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Mycobacterium tuberculosis

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Mycobacterium tuberculosis en los pulmones, mostrando grandes cavidades que las bacterias han disuelto.

Mycobacterium tuberculosis ( M. tb ), también conocido como bacilo de Koch , es una especie de bacteria patógena de la familia Mycobacteriaceae y el agente causal de la tuberculosis . [ 1 ] [ 2 ]

Descubierta por primera vez en 1882 por Robert Koch , M. tuberculosis tiene una capa cerosa inusual en la superficie de sus células, debido principalmente a la presencia de ácido micólico . Esta capa hace que las células sean impermeables a la tinción de Gram y, como resultado, M. tuberculosis puede aparecer débilmente Gram-positiva. [ 3 ] En su lugar, se utilizan tinciones ácido-resistentes como la de Ziehl-Neelsen o tinciones fluorescentes como la de auramina para identificar M. tuberculosis con un microscopio. La fisiología de M. tuberculosis es altamente aeróbica y requiere altos niveles de oxígeno. Principalmente un patógeno del sistema respiratorio de los mamíferos , infecta los pulmones. Los métodos de diagnóstico más utilizados para la tuberculosis son la prueba cutánea de tuberculina , la tinción ácido-resistente , el cultivo y la reacción en cadena de la polimerasa . [ 2 ] [ 4 ]

El genoma de M. tuberculosis fue secuenciado en 1998. [ 5 ] [ 6 ]

Microbiología

M. tuberculosis requiere oxígeno para crecer y es inmóvil . [ 7 ] [ 8 ] Se divide cada 18-24 horas. Esto es extremadamente lento en comparación con otras bacterias, que suelen tener tiempos de división que se miden en minutos ( Escherichia coli puede dividirse aproximadamente cada 20 minutos). Es un bacilo pequeño que puede resistir desinfectantes débiles y sobrevivir en estado seco durante semanas. Su inusual pared celular , rica en lípidos como el ácido micólico y el glicolípido factor cordón , es probablemente responsable de su resistencia a la desecación y es un factor de virulencia clave . [ 9 ] [ 10 ]

Microscopía

Crecimiento de Mycobacterium tuberculosis en medio Löwenstein-Jensen (A) y medio Ogawa (B), después de seis semanas a 37 °C.

Otras bacterias se identifican comúnmente con un microscopio tiñéndolas con tinción de Gram . Sin embargo, el ácido micólico en la pared celular de M. tuberculosis no absorbe el colorante. En su lugar, se utilizan colorantes ácido-resistentes como la tinción de Ziehl-Neelsen o colorantes fluorescentes como la auramina . [ 4 ] Las células tienen forma de bastón curvado y a menudo se ven envueltas entre sí, debido a la presencia de ácidos grasos en la pared celular que se adhieren entre sí. [ 11 ] Esta apariencia se denomina cordón, como hebras de cuerda que forman una soga. [ 8 ] M. tuberculosis se caracteriza en el tejido por granulomas caseificantes que contienen células gigantes de Langhans , que tienen un patrón de núcleos en forma de "herradura".

Cultura

Tubos inclinados con medio de Löwenstein-Jensen. De izquierda a derecha:
Muestras de tubos indicadores de crecimiento de micobacterias que emiten fluorescencia en luz ultravioleta.

M. tuberculosis se puede cultivar en el laboratorio. En comparación con otras bacterias comúnmente estudiadas, M. tuberculosis tiene una tasa de crecimiento notablemente lenta, duplicándose aproximadamente una vez al día. Los medios comúnmente utilizados incluyen líquidos como Middlebrook 7H9 o 7H12, medios sólidos a base de huevo como Lowenstein-Jensen y agar sólido como Middlebrook 7H11 o 7H10 . [ 8 ] [ 12 ] Las colonias visibles requieren varias semanas para crecer en placas de agar. Los tubos indicadores de crecimiento de micobacterias pueden contener un gel que emite luz fluorescente si se cultivan micobacterias. Se distingue de otras micobacterias por su producción de catalasa y niacina . [ 13 ] Otras pruebas para confirmar su identidad incluyen sondas genéticas y MALDI-TOF . [ 14 ] [ 15 ]

Morfología

El análisis de Mycobacterium tuberculosis mediante microscopio electrónico de barrido muestra que las bacterias son2,71 ± 1,05  μm de longitud con un diámetro promedio de0,345 ± 0,029  μm . [ 16 ] Las áreas de superficie de la membrana externa y la membrana plasmática se midieron para ser3,04 ± 1,33  μm 2 y2,67 ± 1,19  μm² , respectivamente. Los volúmenes de la célula, la membrana externa, el periplasma, la membrana plasmática y el citoplasma fueron0,293 ± 0,113  fl (= μm 3 ),0,006 ± 0,003  fl ,0,060 ± 0,021  fl ,0,019 ± 0,008  fl y0,210 ± 0,091  fl , respectivamente. El número total promedio de ribosomas fue1672 ± 568 con una densidad de ribosomas de aproximadamente716,5 ± 171,4/(0,1 fl) . [ 16 ]

M. tuberculosis forma parte de un grupo genéticamente relacionado de especies de Mycobacterium que tiene al menos nueve miembros:

Fisiopatología

Los humanos son los únicos reservorios conocidos de M. tuberculosis . Existe la idea errónea de que M. tuberculosis se puede transmitir al estrechar la mano, tocar asientos de inodoro, compartir comida o bebida, o compartir cepillos de dientes. Sin embargo, la principal vía de transmisión es a través de gotitas respiratorias que se originan cuando una persona infectada tose, estornuda, habla o canta. [ 18 ]

Cuando se encuentra en los pulmones, M. tuberculosis es fagocitada por los macrófagos alveolares , pero estos no pueden matar ni digerir la bacteria. Su pared celular está compuesta de glucolípidos del factor cordón que inhiben la fusión del fagosoma con el lisosoma , el cual contiene una gran cantidad de factores antibacterianos. [ 19 ] [ 10 ]

Específicamente, M. tuberculosis bloquea la molécula puente, el autoantígeno endosomal temprano 1 ( EEA1 ); sin embargo, este bloqueo no impide la fusión de vesículas llenas de nutrientes. Además, la producción del diterpeno isotuberculosinol impide la maduración del fagosoma. [ 20 ] La bacteria también evade la eliminación por macrófagos neutralizando intermediarios reactivos de nitrógeno. [ 21 ] Más recientemente, se ha demostrado que M. tuberculosis secreta y se recubre con 1-tuberculosiniladenosina (1-TbAd), un nucleósido especial que actúa como antiácido , lo que le permite neutralizar el pH e inducir hinchazón en los lisosomas. [ 22 ] [ 23 ]

En las infecciones por M. tuberculosis , se observó una regulación positiva de los niveles de PPM1A , lo que, a su vez, afectaría la respuesta apoptótica normal de los macrófagos para eliminar patógenos, ya que PPM1A participa en las vías apoptóticas intrínseca y extrínseca. Por lo tanto, cuando los niveles de PPM1A aumentaron, su expresión inhibió ambas vías apoptóticas. [ 24 ] Mediante análisis del kinoma, se descubrió que la vía de señalización JNK/AP-1 es un efector posterior en el que PPM1A participa, y la vía apoptótica en los macrófagos se controla de esta manera. [ 24 ] Como resultado de la supresión de la apoptosis, se proporciona a M. tuberculosis un nicho replicativo seguro, lo que permite a la bacteria mantener un estado latente durante un tiempo prolongado. [ 25 ]

Los granulomas , agregados organizados de células inmunitarias, son una característica distintiva de la infección por tuberculosis. Los granulomas desempeñan una doble función durante la infección: regulan la respuesta inmunitaria y minimizan el daño tisular, pero también pueden contribuir a la propagación de la infección. [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]

La capacidad de construir mutantes de M. tuberculosis y probar productos génicos individuales para funciones específicas ha avanzado significativamente la comprensión de su patogénesis y factores de virulencia . Se sabe que muchas proteínas secretadas y exportadas son importantes en la patogénesis. [ 31 ] Por ejemplo, uno de estos factores de virulencia es el factor cordón (trehalosa dimicolato), que sirve para aumentar la supervivencia dentro de su huésped. Las cepas resistentes de M. tuberculosis han desarrollado resistencia a más de un fármaco antituberculoso, debido a mutaciones en sus genes. Además, los fármacos antituberculosos de primera línea preexistentes, como la rifampicina y la estreptomicina, han disminuido su eficacia para eliminar M. tuberculosis intracelular debido a su incapacidad para penetrar eficazmente en el nicho de los macrófagos. [ 32 ]

JNK desempeña un papel clave en el control de las vías apoptóticas, tanto intrínsecas como extrínsecas. Además, se ha descubierto que también es un sustrato de la actividad de PPM1A, [ 33 ] por lo que la fosforilación de JNK provocaría la apoptosis. [ 34 ] Dado que los niveles de PPM1A se elevan durante las infecciones por M. tuberculosis , la inhibición de las vías de señalización de PPM1A podría constituir un método terapéutico para eliminar los macrófagos infectados por M. tuberculosis, restaurando su función apoptótica normal en la defensa contra patógenos. [ 24 ] Al dirigirse a la vía de señalización PPM1A-JNK, se podrían eliminar los macrófagos infectados por M. tuberculosis . [ 24 ]

La capacidad de restaurar la apoptosis de los macrófagos infectados con M. tuberculosis podría mejorar el tratamiento actual de quimioterapia para la tuberculosis, ya que los fármacos antituberculosos podrían acceder mejor a las bacterias en su nicho. [ 35 ] reduciendo así los tiempos de tratamiento para las infecciones por M. tuberculosis .

Los síntomas de la tuberculosis por Mycobacterium tuberculosis incluyen tos que dura más de tres semanas, hemoptisis , dolor en el pecho al respirar o toser, pérdida de peso, fatiga, fiebre, sudoración nocturna, escalofríos y pérdida del apetito. Mycobacterium tuberculosis también puede propagarse a otras partes del cuerpo. Esto puede causar sangre en la orina si los riñones se ven afectados y dolor de espalda si la columna vertebral se ve afectada. [ 36 ]

Variación de la cepa

La tipificación de cepas es útil en la investigación de brotes de tuberculosis, ya que proporciona al investigador evidencia a favor o en contra de la transmisión de persona a persona. Consideremos el caso de una persona A con tuberculosis que cree haberla contraído de una persona B. Si las bacterias aisladas de cada persona pertenecen a cepas diferentes, se descarta definitivamente la transmisión de B a A; sin embargo, si las bacterias son de la misma cepa, esto respalda (aunque no prueba de forma concluyente) la hipótesis de que B infectó a A.

Hasta principios de la década de 2000, las cepas de M. tuberculosis se tipificaban mediante electroforesis en gel de campo pulsado . [ 37 ] Este método ha sido reemplazado por el de repeticiones en tándem de número variable (VNTR), que es técnicamente más sencillo y permite una mejor discriminación entre cepas. Este método aprovecha la presencia de secuencias de ADN repetidas en el genoma de M. tuberculosis .

Se describen tres generaciones de tipificación VNTR para M. tuberculosis . El primer método, denominado repetición en tándem exacta, utilizó solo cinco loci, [ 38 ] pero la resolución que ofrecían estos cinco loci no era tan buena como la de PFGE. El segundo método, denominado unidad repetitiva intercalada micobacteriana, tenía una discriminación tan buena como la de PFGE. [ 39 ] [ 40 ] La tercera generación (unidad repetitiva intercalada micobacteriana – 2) añadió nueve loci más, para un total de 24. Esto proporciona un grado de resolución mayor que el de PFGE y actualmente es el método estándar para la tipificación de M. tuberculosis . [ 41 ] Sin embargo, con respecto a los restos arqueológicos, puede ser necesaria evidencia adicional debido a la posible contaminación por bacterias del suelo relacionadas. [ 42 ]

La resistencia a los antibióticos en M. tuberculosis generalmente se produce debido a la acumulación de mutaciones en los genes a los que se dirige el antibiótico o a un cambio en la titulación del fármaco. [ 43 ] Se considera que M. tuberculosis es multirresistente (TB-MDR) si ha desarrollado resistencia a la rifampicina y la isoniazida, que son los antibióticos más importantes utilizados en el tratamiento. Además, M. tuberculosis extremadamente resistente (TB-XDR) se caracteriza por la resistencia a la isoniazida y la rifampicina, además de cualquier fluoroquinolona y al menos uno de los tres fármacos inyectables de segunda línea (es decir, amikacina , kanamicina o capreomicina ). [ 44 ]

M. tuberculosis (teñida de rojo) en tejido (azul)
Cultivo de Mycobacterium tuberculosis (cepa H37Rv) en microscopía luminiscente

genoma

El genoma de la cepa H37Rv se publicó en 1998. [ 5 ] [ 45 ] Su tamaño es de 4 millones de pares de bases, con 3959 genes; el 40% de estos genes tienen su función caracterizada, y se ha postulado una posible función para otro 44%. Dentro del genoma también hay seis pseudogenes .

Metabolismo de ácidos grasos . El genoma contiene 250 genes involucrados en el metabolismo de ácidos grasos , 39 de los cuales participan en el metabolismo de policétidos que generan la capa cerosa. Este elevado número de genes conservados demuestra la importancia evolutiva de la capa cerosa para la supervivencia del patógeno. Además, estudios experimentales han validado la importancia del metabolismo lipídico para M. tuberculosis , que consiste enteramente en lípidos derivados del huésped, como grasas y colesterol. Se ha demostrado que las bacterias aisladas de los pulmones de ratones infectados utilizan preferentemente ácidos grasos sobre sustratos de carbohidratos. [ 46 ] M. tuberculosis también puede crecer utilizando el colesterol como única fuente de carbono, y se ha validado que los genes involucrados en la vía de utilización del colesterol son importantes durante diversas etapas del ciclo de vida de la infección por M. tuberculosis , especialmente durante la fase crónica de la infección, cuando es probable que otros nutrientes no estén disponibles. [ 47 ]

Familias de genes PE/PPE . Aproximadamente el 10 % de la capacidad de codificación está ocupada por las familias de genes PE / PPE que codifican proteínas ácidas ricas en glicina. Estas proteínas poseen un motivo N-terminal conservado, cuya deleción afecta el crecimiento en macrófagos y granulomas. [ 48 ]

ARN no codificantes . Se han caracterizado nueve ARN pequeños no codificantes en M. tuberculosis , [ 49 ] y se predijeron otros 56 en un análisis bioinformático . [ 50 ]

Genes de resistencia a antibióticos . En 2013, se realizó un estudio del genoma de varias cepas de M. tuberculosis sensibles, ultrarresistentes y multirresistentes para estudiar los mecanismos de resistencia a antibióticos. Los resultados revelan nuevas relaciones y genes de resistencia a fármacos no asociados previamente y sugieren que algunos genes y regiones intergénicas asociadas con la resistencia a fármacos pueden estar involucrados en la resistencia a más de un fármaco. Cabe destacar el papel de las regiones intergénicas en el desarrollo de esta resistencia, y la mayoría de los genes propuestos en este estudio como responsables de la resistencia a fármacos tienen un papel esencial en el desarrollo de M. tuberculosis . [ 51 ] La investigación más reciente realizada en Mycobacterium smegmatis sugiere que, contrariamente al modelo tradicional de mutación genética rápida, las micobacterias mantienen una alta estabilidad genómica bajo presión antibiótica, dependiendo en cambio de la tolerancia fenotípica y los mecanismos de reparación del ADN para la supervivencia. [ 52 ] [ 53 ]

Epigenoma . La secuenciación en tiempo real de molécula única y el análisis bioinformático posterior han identificado tres ADN metiltransferasas en M. tuberculosis, Mycobacterial A denine M ethyltransferases A (MamA), [ 54 ] B (MamB), [ 55 ] y C (MamC ). [ 56 ] Las tres son adenina metiltransferasas , y cada una es funcional en algunas cepas clínicas de M. tuberculosis y no en otras. [ 57 ] [ 56 ] A diferencia de las ADN metiltransferasas en la mayoría de las bacterias, que invariablemente metilan las adeninas en su secuencia objetivo, [ 58 ] algunas cepas de M. tuberculosis portan mutaciones en MamA que causan metilación parcial de las bases de adenina objetivo. [ 56 ] Esto ocurre como metilación estocástica intracelular, donde algunas bases de adenina objetivo en una molécula de ADN dada están metiladas mientras que otras permanecen sin metilar. [ 56 ] [ 59 ] Las mutaciones de MamA que causan metilación mosaico intercelular son más comunes en el sublinaje Beijing de M. tuberculosis, que ha tenido éxito a nivel mundial. [ 56 ] Debido a la influencia de la metilación en la expresión génica en algunas ubicaciones del genoma, [ 54 ] se ha planteado la hipótesis de que la IMM puede dar lugar a diversidad fenotípica y ser parcialmente responsable del éxito global del sublinaje Beijing. [ 56 ]

Evolución

El complejo Mycobacterium tuberculosis (MTBC) evolucionó en África y muy probablemente en el Cuerno de África . [ 60 ] [ 61 ] Además de M. tuberculosis , el MTBC tiene varios miembros que infectan a diversas especies animales, incluyendo M. africanum , M. bovis (bacilo de Dassie), M. caprae , M. microti , M. mungi, M. orygis y M. pinnipedii . Este grupo también puede incluir el clado M. canettii . Estas cepas animales de MTBC no merecen estrictamente el estatus de especie, ya que todas están estrechamente relacionadas e integradas en la filogenia de M. tuberculosis , pero por razones históricas, actualmente mantienen el estatus de especie.

El clado M. canettii , que incluye a M. prototuberculosis , es un grupo de especies de Mycobacterium de colonias lisas . A diferencia de los miembros establecidos del grupo M. tuberculosis , experimentan recombinación con otras especies. La mayoría de las cepas conocidas de este grupo se han aislado del Cuerno de África. El ancestro de M. tuberculosis parece ser M. canettii , descrito por primera vez en 1969. [ 62 ]

Los miembros establecidos del complejo M. tuberculosis son todos clonales en su propagación. Las principales especies que infectan a los humanos se han clasificado en siete linajes. Traduciendo estos linajes a la terminología utilizada para el espoligotipado, una metodología de genotipado muy rudimentaria, el linaje 1 contiene las cepas de África Oriental - India (EAI), la familia de cepas Manila y algunas cepas Manu (India); el linaje 2 es el grupo Beijing ; el linaje 3 incluye las cepas de Asia Central (CAS); el linaje 4 incluye las cepas de Ghana y Haarlem (H/T), América Latina - Mediterránea (LAM) y X; los tipos 5 y 6 corresponden a M. africanum y se observan predominantemente y con altas frecuencias en África Occidental . Se ha aislado un séptimo tipo del Cuerno de África. [ 60 ] Las otras especies de este complejo pertenecen a varios espoligotipos y normalmente no infectan a los humanos.

Los linajes 2, 3 y 4 comparten un evento de deleción único (tbD1) y, por lo tanto, forman un grupo monofilético. [ 63 ] Los tipos 5 y 6 están estrechamente relacionados con las cepas animales de MTBC, que normalmente no infectan a los humanos. El linaje 3 se ha dividido en dos clados: CAS-Kili (encontrado en Tanzania ) y CAS-Delhi (encontrado en India y Arabia Saudita ).

El linaje 4 también se conoce como linaje euroamericano. Los subtipos dentro de este tipo incluyen el mediterráneo latinoamericano, Uganda I, Uganda II, Haarlem, X y Congo. [ 64 ]

Un estudio muy citado informó que M. tuberculosis ha coevolucionado con las poblaciones humanas y que el ancestro común más reciente del complejo M. tuberculosis evolucionó hace entre 40 000 y 70 000 años. [ 65 ] [ 63 ] Sin embargo, un estudio posterior que incluyó secuencias genómicas de miembros del complejo M. tuberculosis extraídos de tres momias peruanas de 1000 años de antigüedad, llegó a conclusiones muy diferentes. Si el ancestro común más reciente del complejo M. tuberculosis tuviera entre 40 000 y 70 000 años, esto requeriría una tasa evolutiva mucho menor que cualquier estimación producida por análisis genómicos de muestras heterocrónicas, lo que sugiere un ancestro común mucho más reciente del complejo M. tuberculosis, de tan solo 6000 años atrás. [ 66 ] [ 67 ]

Un análisis de más de 3000 cepas de M. bovis de 35 países sugirió un origen africano para esta especie. [ 68 ]

Coevolución con los humanos modernos

Actualmente existen dos narrativas paralelas sobre la edad del MTBC y cómo se ha propagado y coevolucionado con los humanos a lo largo del tiempo. Un estudio comparó la filogenia de M. tuberculosis con la filogenia del genoma mitocondrial humano e interpretó que eran muy similares. Basándose en esto, el estudio sugirió que M. tuberculosis , al igual que los humanos, evolucionó en África y posteriormente se propagó con los humanos anatómicamente modernos fuera de África por todo el mundo. Al calibrar la tasa de mutación de M. tuberculosis para que coincidiera con esta narrativa, el estudio sugirió que el MTBC evolucionó hace entre 40 000 y 70 000 años. [ 61 ] Aplicando esta escala temporal, el estudio encontró que el tamaño efectivo de la población de M. tuberculosis se expandió durante la Transición Demográfica Neolítica (hace unos 10 000 años) y sugirió que M. tuberculosis fue capaz de adaptarse a las poblaciones humanas cambiantes y que el éxito histórico de este patógeno fue impulsado, al menos en parte, por aumentos drásticos en la densidad de población de huéspedes humanos. También se ha demostrado que, después de emigrar de un continente a otro, la región de origen de un huésped humano predice qué linaje de TB porta, [ 69 ] [ 70 ] lo que podría reflejar una asociación estable entre las poblaciones de huéspedes y linajes específicos de M. tuberculosis y/o interacciones sociales que están moldeadas por historias culturales y geográficas compartidas.

Respecto a la congruencia entre las filogenias humanas y de M. tuberculosis , un estudio que se basó en secuencias de ADN del cromosoma Y de M. tuberculosis y humanos para evaluar formalmente la correlación entre ellas, concluyó que no son congruentes. [ 71 ] Además, un estudio más reciente que incluyó secuencias genómicas de miembros del complejo M. tuberculosis extraídos de tres momias peruanas de 1000 años de antigüedad, estimó que el ancestro común más reciente del complejo M. tuberculosis vivió hace solo 4000 a 6000 años. [ 72 ] La tasa evolutiva de M. tuberculosis estimada por el estudio de Bos et al. [ 72 ] también está respaldada por un estudio sobre el Linaje 4 que se basa en secuencias de ADN antiguo genómico de momias húngaras de más de 200 años de antigüedad. [ 73 ] En total, la evidencia favorece esta estimación más reciente de la edad del ancestro común más reciente del MTBC, y por lo tanto, que la evolución y dispersión global de M. tuberculosis ha ocurrido en los últimos 4.000 a 6.000 años.

Entre los siete linajes reconocidos de M. tuberculosis , solo dos tienen una distribución verdaderamente global: los linajes 2 y 4. De estos, el linaje 4 es el más extendido y predomina casi por completo en América. Se demostró que el linaje 4 evolucionó en Europa o sus alrededores y que se propagó globalmente con los europeos a partir del siglo XIII. [ 74 ] Este estudio también encontró que la tuberculosis del linaje 4 se propagó a América poco después del descubrimiento europeo del continente en 1492, y sugiere que esto representó la primera introducción de tuberculosis humana en el continente (aunque se han encontrado cepas animales en restos humanos anteriores a Colón). [ 72 ] De manera similar, se encontró que el linaje 4 se propagó de Europa a África durante la Era de los Descubrimientos , a partir de principios del siglo XV. [ 74 ]

Se ha sugerido que las micobacterias ancestrales podrían haber infectado a los primeros homínidos en África Oriental hace ya tres millones de años. [ 75 ]

Fragmentos de ADN de M. tuberculosis e indicios de la enfermedad de tuberculosis estaban presentes en cuerpos humanos que datan del 7000 a. C. encontrados en Atlit-Yam en el Levante . [ 76 ]

Resistencia a los antibióticos (RA)

M. tuberculosis es un organismo clonal y no intercambia ADN mediante transferencia horizontal de genes . A pesar de una tasa de evolución adicionalmente lenta, la aparición y propagación de la resistencia a los antibióticos en M. tuberculosis representa una amenaza creciente para la salud pública mundial. [ 77 ] En 2019, la OMS informó que la incidencia estimada de TB resistente a los antibióticos era del 3,4 % en casos nuevos y del 18 % en casos previamente tratados. [ 78 ] Existen discrepancias geográficas en las tasas de incidencia de TB resistente a los medicamentos. Los países que enfrentan las tasas más altas de TB resistente a los antibióticos incluyen China, India, Rusia y Sudáfrica. [ 78 ] Las tendencias recientes revelan un aumento en los casos resistentes a los medicamentos en varias regiones, con aumentos significativos en Papúa Nueva Guinea, Singapur y Australia. [ 79 ]

La tuberculosis multirresistente (TB-MDR) se caracteriza por la resistencia al menos a los dos fármacos de primera línea isoniazida y rifampicina . [ 80 ] [ 78 ] La TB-MDR se asocia con una tasa de éxito del tratamiento relativamente baja del 52 %. La resistencia a la isoniazida y a la rifampicina están estrechamente relacionadas, ya que el 78 % de los casos de TB resistente a la rifampicina notificados en 2019 también eran resistentes a la isoniazida. [ 78 ] La resistencia a la rifampicina se debe principalmente a mutaciones que confieren resistencia en la región determinante de la resistencia a la rifampicina (RRDR) dentro del gen rpoB . [ 81 ] Las mutaciones más frecuentemente observadas de los codones en RRDR son 531, 526 y 516. Sin embargo, se han detectado mutaciones alternativas que confieren resistencia más difíciles de detectar. La función de la isoniazida se produce mediante la inhibición de la síntesis de ácido micólico a través de la enoil-acil proteína transportadora (ACP)-reductasa dependiente de NADH . [ 82 ] Esta enzima está codificada por el gen inhA . Como resultado, la resistencia a la isoniazida se debe principalmente a mutaciones dentro del gen inhA y el gen katG o su región promotora, una catalasa-peroxidasa que es necesaria para activar la isoniazida. [ 82 ] A medida que la MDR en M. tuberculosis se vuelve cada vez más común, la aparición de TB pre-extensivamente resistente a los fármacos (pre-XDR) y TB extensamente resistente a los fármacos (XDR-) amenaza con exacerbar la crisis de salud pública. La TB-XDR se caracteriza por la resistencia tanto a la rifampicina como a la isoniazida, así como a las fluoroquinolonas de segunda línea y al menos a un fármaco de primera línea adicional. [ 78 ] Por lo tanto, el desarrollo de medidas terapéuticas alternativas es de máxima prioridad.

Un factor intrínseco que contribuye a la resistencia a los antibióticos de M. tuberculosis es su singular pared celular. Saturada con ácidos grasos de cadena larga o ácidos micólicos, la célula micobacteriana presenta una barrera robusta y relativamente insoluble. [ 83 ] Esto ha hecho que su síntesis sea el objetivo de muchos antibióticos, como la isoniazida. Sin embargo, ha surgido resistencia a la mayoría de ellos. Un objetivo terapéutico novedoso y prometedor es la proteína de membrana micobacteriana grande 3 (MmpL3). [ 84 ] Las proteínas de membrana micobacteriana grandes (MmpL) son proteínas transmembrana que desempeñan un papel clave en la síntesis de la pared celular y el transporte de los lípidos asociados. De estas, MmpL3 es esencial; se ha demostrado que su eliminación es bactericida. [ 84 ] Debido a su naturaleza esencial, los inhibidores de MmpL3 se muestran prometedores como medidas terapéuticas alternativas en la era de la resistencia a los antibióticos. La inhibición de la función de MmpL3 mostró una incapacidad para transportar trehalosa monomicolato, un lípido esencial de la pared celular, a través de la membrana plasmática. [ 84 ] La estructura de MmpL3 reportada recientemente reveló mutaciones que confieren resistencia asociadas principalmente con el dominio transmembrana. [ 85 ] Aunque se ha detectado resistencia a los inhibidores preclínicos de MmpL3, el análisis del panorama mutacional generalizado reveló un bajo nivel de resistencia ambiental. [ 85 ] Esto sugiere que los inhibidores de MmpL3 que actualmente se encuentran en ensayos clínicos enfrentarían poca resistencia si estuvieran disponibles. Además, la capacidad de muchos inhibidores de MmpL3 para trabajar sinérgicamente con otros fármacos antituberculosos presenta un rayo de esperanza en la lucha contra la crisis de la tuberculosis. El modelado del genoma de M. tuberculosis también ha resaltado posibles interacciones letales sintéticas que podrían informar nuevas estrategias terapéuticas. Específicamente, se ha demostrado que la eliminación del gen Rv0489 hace que el gen Rv2156c sea esencial. Dado que Rv2156c participa en la síntesis de peptidoglicano , esta letalidad sintética podría aprovecharse para sensibilizar a M. tuberculosis a los antibióticos β-lactámicos , que generalmente actúan sobre la síntesis de la pared celular. Esto abre la posibilidad de reutilizar fármacos β-lactámicos existentes como parte de terapias combinadas para tratar con mayor eficacia las cepas de tuberculosis resistentes.

Otra causa de la resistencia a los fármacos de M. tuberculosis son las bombas de eflujo presentes en muchas bacterias. Estas bombas se utilizan para funciones endógenas, como el transporte de lípidos desde la membrana interna a la externa, pero también para reducir la concentración de fármacos dentro de la célula. La bomba de eflujo EfpA, presente en M. tuberculosis, pertenece a la superfamilia de transportadores principales (MFS). En M. tuberculosis, EfpA transporta lípidos endógenos y posiblemente fármacos mediante un mecanismo de inversión de la membrana interna a la externa. Este mecanismo constituye una posible diana terapéutica, ya que su inhibición provoca la muerte de la bacteria, aparentemente al bloquear sus funciones endógenas. [ 86 ]

Genética del huésped

Se considera que la naturaleza de la interacción huésped-patógeno entre humanos y M. tuberculosis tiene un componente genético. Se observó un grupo de trastornos raros denominados susceptibilidad mendeliana a las enfermedades micobacterianas en un subconjunto de individuos con un defecto genético que resulta en una mayor susceptibilidad a la infección por micobacterias. [ 87 ]

Estudios de casos y gemelos iniciales han indicado que los componentes genéticos son importantes en la susceptibilidad del huésped a M. tuberculosis . Estudios recientes de asociación de genoma completo (GWAS) han identificado tres loci de riesgo genético, incluyendo en las posiciones 11p13 y 18q11. [ 88 ] [ 89 ] Como es común en los GWAS, las variantes descubiertas tienen tamaños de efecto moderados.

reparación del ADN

Como patógeno intracelular , M. tuberculosis está expuesto a diversos ataques que dañan el ADN, principalmente por radicales tóxicos antimicrobianos generados por el huésped. La exposición a especies reactivas de oxígeno y/o especies reactivas de nitrógeno provoca diferentes tipos de daño en el ADN, incluyendo oxidación, despurinación, metilación y desaminación, que pueden dar lugar a roturas de cadena simple y doble (DSB).

La polimerasa DnaE2 se sobreexpresa en M. tuberculosis por diversos agentes que dañan el ADN, así como durante la infección en ratones. [ 90 ] La pérdida de esta ADN polimerasa reduce la virulencia de M. tuberculosis en ratones. [ 90 ] DnaE2 es una polimerasa de reparación del ADN propensa a errores que parece contribuir a la supervivencia de M. tuberculosis durante la infección.

Las dos vías principales empleadas en la reparación de DSB son la reparación por recombinación homóloga (HR) y la unión de extremos no homólogos (NHEJ). M. tuberculosis internalizada en macrófagos puede persistir si alguna de estas vías está defectuosa, pero se atenúa cuando ambas vías están defectuosas. [ 91 ] Esto indica que la exposición intracelular de M. tuberculosis a especies reactivas de oxígeno y/o nitrógeno da como resultado la formación de DSB que se reparan mediante HR o NHEJ. [ 91 ] Sin embargo, la deficiencia en la reparación de DSB no parece afectar la virulencia de M. tuberculosis en modelos animales. [ 92 ]

Historia

M. tuberculosis , entonces conocida como el " bacilo tuberculoso ", fue descrita por primera vez el 24 de marzo de 1882 por Robert Koch , quien posteriormente recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por este descubrimiento en 1905; la bacteria también es conocida como el "bacilo de Koch". [ 93 ] [ 94 ]

Mycobacterium tuberculosis ha existido a lo largo de la historia, pero su nombre ha cambiado con frecuencia. Sin embargo, en 1720, la historia de la tuberculosis comenzó a tomar forma hasta convertirse en lo que se conoce hoy en día; como describió el médico Benjamin Marten en su obra * Una teoría de la consunción* , la tuberculosis puede ser causada por pequeños seres vivos que se transmiten por el aire a otros pacientes. [ 95 ]

Más de 100 millones de personas en todo el mundo han muerto a causa de la infección por micobacteria tuberculosis debido a la falta de disponibilidad de la vacuna en algunas partes del mundo.

Según datos publicados por la Organización Mundial de la Salud, la incidencia mundial estimada de infección por M. tuberculosis disminuyó de 169 a 131 casos por cada 100 000 habitantes entre 2010 y 2024, con un ligero aumento a 134 entre 2021 y 2022 (probablemente relacionado con la pandemia de COVID-19). El número total estimado de fallecimientos muestra una disminución similar en el mismo período, de alrededor de 2,1 millones a 1,2 millones, con el mismo repunte menor entre 2021 y 2022. [ 96 ]

Vacuna

La vacuna BCG (bacilo de Calmette-Guérin), derivada de M. bovis, si bien es eficaz contra la tuberculosis infantil y las formas graves de la enfermedad, tiene un éxito limitado en la prevención de la forma más común de la enfermedad en la actualidad: la tuberculosis pulmonar en adultos. [ 97 ] Por este motivo, se utiliza principalmente en regiones con alta incidencia de tuberculosis y no se recomienda su uso en Estados Unidos debido al bajo riesgo de infección. Para recibir esta vacuna en Estados Unidos, es necesario someterse a una consulta con un experto en M. tuberculosis y solo se administra a quienes cumplen con los criterios específicos. [ 98 ]

Se ha demostrado que la administración de la vacuna BCG induce la llamada " inmunidad entrenada ", que se refiere a la respuesta mejorada del sistema inmunitario innato. [ 99 ] [ 100 ] A diferencia de la inmunidad adaptativa , la inmunidad entrenada implica cambios duraderos en las células inmunitarias innatas como los monocitos y los macrófagos, que se vuelven más sensibles a las infecciones. Estos cambios ocurren a través de la reprogramación epigenética , como las modificaciones de las histonas , lo que conduce a una mayor producción de citocinas proinflamatorias .

Las investigaciones indican que puede existir una correlación entre la vacunación con BCG y una mejor respuesta inmunitaria a la COVID-19 . [ 101 ]

La vacuna de ADN puede utilizarse sola o en combinación con la BCG. Las vacunas de ADN tienen suficiente potencial para utilizarse con el tratamiento de la tuberculosis y reducir el tiempo de tratamiento en el futuro. [ 102 ]

Véase también

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