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Trimetiltrienolona

La trimetiltrienolona ( TMT ), también conocida por su nombre de código de desarrollo R-2956 o RU-2956 , es un medicamento antiandrógeno que nunca se introdujo para uso médico, ...

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La trimetiltrienolona ( TMT ), también conocida por su nombre de código de desarrollo R-2956 o RU-2956 , es un medicamento antiandrógeno que nunca se introdujo para uso médico, pero se ha utilizado en investigaciones científicas . [1] [2] [3]

Efectos secundarios

Debido a su estrecha relación con la metribolona (metiltrienolona), se cree que el TMT puede producir hepatotoxicidad . [4]

Farmacología

Farmacodinamia

El TMT es un antagonista competitivo selectivo y altamente potente del receptor de andrógenos (AR) con una actividad androgénica intrínseca / parcial muy baja y sin actividad estrogénica , antiestrogénica , progestágena o antimineralocorticoide . [5] [6] El fármaco es un derivado del esteroide anabólico / andrógeno extremadamente potente metribolona (R-1881; 17α-metiltrembolona), [6] [7] y se ha informado que posee solo unas 4 veces menor afinidad por el AR en comparación. [8] De acuerdo con esto, tiene una afinidad relativamente alta por el AR entre los antiandrógenos esteroides e inhibe casi por completo la unión de la dihidrotestosterona (DHT) al AR in vitro con un mero exceso molar de 10 veces. [9] La actividad agonista parcial débil del AR del TMT es comparable a la del acetato de ciproterona . [4]

Química

TMT, también conocido como 2α,2β,17α-trimetiltrienolona [14] o como δ 9,11 -2α,2β,17α-trimetil-19-nortestosterona, así como 2α,2β,17α-trimetilestra-4,9,11-trien-17β-ol-3-ona, es un esteroide estrano sintético y un derivado de la testosterona y la 19-nortestosterona . [5] [15] [2] Es el derivado 2α,2β,17α-trimetil de la trembolona (trienolona) y el derivado 2α,2β-dimetil de la metribolona (metiltrienolona), ambos son andrógenos sintéticos / esteroides anabólicos . [15]

Historia

El TMT fue desarrollado por Roussel Uclaf en Francia y se conoció por primera vez en 1969. [3] [16] [15] Fue uno de los primeros antiandrógenos en ser descubiertos y desarrollados, junto con otros como la benorterona , BOMT , ciproterona y acetato de ciproterona . [5] [17] [18] [19] [20] El fármaco estaba siendo investigado por Roussel Uclaf para un posible uso médico, pero fue abandonado a favor de antiandrógenos no esteroides como la flutamida y la nilutamida debido a su ventaja comparativa de una completa falta de androgenicidad. [1] Posteriormente, Roussel Uclaf desarrolló e introdujo la nilutamida para uso médico. [21]

Referencias

  1. ^ ab Raynaud JP, Bonne C, Moguilewsky M, Lefebvre FA, Bélanger A, Labrie F (1984). "El antiandrógeno puro RU 23908 (Anandron), un candidato de elección para el tratamiento antihormonal combinado del cáncer de próstata: una revisión". The Prostate . 5 (3): 299–311. doi :10.1002/pros.2990050307. PMID  6374639. S2CID  85417869. [...] flutamida pero pronto abandonamos el desarrollo de derivados esteroides como RU 2956 debido a la androgenicidad inherente [17], y nos centramos en los antiandrógenos no esteroides.
  2. ^ ab Negwer M, Scharnow HG (2001). Fármacos orgánico-químicos y sus sinónimos: (una encuesta internacional). Wiley-VCH. p. 2158. ISBN 978-3-527-30247-5. 10635 (8596) C21H28O2 23983-19-9 17β-Hidroxi-2,2,17-trimetilestra-4,9,11-trien-3-ona : (17β)-17-Hidroxi-2,2,17-trimetilestra-4,9,11-trien-3-ona (•) SR 2956 U Antiandrógeno
  3. ^ ab Hughes A, Hasan SH, Oertel GW (27 de noviembre de 2013). Voss HE, Bahner F, Neumann F, Steinbeck H, Gräf KJ, Brotherton J, Horn HJ, Wagner RK (eds.). Andrógenos II y Antiandrógenos / Andrógeno II y Antiandrógeno. Medios de ciencia y negocios de Springer. págs.1–. ISBN 978-3-642-80859-3.
  4. ^ ab Raynaud JP, Ojasoo T (noviembre de 1986). "El diseño y uso de antagonistas de esteroides sexuales". Journal of Steroid Biochemistry . 25 (5B): 811–833. doi :10.1016/0022-4731(86)90313-4. PMID  3543501.
  5. ^ abc Azadian-Boulanger G, Bonne C, Secchi J, Raynaud JP (1974). "[17beta-hidroxi-2,2,17-trimetil-estra-4, 9,11-trien-3-ona). 1. Perfil endocrino. (Actividad antiandrogénica de R2956 (17beta-hidroxi-2,2,17-trimetil-estra-4,9,11-trien-3-ona). 1. Perfil endocrino)] Activite anti-androgene du R 2956". Journal de Pharmacologie (en francés). 5 (4): 509–520 . Consultado el 12 de agosto de 2016 . Se evaluó la actividad antiandrogénica del R 2956 (17beta-hidroxi-2,2,17-trimetil-estra-4,9,11-trien-3-ona) en ratas (prueba de Dorfman); en perros; en ratas hembras (Hershberger); en ratas macho; en conejos (Clauberg); en ratones (Rubin); y en ratones (Dorfman). El R 2956 antagonizó significativamente el efecto hipertrófico de 0,05 mg de propionato de testosterona sobre las vesículas seminales y la próstata ventral de la rata en proporción a una dosis de 0,4-5 mg/día por vía oral. En perros, el R 2956 redujo la hiperplasia epitelial de la próstata inducida por androstanolona. El R 2956 no tuvo actividades androgénicas, estrogénicas, progestacionales o antiestrogénicas e inhibió el desarrollo de los cuerpos lúteos en un grado comparable al de la noretindrona.
  6. ^ abc James VH, Pasqualini JR (22 de octubre de 2013). Actas del Cuarto Congreso Internacional sobre Esteroides Hormonales: Ciudad de México, septiembre de 1974. Elsevier Science. pp. 618, 620. ISBN 978-1-4831-4566-2. R-2956 [41-43], un derivado dimetil de un andrógeno extremadamente potente, R 1881 [44], es un potente antagonista de la testosterona con una actividad androgénica muy baja.
  7. ^ Ostgaard K, Wibe E, Eik-Nes KB (agosto de 1981). "Respuesta a los esteroides de la línea celular humana NHIK 3025". Acta Endocrinologica . 97 (4): 551–558. doi :10.1530/acta.0.0970551. PMID  7270009.
  8. ^ Harms AF (1 de enero de 1986). Enfoques innovadores en la investigación de fármacos: actas del tercer simposio de Noordwijkerhout sobre química medicinal, celebrado en los Países Bajos del 3 al 6 de septiembre de 1985. Elsevier. ISBN 978-0-444-42606-2. En esta etapa, el RU 2956 ejerce un efecto competitivo aproximadamente 4 veces menos marcado que la metribolona, ​​puede deberse a que el impedimento estérico del grupo dimetilo en la posición C-2 interfiere con la formación del enlace de H entre el oxígeno C-3 y la proteína receptora, es decir, con el paso de reconocimiento, y en consecuencia, con la tasa de asociación.
  9. ^ Eil C, Douglass EC, Rosenburg SM, Kano-Sueoka T (enero de 1981). "Características de los receptores de la línea celular de carcinoma mamario de rata 64-24". Cancer Research . 41 (1): 42–48. PMID  6256064.
  10. ^ Raynaud JP, Bouton MM, Moguilewsky M, Ojasoo T, Philibert D, Beck G, et al. (enero de 1980). "Receptores de hormonas esteroides y farmacología". Journal of Steroid Biochemistry . 12 : 143–157. doi :10.1016/0022-4731(80)90264-2. PMID  7421203.
  11. ^ Ojasoo T, Raynaud JP (noviembre de 1978). "Congéneres esteroides únicos para estudios de receptores". Cancer Research . 38 (11 Pt 2): 4186–4198. PMID  359134.
  12. ^ Ojasoo T, Delettré J, Mornon JP, Turpin-VanDycke C, Raynaud JP (1987). "Hacia el mapeo de los receptores de progesterona y andrógenos". Journal of Steroid Biochemistry . 27 (1–3): 255–269. doi :10.1016/0022-4731(87)90317-7. PMID  3695484.
  13. ^ Raynaud JP, Ojasoo T, Bouton MM, Philibert D (1979). "La unión a receptores como herramienta en el desarrollo de nuevos esteroides bioactivos". En Ariens EJ (ed.). Drug Design. Nueva York, Academic Press. págs. 169-214. doi :10.1016/B978-0-12-060308-4.50010-X. ISBN. 9780120603084.
  14. ^ Kohtz AS, Frye CA (2012). "Disociación de los efectos conductuales, autónomos y neuroendocrinos de los esteroides andrógenos en modelos animales". Trastornos psiquiátricos . Métodos en biología molecular. Vol. 829. págs. 397–431. doi :10.1007/978-1-61779-458-2_26. ISBN . 978-1-61779-457-5. PMID  22231829. La administración de agentes bloqueantes esteroides, como espironolactona, acetato de ciproterona o trimetiltrienolona, ​​o agentes bloqueantes no esteroides, como flutamida o bicalutamida, puede lograr este resultado (169-171).
  15. ^ abc Brandes D (2 de diciembre de 2012). Órganos sexuales accesorios masculinos: estructura y función en mamíferos. Elsevier. pp. 323–. ISBN 978-0-323-14666-1.
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  19. ^ Bratoeff E, Ramírez E, Murillo E, Flores G, Cabeza M (diciembre de 1999). "Antiandrógenos esteroides e inhibidores de la 5alfa-reductasa". Química medicinal actual . 6 (12): 1107–23. doi :10.2174/0929867306666220401180500. PMID  10519917. S2CID  248057720. Varios derivados de androstano también han demostrado una actividad antiandrogénica; la 17a-metil-B-nortestosterona 8 se preparó y probó en 1964 para determinar su actividad antihormonal [43]. Durante la siguiente década, se prepararon varios otros análogos de androstano y se descubrió que poseían actividad antiandrogénica [43, 44, 45, 46], incluidos BOMT 9 "figura 2", R2956 10, SC9420 11 y oxendolona 12 "figura 3".
  20. ^ Horsky J, Presl J (6 de diciembre de 2012). Función ovárica y sus trastornos: diagnóstico y tratamiento. Springer Science & Business Media. pp. 112–. ISBN 978-94-009-8195-9.
  21. ^ William Andrew Publishing (22 de octubre de 2013). Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia (3.ª ed.). Elsevier. pp. 2935–. ISBN 978-0-8155-1856-3.
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