Fluorouracilo

El fluorouracilo ( 5-FU , 5-fluorouracilo ), vendido bajo la marca Adrucil, entre otras, es un medicamento quimioterápico citotóxico utilizado para tratar el cáncer . ^{[ 3 ]} Mediante inyección intravenosa se utiliza para el tratamiento del cáncer colorrectal , cáncer de esófago , cáncer de estómago , cáncer de páncreas , cáncer de mama y cáncer de cuello uterino . ^{[ 3 ]} En forma de crema se utiliza para la queratosis actínica , el carcinoma basocelular y las verrugas cutáneas . ^{[ 4 ] [ 5 ]}

Los efectos secundarios del uso por inyección son comunes. ^{[ 3 ]} Pueden incluir inflamación de la boca, pérdida del apetito, recuento bajo de células sanguíneas , caída del cabello e inflamación de la piel. ^{[ 3 ]} Cuando se usa como crema, suele producirse irritación en el lugar de aplicación. ^{[ 4 ]} El uso de cualquiera de las formas durante el embarazo puede dañar al feto. ^{[ 3 ]} El fluorouracilo pertenece a las familias de medicamentos antimetabolitos y análogos de pirimidina . ^{[ 6 ] [ 7 ]} Su mecanismo de acción no está del todo claro, pero se cree que implica el bloqueo de la acción de la timidilato sintasa y, por lo tanto, la detención de la producción de ADN . ^{[ 3 ]}

El fluorouracilo fue patentado en 1956 y comenzó a usarse en medicina en 1962. ^{[ 8 ]} Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . ^{[ 9 ]} En 2023, fue el 267.º medicamento más recetado en Estados Unidos, con más de 900 000 recetas. ^{[ 10 ] [ 11 ]}

Efecto del tratamiento tópico de la piel con crema de 5-fluorouracilo tras un tratamiento estándar de 30 días, antes del inicio de la fase de cicatrización (meses dos y tres).

Piel curada más de tres años después del tratamiento, mostrando cierta pérdida de pigmentación.

El fluorouracilo se ha administrado sistémicamente para cánceres anales , de mama , colorrectales , esofágicos , de estómago , de páncreas y de piel (especialmente cánceres de cabeza y cuello ). ^{[ 12 ]} También se ha administrado tópicamente (sobre la piel) para queratosis actínica , cánceres de piel y enfermedad de Bowen ^{[ 12 ]} (un tipo de carcinoma de células escamosas cutáneo ), y como gotas oftálmicas para el tratamiento de la neoplasia escamosa de la superficie ocular . ^{[ 13 ]} Otros usos incluyen inyecciones oculares en una ampolla de trabeculectomía previamente creada para inhibir la cicatrización y causar cicatrización del tejido, permitiendo así un flujo adecuado del humor acuoso para reducir la presión intraocular.

El 5-fluorouracilo tiene aplicación en la síntesis de fostamatinib .

El fluorouracilo está contraindicado en pacientes gravemente debilitados y en pacientes con supresión de la médula ósea debido a radioterapia o quimioterapia. ^{[ 14 ]} Asimismo, está contraindicado en mujeres embarazadas o en período de lactancia. ^{[ 14 ]}

Debe evitarse el uso no tópico, es decir, la administración por inyección, en pacientes que no padecen enfermedades malignas. ^{[ 14 ]}

En 2020, la licencia de la UE y el Reino Unido se actualizó para indicar que el fluorouracilo estaba contraindicado en pacientes que "tienen una ausencia completa conocida de actividad de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)". ^{[ 15 ]} En EE. UU., a partir de 2024, no hay una contraindicación específica en los prospectos, sin embargo, hay una advertencia de precaución: "Mayor riesgo de reacciones adversas graves o fatales en pacientes con actividad de dihidropirimidina deshidrogenasa baja o ausente: suspender o interrumpir permanentemente el fluorouracilo en pacientes con evidencia de toxicidad aguda de inicio temprano o inusualmente grave, que puede indicar una ausencia casi completa o total de actividad de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD).

No se ha demostrado que ninguna dosis de fluorouracilo sea segura en pacientes con ausencia de actividad de DPD." ^{[ 16 ]}

En el Reino Unido, la prueba DPYD para comprobar esta contraindicación es ahora una práctica rutinaria; ^{[ 17 ]} este no es el caso en los EE. UU. ^{[ 18 ]}

Los efectos adversos por frecuencia incluyen: ^{[ 12 ] [ 14 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]}

Hay muy poca diferencia entre la dosis mínima efectiva y la dosis máxima tolerada de 5-FU, y el fármaco presenta una marcada variabilidad farmacocinética individual. ^{[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]} Por lo tanto, una dosis idéntica de 5-FU puede resultar en una respuesta terapéutica con toxicidad aceptable en algunos pacientes y toxicidad inaceptable y posiblemente mortal en otros. ^{[ 28 ]} Tanto la sobredosificación como la infradosificación son motivo de preocupación con el 5-FU, aunque varios estudios han demostrado que la mayoría de los pacientes con cáncer colorrectal tratados con 5-FU reciben una dosis insuficiente según el estándar de dosificación actual, la superficie corporal (SC). ^{[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]} Las limitaciones de la dosificación basada en la SC impiden que los oncólogos puedan ajustar con precisión la dosis de 5-FU para la mayoría de los pacientes individuales, lo que resulta en una eficacia de tratamiento subóptima o una toxicidad excesiva. ^{[ 31 ] [ 32 ]}

Numerosos estudios han encontrado relaciones significativas entre las concentraciones de 5-FU en plasma sanguíneo y los efectos deseables o indeseables en los pacientes. ^{[ 35 ] [ 36 ]} Los estudios también han demostrado que la dosificación basada en la concentración de 5-FU en plasma puede aumentar considerablemente los resultados deseables al tiempo que minimiza los efectos secundarios negativos de la terapia con 5-FU. ^{[ 31 ] [ 37 ]} Una de estas pruebas que ha demostrado ser eficaz para monitorizar los niveles plasmáticos de 5-FU y que "puede contribuir a mejorar la eficacia y la seguridad de las quimioterapias basadas en 5-FU de uso común" es la prueba My5-FU. ^{[ 33 ] [ 38 ] [ 39 ]}

El triacetato de uridina es un antídoto potencial para casos de sospecha de sobredosis. ^{[ 40 ]}

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos ha destacado los peligros de la administración inadvertida a las mascotas. ^{[ 41 ]} Si bien el fluorouracilo a veces se usa fuera de las indicaciones aprobadas para tratar caballos, su administración a perros en particular puede ser fatal.

La FDA informa que ha recibido 20 informes de resultados fatales en perros después de la ingestión accidental de fluorouracilo tópico. ^{[ 42 ]}

Puede aumentar el INR y el tiempo de protrombina en personas que toman warfarina . ^{[ 14 ]} La eficacia del fluorouracilo disminuye cuando se usa junto con alopurinol , que puede utilizarse para disminuir la estomatitis inducida por fluorouracilo mediante el uso de enjuague bucal de alopurinol. ^{[ 43 ]}

En 1954, Abraham Cantarow y Karl Paschkis descubrieron que los tumores hepáticos absorbían uracilo radiactivo con mayor facilidad que las células hepáticas normales. Charles Heidelberger , quien anteriormente había descubierto que el flúor en el ácido fluoroacético inhibía una enzima vital, pidió a Robert Duschinsky y Robert Schnitzer en Hoffmann-La Roche que sintetizaran fluorouracilo. ^{[ 50 ]} Algunos atribuyen a Heidelberger y Duschinsky el descubrimiento de que el 5-fluorouracilo inhibía notablemente los tumores en ratones. ^{[ 51 ]} El informe original de 1957 ^{[ 52 ] [ 53 ]} En 1958, Anthony R. Curreri, Fred J. Ansfield , Forde A. McIver, Harry A. Waisman y Charles Heidelberger informaron los primeros hallazgos clínicos de la actividad del 5-FU en el cáncer en humanos. ^{[ 54 ]}

En 2003, los científicos aislaron 5-fluorouracilo y 4 compuestos estrechamente relacionados de la esponja marina Phakellia fusca , recolectada cerca de la isla Woody de las islas Paracel en el mar de China Meridional . ^{[ 55 ]} Los productos naturales que contienen flúor son extremadamente raros, con pocos ejemplos como el monofluoroacetato .

Haz clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para acceder a los artículos correspondientes. ^{[ § 1 ]}

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Actividad del fluorouracilo (5-FU)

1. ↑ El mapa interactivo de la ruta metabólica se puede editar en WikiPathways: "FluoropyrimidineActivity_WP1601" .

El nombre "fluorouracilo" es la denominación INN , USAN , USP y BAN . La forma "5-fluorouracilo" se usa con frecuencia; indica que hay un átomo de flúor en el quinto carbono del anillo de uracilo .

• "Fluorouracilo tópico" . MedlinePlus .