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Articulo de referencia

1-Metilpsilocina

La 1-metilpsilocina (nombre en clave de desarrollo CMY o CMY-16 ), también conocida como 1-metil-4-hidroxi- N , N- dimetiltriptamina ( 1-Me-4-HO-DMT ), es un agonista del recept...

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La 1-metilpsilocina (nombre en clave de desarrollo CMY o CMY-16 ), también conocida como 1-metil-4-hidroxi- N , N- dimetiltriptamina ( 1-Me-4-HO-DMT ), es un agonista del receptor de serotonina y una presunta droga psicodélica de las familias de la triptamina y la 4-hidroxitriptamina, relacionada con la psilocina . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Es el derivado 1- metilado de la psilocina. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] La droga muestra una selectividad mucho mayor como agonista del receptor de serotonina 5-HT2C que la psilocina, pero aún así induce efectos psicodélicos robustos en animales, aunque con menor potencia . [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]

Uso y efectos

Según Alexander Shulgin en su libro TiHKAL ( Triptaminas que he conocido y amado ), se sabe que la 1-metilpsilocina fue evaluada en estudios clínicos por Sandoz (nombre en clave CMY o CMY-16), pero no se ha informado sobre su actividad. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Por lo tanto, se desconocen sus propiedades y efectos en humanos. [ 5 ]

Interacciones

Farmacología

Farmacodinámica

Se ha informado que las afinidades (K i ) de 1-metilpsilocina por los receptores de serotonina  son 900 nM para el receptor de serotonina 5-HT 2A , 38  nM para el receptor de serotonina 5-HT 2B y 7,0  nM para el receptor de serotonina 5-HT 2C (isoforma no editada/INI). [ 2 ] Sus potencias y eficacias activadoras ( EC 50 Tooltip concentración efectiva media máxima ( E max Tooltip eficacia máxima )) fueron 633 nM (31%) en el receptor de serotonina 5-HT 2A , agonismo inverso en el receptor de serotonina 5-HT 2B (valores no dados) y 12 nM (45%) en el receptor de serotonina 5-HT 2C . [ 2 ] Como resultado, se concluyó que 1-metilpsilocina es un agonista selectivo del receptor de serotonina 5-HT 2C . [ 2 ]  

Sin embargo, en investigaciones posteriores, se ha informado que la 1-metilpsilocina tiene potencias y eficacias activadoras en términos de ensayos BRET de disociación G q de 86 nM (73%) en el receptor de serotonina 5-HT 2A , 32 nM (40%) en el receptor de serotonina 5-HT 2B y 9,5 nM en el receptor de serotonina 5-HT 2C (92%). [ 4 ] Fue aproximadamente 10 veces menos potente que la psilocina en el receptor de serotonina 5-HT 2A y 30 veces menos potente en el receptor 5-HT 2B pero tuvo una potencia similar en el receptor de serotonina 5-HT 2C . [ 4 ] Además de en los receptores de serotonina 5-HT 2 , la 1-metilpsilocina ha mostrado afinidad por el receptor de serotonina 5-HT 1A (K i = 358 nM), aunque aproximadamente 7 veces menor que la de la psilocina. [ 3 ]    

A pesar de mostrar una potencia mucho mayor en el receptor de serotonina 5-HT 2C que en el receptor 5-HT 2A , la 1-metilpsilocina produce la respuesta de sacudida de cabeza , un indicador conductual de los efectos psicodélicos, en roedores. [ 1 ] [ 8 ] [ 3 ] Este efecto estuvo ausente en ratones knockout del receptor de serotonina 5-HT 2A . [ 1 ] [ 3 ] La dosis efectiva media (ED 50 ) de 1-metilpsilocina para la inducción de la respuesta de sacudida de cabeza fue aproximadamente 2,3 veces menor que la de la psilocina (0,3 mg/kg y 0,7 mg/kg, respectivamente), y por lo tanto la 1-metilpsilocina fue algo menos potente que la psilocina. [ 8 ] [ 1 ] [ 3 ] Los dos fármacos mostraron respuestas máximas similares en términos de recuentos de sacudidas de cabeza. [ 3 ] Debido a que induce la respuesta de sacudida de cabeza, es muy probable que la 1-metilpsilocina produzca efectos alucinógenos en humanos, pero puede tener una potencia reducida en comparación. [ 3 ]  

El hecho de que la 1-metilpsilocina pueda inducir de forma robusta la respuesta de sacudida de cabeza similar a la psilocina sugiere que el agonismo del receptor de serotonina 5-HT2C no suprime la respuesta de sacudida de cabeza mediada por el receptor de serotonina 5-HT2A . [ 9 ] En consecuencia, el antagonista del receptor de serotonina 5-HT2C, SB -242084, no redujo significativamente la respuesta de sacudida de cabeza inducida por la 1-metilpsilocina en roedores. [ 8 ] Por otro lado, se encontró que la 1-metilpsilocina suprimía fuertemente la respuesta de sacudida de cabeza inducida por el psicodélico fenetilamina DOI (hasta en un 82%) en roedores. [ 10 ] Se planteó la hipótesis de que estos hallazgos paradójicos podrían explicarse por diferencias en la selectividad funcional entre los fármacos y/o por la posible activación adicional de ciertos receptores de serotonina 5-HT1 por parte de la 1-metilpsilocina . [ 10 ]

A diferencia de la psilocina, que produjo hipolocomoción mediada por la activación del receptor de serotonina 5-HT 1A , la 1-metilpsilocina no mostró efectos en la actividad locomotora en roedores. [ 1 ] [ 3 ] Estos hallazgos sugieren que la 1-metilpsilocina puede ser inactiva como agonista del receptor de serotonina 5-HT 1A . [ 1 ] [ 3 ] La 1-metilpsilocina ha mostrado efectos similares a los antiobsesivos en roedores. [ 2 ] Además, ha mostrado efectos similares a los antidepresivos , antianhedónicos y ansiolíticos en roedores. [ 11 ] [ 12 ] En contraste con la psilocina y el DOI, la 1-metilpsilocina no mostró efectos antiinflamatorios en la investigación preclínica , lo que se atribuyó a su selectividad por el receptor de serotonina 5-HT 2C y a la actividad reducida en el receptor de serotonina 5-HT 2A . [ 13 ]

Se demostró que la 1-metilpsilocina era un agonista sustancialmente sesgado del receptor de serotonina 5-HT2C en diferentes vías de señalización descendentes , de manera similar a muchos otros psicodélicos en 2025. [ 14 ] Por ejemplo, fue un agonista de alta eficacia de las vías Gq y G11 ( 89-95 %), un agonista de eficacia moderada de la vía Gz (66%) y un agonista de baja eficacia o inactivo en las vías G12 , G13 , GoA , GoB , Gi1 , Gi2 , Gi3 , β - arrestina1 y β -arrestina2 (0-28%) . [ 14 ]

Química

Síntesis

Se ha descrito la síntesis química de la 1-metilpsilocina. [ 15 ]

Análogos

Se han estudiado y descrito varios análogos y derivados de la 1-metilpsilocina, incluidos profármacos . [ 16 ] [ 2 ] [ 4 ]

Algunos análogos notables de la 1-metilpsilocina incluyen la 1-metiltriptamina , la 1-metil-DMT , la lespedamina (1-metoxi-DMT), la 1-propil-5-MeO-AMT , el O-4310 (1-isopropil-6-fluoropsilocina) y el CP-132,484 (4,5-dihidropirano-1-metiltriptamina), entre otros. Además, las 1- metil lisergamidas como la MLD-41 (1-metil-LSD) y la metisergida (1-metilmetilergometrina) son triptaminas cicladas y, por lo tanto, tienen cierta similitud estructural con la 1-metilpsilocina.

Historia

La 1-metilpsilocina fue desarrollada originalmente por Albert Hofmann y sus colegas en Sandoz a finales de la década de 1950. [ 15 ] [ 5 ] Posteriormente, fue estudiada por Sard y sus colegas en Organix a mediados de la década de 2000 [ 16 ] [ 2 ] y por otros investigadores como Adam Halberstadt y sus colegas en la década de 2010 y posteriormente. [ 3 ] [ 8 ] [ 10 ] [ 14 ] [ 4 ]

Se ha investigado la 1-metilpsilocina para posibles aplicaciones médicas, como el tratamiento del glaucoma , el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), las cefaleas en racimos y la obesidad , ya que estas afecciones son susceptibles de tratamiento con fármacos psicodélicos , pero generalmente no se tratan con dichos agentes debido a los efectos secundarios alucinógenos que producen, los cuales se consideran indeseables. Por lo tanto, la 1-metilpsilocina representa un posible tratamiento alternativo a la psilocina que podría tener menos probabilidades de producir efectos alucinógenos. [ 2 ] [ 3 ] [ 17 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 6 7 Nichols DE (abril de 2016). "Psicodélicos" . Pharmacological Reviews . 68 (2): 264– 355. doi : 10.1124/pr.115.011478 . PMC 4813425. PMID 26841800. Un segundo ejemplo es el trabajo de Halberstadt et al . (2011a), quienes compararon los efectos de la psilocina con los de la 1-metilpsilocina y la 5-MeO-DMT en ratones utilizando el BPM y el HTR de ratón. La 1-metilpsilocina es un derivado de la psilocina que, según se informa, actúa como un agonista selectivo del receptor 5-HT2C (Sard et al., 2005). La psilocina en dosis de 0,6–2,4 mg/kg produjo una curva dosis-respuesta en forma de U invertida para la HTR. Sin embargo, en ratones 5-HT2A KO, la psilocina no produjo la HTR. La HTR también fue producida por la 1-metilpsilocina, que tenía aproximadamente una cuarta parte de la potencia de la psilocina, y nuevamente, la HTR estuvo ausente para la 1-metilpsilocina en ratones 5-HT2A KO. [...] Por el contrario, la 1-metilpsilocina no tuvo efecto sobre la actividad locomotora en el BPM, a pesar de que produjo la HTR. Estos hallazgos son evidencia adicional de que el receptor 5-HT1A puede desempeñar un papel en los efectos conductuales de los psicodélicos de tipo indolamina.  
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Sard H, Kumaran G, Morency C, Roth BL , Toth BA, He P, et al. (octubre de 2005). "SAR de análogos de psilocibina: descubrimiento de un agonista selectivo de 5-HT 2C". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 15 (20): 4555– 4559. doi : 10.1016/j.bmcl.2005.06.104 . PMID 16061378 .  
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Halberstadt AL, Koedood L, Powell SB, Geyer MA (noviembre de 2011). " Contribuciones diferenciales de los receptores de serotonina a los efectos conductuales de los alucinógenos indolamina en ratones" . Journal of Psychopharmacology . 25 (11): 1548– 1561. doi : 10.1177/0269881110388326 . PMC 3531560. PMID 21148021 .  
  4. 1 2 3 4 5 "Derivados de 3-(2-(aminoetil)-indol-4-ol, métodos de preparación de los mismos y su uso como moduladores del receptor 5-ht2" . Patentes de Google . 12 de marzo de 2021. Consultado el 1 de abril de 2026 .
  5. 1 2 3 Shulgin A , Shulgin A (septiembre de 1997). TiHKAL: La continuación . Berkeley, California : Transform Press . ISBN 0-9630096-9-9OCLC 38503252​​ "Un código que no es mío, sino de Sandoz, es CMY, que corresponde a la 1-metilpsilocina. Sé que se ha estudiado en un entorno clínico, pero desconozco su actividad. Es fácil de sintetizar. Me encantaría saber qué efectos tiene."
  6. ↑ Scigliano JA (1968). "Agentes psicotomiméticos". Journal of the American Pharmaceutical Association (1961) . 8 (1): 28– 29. doi : 10.1016/S0003-0465(16)30471-2 . Los agentes psicotomiméticos disponibles en el NIMH incluyen [...] ampollas de CMY-16; 3,0 mg/ml; 1 ml/ampolla de 1-metil-psilocibina
  7. ↑ Usdin E, Efron DH (1972). Psychotropic Drugs and Related Compounds (2.ª ed.). pp. 123, 644. Recuperado el 2 de abril de 2026. 373. CMY. 1-Metil-psilocibina. [Estructura] Acción: [H (Alucinógeno)] (1314). [...] 1314. Scigliano, JAJ Am. Pharm. Assoc., NS8, 28-29 (1967).  
  8. 1 2 3 4 Halberstadt AL, Geyer MA (2018). "Efecto de los alucinógenos en el comportamiento incondicionado". Neurobiología conductual de las drogas psicodélicas . Curr Top Behav Neurosci. Vol. 36. pp. 159–199 . doi : 10.1007/7854_2016_466 . ISBN   978-3-662-55878-2. PMC 5787039 . PMID 28224459 . La HTR también ocurre en ratones después de la administración de 1-metilpsilocina (Halberstadt et al. 2011). Como se muestra en la Fig. 1, la 1-metilpsilocina actúa con una ED50 de 0,70 mg/kg (3,22 μmol/kg). [...] Aunque estos últimos hallazgos indican que la activación de 5-HT2C aumenta la HTR, no está claro por qué el bloqueo de 5-HT2C atenúa la HTR en algunos estudios pero no tiene efecto en otros (ver más arriba). Aunque se ha propuesto que las diferencias de cepa pueden subyacer a estas diferencias (Fantegrossi et al. 2010), estudios no publicados en nuestro laboratorio han confirmado que SB-242,084 no reduce significativamente la intensidad de la HTR inducida por 1-metilpsilocina en ratones C57BL/6J (Fig. 1). Por lo tanto, los antagonistas de 5-HT2C no parecen atenuar de forma consistente la respuesta de sacudida de cabeza (HTR) en ratones C57BL6J. Dado que la 1-metilpsilocina tiene mayor afinidad por los receptores 5-HT2C que por los 5-HT2A (Sard et al., 2005), planteamos la hipótesis de que era un excelente candidato para comprobar si existe interacción entre los subtipos de 5-HT2. [...] Figura 1. Efecto de la 1-metilpsilocina sobre la respuesta de sacudida de cabeza (HTR) en ratones. [...]  
  9. ↑ Canal CE, Morgan D (2012). "Respuesta de sacudida de cabeza en roedores inducida por el alucinógeno 2,5-dimetoxi-4-yodoanfetamina: una historia completa, una reevaluación de los mecanismos y su utilidad como modelo" . Drug Testing and Analysis . 4 ( 7–8 ): 556–576 . doi : 10.1002/dta.1333 . PMC 3722587. PMID 22517680 . También vale la pena señalar que la 1-metilpsilocina es un agonista 5-HT2C, con una afinidad y potencia más de 50 veces mayor para activar el 5-HT2C-INI humano en comparación con los receptores 5-HT2A,[118] pero causa un aumento dependiente de la dosis en el HTR en ratones C57Bl/6J,[47] lo que sugiere que la activación del receptor 5-HT2C (si la farmacología de la 1-metilpsilocina en los receptores humanos se recapitula en los receptores de ratones) no suprime los HTR mediados por el receptor 5-HT2A.  
  10. 1 2 3 Canal CE, Booth RG, Morgan D (julio de 2013). "Apoyo a la selectividad funcional del receptor 5-HT2C in vivo utilizando ligandos del receptor 5-HT2C selectivos y estructuralmente diversos y el modelo de respuesta de sacudida de cabeza inducida por 2,5-dimetoxi-4-yodoanfetamina" . Neuropharmacology . 70 : 112–121 . doi : 10.1016/j.neuropharm.2013.01.007 . PMC 3754837. PMID 23353901 .  
  11. ↑ Lima da Cruz RV, Leão RN, Moulin TC (diciembre de 2024). "Efectos de los psicodélicos en la neurogénesis y la neuroplasticidad más amplia: una revisión sistemática" . Molecular Medicine . 30 (1) 244. doi : 10.1186/s10020-024-01013-4 . PMC 11657683. PMID 39701927. Wankhar et al . investigaron los efectos agudos y subagudos (7 días) de 0,7 mg/kg de 1-metilpsilocina, un derivado de la triptamina de la psilocina. Su investigación tuvo como objetivo evaluar el potencial de la explotación de 5-HT2CR para mitigar los síntomas comunes a los trastornos del estado de ánimo. Siguiendo un protocolo de estrés crónico impredecible (CUS) en ratas, emplearon pruebas de comportamiento OF, FST y EPM junto con análisis de muestras de tejido. Sus hallazgos indicaron que la 1-metilpsilocina alivió los signos conductuales de ansiedad y el fenotipo anhedónico al séptimo día después del estrés crónico impredecible (CUS). Además, demostraron que este tratamiento podía proteger a los sujetos del daño mitocondrial inducido por el CUS y de los niveles desequilibrados de 5-HT/5-HT2CR en la corteza prefrontal y el hipocampo. Cabe destacar que el tratamiento también mitigó las anomalías morfológicas de las células del hipocampo y el aumento de los niveles de corticosterona inducido por el CUS (Wankhar et al., 2020).  
  12. ↑ Wankhar W, Syiem D, Pakyntein CL, Thabah D, Sunn SE (septiembre de 2020). "Efecto del agonista y antagonista del receptor 5-HT2C sobre la ansiedad y la depresión mediadas por estrés crónico impredecible (CUS) en ratas albinas Wistar adolescentes: implicación de la serotonina y la función mitocondrial ETC-I en la neurotransmisión serotoninérgica". Behavioural Brain Research . 393 112780. doi : 10.1016/j.bbr.2020.112780 . PMID 32579979 . 
  13. ↑ Flanagan TW, Billac GB, Landry AN, Sebastian MN, Cormier SA, Nichols CD (abril de 2021). "Análisis de la relación estructura-actividad de psicodélicos en un modelo de asma en ratas revela el farmacóforo antiinflamatorio" . ACS Pharmacology & Translational Science . 4 ( 2 ): 488– 502. doi : 10.1021/acsptsci.0c00063 . PMC 8033619. PMID 33860179. Los receptores 5-HT2B y 5-HT2C no participan en los efectos del (R)-DOI. Dado que el (R)-DOI, al igual que todos los demás fármacos psicodélicos probados, también tiene una afinidad significativa por los receptores 5-HT2B y 5-HT2C y actúa como agonista en ellos, buscamos determinar su posible implicación en los efectos terapéuticos para normalizar la hipersensibilidad de la penicilina (PenH). Probamos 0,5 mg/kg de un agonista selectivo de 5-HT2C y un agonista inverso de 5-HT2B (1-metilpsilocina) (Figura 9A), y dos agonistas mixtos de 5-HT2B/2C (fumarato de Ro 60−0175 y BW 723C86) (Figura 9B,C). No se observaron efectos significativos sobre la hipersensibilidad de la penicilina a la metilcobalamina (MeCh) en los animales tratados con OVA para ninguno de estos tres fármacos. Estos resultados indican que la actividad en los receptores 5-HT2B/2C no está implicada en los efectos terapéuticos del (R)-DOI para prevenir el asma alérgica en nuestro modelo. Si bien estos resultados son altamente indicativos de que la actividad en el receptor 5-HT2A es necesaria y suficiente para la actividad antiinflamatoria/asmática, [...]  
  14. 1 2 3 Bonniwell EM, Alabdali R, Hennessey JJ, McKee JL, Cavalco NG, Lammers JC, et al. (octubre de 2025). "Análisis de la señalización del receptor de serotonina 5-HT2C revela agonismo sesgado psicodélico" . ACS Chemical Neuroscience . 16 (19): 3899– 3914. doi : 10.1021/acschemneuro.5c00647 . PMC 12629614. PMID 40944639 .   
  15. ^ Troxler F, Seemann F, Hofmann A (1959). "Abwandlungsprodukte von Psilocybin und Psilocin. 2. Mitteilung über synthetische Indolverbindungen". Helvetica Chimica Acta . 42 (6): 2073–2103 . Bibcode : 1959HChAc..42.2073T . doi : 10.1002/hlca.19590420638 . ISSN 0018-019X . 
  16. 1 2 Lacivita E, Leopoldo M (2006). "Agentes selectivos para el receptor de serotonina2C (5-HT2C)". Current Topics in Medicinal Chemistry . 6 (18): 1927– 1970. doi : 10.2174/156802606778522168 . PMID 17017967 . Sard y colaboradores de Organix Inc. han estudiado algunos derivados de la psilocina, un metabolito de la psilocibina, un componente alucinógeno de la Psilocybe Mexicana [40]. En particular, realizaron una modificación estructural de la 1-metilpsilocina (compuesto 351, Tabla 38). Este compuesto mostró una unión selectiva en las isoformas INI y VGI del receptor h5-HT2C (Ki = 7,0 y 33 nM, respectivamente) en comparación con el receptor h5-HT2A (Ki = 900 nM). Los ensayos funcionales revelaron que 351 era un agonista en ambos subtipos de receptores con considerable selectividad (EC50 en 5-HT2C = 12 nM, EC50 en 5-HT2A = 633 nM). También se llevó a cabo la evaluación de la afinidad de 351 por el receptor 5-HT2B, ya que la actividad agonista en 5-HT2B está fuertemente asociada con la toxicidad de las válvulas cardíacas. Aunque se encontró una alta afinidad por el receptor 5-HT2B (Ki = 38 nM), el ensayo funcional reveló que 351 era un agonista inverso en este subtipo de receptor. Se realizaron algunas modificaciones estructurales del compuesto 351, pero no dieron lugar a ninguna mejora en la afinidad y/o especificidad por el receptor 5-HT2C (Tabla 38). [...] 
  17. ↑ Bhandari K, Srivastava S (2007). "Obesidad: descripción general y manejo". Compuestos bioactivos actuales . 3 (4): 278– 290. doi : 10.2174/157340707783220266 . Recientemente se informó que la 1-metilpsilocina [98] y 4 [105] son ​​agonistas potentes y selectivos del receptor 5-HT2C, por lo que pueden tener potencial para el tratamiento de la obesidad Fig. (4).
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