discontinuas o pulsos (véase Ráfagas transcripcionales ). Con la notable excepción de las técnicas in situ, la mayoría de los demás métodos proporcionan promedios de la población celular y no son capaces de detectar esta propiedad fundamental de los genes. [ 64 ]
  • Northern blot : el método tradicional y, hasta la llegada de la secuenciación de ARN (RNA-Seq) , el más cuantitativo.
  • RNA-Seq : aplica técnicas de secuenciación de nueva generación para secuenciar transcriptomas completos , lo que permite medir la abundancia relativa de ARN, así como detectar variaciones adicionales como genes de fusión, ediciones postranscripcionales y nuevos sitios de empalme.
  • Secuenciación de ARN de célula única : amplifica y lee transcriptomas parciales de células aisladas, lo que permite análisis detallados del ARN en tejidos, embriones y cánceres.

Transcripción inversa

Esquema de transcripción inversa

Algunos virus (como el VIH , causante del SIDA ) tienen la capacidad de transcribir ARN a ADN. El VIH posee un genoma de ARN que se transcribe inversamente a ADN. El ADN resultante puede fusionarse con el genoma de ADN de la célula huésped. La principal enzima responsable de la síntesis de ADN a partir de una plantilla de ARN se denomina transcriptasa inversa . [ 65 ]

En el caso del VIH, la transcriptasa inversa es responsable de sintetizar una cadena de ADN complementaria (ADNc) al genoma de ARN viral. La enzima ribonucleasa H luego digiere la cadena de ARN, y la transcriptasa inversa sintetiza una cadena de ADN complementaria para formar una estructura de ADN de doble hélice (ADNc). El ADNc se integra en el genoma de la célula huésped mediante la enzima integrasa , lo que hace que la célula huésped genere proteínas virales que se reensamblan en nuevas partículas virales. En el VIH, posteriormente, la célula huésped experimenta muerte celular programada, o apoptosis , de las células T. [ 66 ] Sin embargo, en otros retrovirus, la célula huésped permanece intacta mientras el virus brota de la célula.

Algunas células eucariotas contienen una enzima con actividad de transcripción inversa llamada telomerasa . La telomerasa transporta una plantilla de ARN a partir de la cual sintetiza un telómero , una secuencia repetitiva de ADN, hasta el extremo de los cromosomas lineales. Esto es importante porque cada vez que un cromosoma lineal se duplica, se acorta. Al estar el telómero en los extremos de los cromosomas, este acortamiento elimina parte de la secuencia repetida no esencial, en lugar de la secuencia de ADN que codifica proteínas, la cual se encuentra más alejada del extremo del cromosoma.

La telomerasa se activa frecuentemente en las células cancerosas para permitirles duplicar sus genomas indefinidamente sin perder secuencias de ADN importantes que codifican proteínas. La activación de la telomerasa podría formar parte del proceso que permite a las células cancerosas volverse inmortales. Se ha demostrado que el factor inmortalizador del cáncer mediante el alargamiento de los telómeros debido a la telomerasa ocurre en el 90 % de todos los tumores carcinogénicos in vivo, mientras que el 10 % restante utiliza una vía alternativa de mantenimiento de los telómeros denominada ALT o Alargamiento Alternativo de los Telómeros. [ 67 ]

Véase también

Notas

  1. ↑ Entre los virus de ARN monocatenario (ARNmc) de vertebrados más destacados se incluyen el virus del Ébola, los hantavirus, los virus de la gripe, el virus de la fiebre de Lassa y el virus de la rabia.

Referencias

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