Acidemias metilmalónicas

Las acidemias metilmalónicas tienen un patrón de herencia autosómico recesivo, lo que significa que el gen defectuoso se localiza en un autosoma y se deben heredar dos copias del gen —una de cada progenitor— para padecer la enfermedad. Los padres de un niño con una enfermedad autosómica recesiva son portadores de una copia del gen defectuoso, pero generalmente no se ven afectados por la enfermedad. La excepción es la acidemia metilmalónica y la homocistinuria, tipo cblX, debidas a variantes en el gen HCFC1 , que se heredan de forma recesiva ligada al cromosoma X. ^{[ 13 ]}

Los siguientes son los genotipos conocidos responsables de las acidemias metilmalónicas aisladas : ^{[ 13 ]}

El tipo mut se puede subdividir en subtipos mut0 y mut-, caracterizándose el mut0 por una ausencia total de metilmalonil-CoA mutasa y síntomas más graves, y el mut- por una disminución de la actividad mutasa. ^{[ 5 ]}

Además, los siguientes genes también son responsables de las acidemias metilmalónicas: ^{[ 13 ] [ 19 ]}

Aunque no siempre se agrupa con las versiones hereditarias, una deficiencia nutricional grave de vitamina B12 _también puede dar lugar a un síndrome con síntomas y tratamientos idénticos a los de las acidemias metilmalónicas genéticas. ^{[ 37 ]} El metilmalonil-CoA requiere vitamina B12 _para formar succinil-CoA. Cuando la cantidad de B12 _es insuficiente para la conversión del cofactor metilmalonil-CoA en succinil-CoA, la acumulación de metilmalonil-CoA no utilizado conduce finalmente a la acidemia metilmalónica. Este diagnóstico se utiliza a menudo como indicador de deficiencia de vitamina _B12 en suero . ^{[ 38 ]}

Se estima que hasta el 60% de los casos aislados de acidemia metilmalónica son el resultado de una mutación en el gen MMUT , que codifica la proteína metilmalonil-CoA mutasa. Esta enzima es responsable de la digestión de derivados potencialmente tóxicos de la degradación de los aminoácidos y grasas mencionados anteriormente, principalmente colesterol , ^{[ 11 ]} en particular, esta enzima convierte el metilmalonil-CoA en succinil-CoA. ^{[ 40 ]} Sin esta enzima, el cuerpo no tiene forma de neutralizar o eliminar el ácido metilmalónico y compuestos relacionados. La acción de esta enzima también puede verse afectada por mutaciones en los genes MMAA , MMAB y MMADHC , cada uno de los cuales codifica una proteína necesaria para el funcionamiento normal de la metilmalonil-CoA mutasa. ^{[ 11 ]}

La CMAMMA es probablemente la forma más común de acidemias metilmalónicas según su frecuencia alélica , pero rara vez se diagnostica debido a que no se detecta en el cribado neonatal rutinario , a la amplia variedad de síntomas y, en algunos casos, a que los síntomas solo aparecen en la edad adulta. ^{[ 9 ] [ 41 ]} Las mutaciones patogénicas del gen ACSF3 conducen a un defecto de la enzima mitocondrial acil-CoA sintetasa miembro 3 (ACSF3), lo que resulta en la acumulación de ácido metilmalónico y ácido malónico . ^{[ 9 ]} La doble función de la enzima es la conversión de ácido metilmalónico en metilmalonil-CoA y de ácido malónico en malonil-CoA , siendo este último necesario para la síntesis mitocondrial de ácidos grasos (mtFAS) y la malonilación de proteínas mitocondriales . ^{[ 42 ] [ 43 ]} Por lo tanto, la CMAMMA puede definirse no solo como una acidemia orgánica , sino también como un defecto de la síntesis mitocondrial de ácidos grasos y de la malonilación de proteínas. ^{[ 42 ] [ 43 ]}

Las mutaciones en el gen MCEE , que codifica la proteína metilmalonil-CoA epimerasa, también conocida como metilmalonil racemasa, provocan una forma mucho más leve del trastorno que la variante relacionada, la metilmalonil-CoA mutasa. Al igual que la mutasa, la epimerasa también participa en la degradación de las mismas sustancias, pero en menor medida que la mutasa. ^{[ 11 ]} Las diferencias fenotípicas causadas por una deficiencia de la epimerasa en comparación con la mutasa son tan leves que existe un debate en la comunidad médica sobre si esta deficiencia genética puede considerarse un trastorno o un síndrome clínico. ^{[ 44 ]}

También conocida como vitamina B12 _, esta forma de cobalamina es un cofactor necesario de la metilmalonil-CoA mutasa. Incluso con una versión funcional de la enzima a niveles fisiológicamente normales, si la B12 _no puede convertirse a esta forma activa (debido a defectos en el sistema de síntesis de adenosilcobalamina o en los transportadores de cobalamina), la mutasa no podrá funcionar. ^{[ 11 ]}

Debido a la gravedad y rapidez con que este trastorno puede causar complicaciones si no se diagnostica, la detección de acidemias metilmalónicas se incluye a menudo en el examen de cribado neonatal . ^{[ 10 ] [ 45 ]} Para ello, se realiza una prueba de muestra de sangre seca para el parámetro propionilcarnitina (C3) a las 24-48 horas de vida con el fin de detectar acidemias metilmalónicas aisladas. ^{[ 13 ] [ 46 ]}

Debido a los niveles normales de propionilcarnitina y a la ausencia de síntomas en el momento de la prueba, la forma probablemente más común de acidemias metilmalónicas, CMAMMA, pasa desapercibida en el cribado neonatal. ^{[ 9 ] [ 13 ]} El trastorno del desarrollo intelectual autosómico recesivo 69 también presenta niveles normales de propionilcarnitina. ^{[ 13 ]} La acidemia metilmalónica y la homocistinuria, tipo cblC, si son leves y de inicio tardío, también pueden pasar desapercibidas. ^{[ 47 ]}

Por lo general, el parámetro ácido metilmalónico solo se analiza si la propionilcarnitina estaba previamente elevada. ^{[ 48 ]}

Debido a la incapacidad de descomponer completamente los aminoácidos, el ácido metilmalónico, un subproducto de la digestión de las proteínas, se encuentra en una concentración desproporcionada en la sangre y la orina de las personas afectadas. Estos niveles anormales constituyen el principal criterio diagnóstico para el trastorno. Este trastorno se suele determinar mediante un análisis de orina o un panel sanguíneo . ^{[ 12 ]} También pueden presentarse niveles elevados de amoníaco , glicina y cuerpos cetónicos en la sangre y la orina. ^{[ 6 ]}

Con la inclusión del parámetro ácido malónico , la CMAMMA se puede diferenciar rápidamente de la acidemia metilmalónica clásica calculando la relación entre el ácido malónico y el ácido metilmalónico, pero solo con valores del plasma sanguíneo y no de la orina. ^{[ 49 ]} La relación también se puede usar para determinar si se trata de CMAMMA (MA<MMA) o aciduria malónica (MA>MMA). ^{[ 49 ] [ 7 ] [ 50 ]}

La prueba se utiliza para un diagnóstico diferencial más preciso y para comprobar la eficacia del tratamiento con vitamina B12 _, lo que puede evitar inyecciones innecesarias (de vitamina B12 ₎ en niños. ^{[ 51 ]} Para una mejor comparabilidad e interpretación de los informes de los pacientes, Fowler et al. han desarrollado un protocolo para una prueba estandarizada de respuesta a la vitamina B12 ( _in vivo ): ^{[ 51 ]}

1. Metabólicamente estables y con el mismo tratamiento durante al menos un mes. Especificar la ingesta de energía y proteínas.
2. Suspenda la vitamina B12 _al menos un mes antes. Si los síntomas empeoran, suspenda y reanude la administración de vitamina _B12 .
3. Para obtener un valor de referencia, recoja muestras de orina de 3 días diferentes. También se pueden utilizar las concentraciones plasmáticas en sangre si la prueba es lo suficientemente sensible.
4. Inyección intramuscular de 1  mg de hidroxocobalamina durante 3 días consecutivos.
5. Tras la inyección, recoja muestras de orina o plasma en días alternos durante 10 días.
6. Las muestras de orina o plasma deben analizarse en la misma tanda mediante GC-MS .
7. Si la concentración media de ácido metilmalónico en orina o plasma disminuye en más del 50%, significa que responde a la vitamina _B12 .

Además, la respuesta a la vitamina B12 _también se puede probar in vitro . ^{[ 13 ] [ 51 ]} Puede proporcionar algunas ideas, pero no siempre puede predecir correctamente la respuesta a la vitamina B12 _in vivo . ^{[ 13 ]}

El diagnóstico final se confirma mediante pruebas genéticas moleculares si se encuentran variantes patogénicas bialélicas en el/los gen(es) afectado(s). Debido a su alta sensibilidad, accesibilidad y carácter no invasivo, las pruebas genéticas moleculares han reemplazado a los ensayos enzimáticos en la mayoría de los casos. ^{[ 13 ]} Existen paneles multigénicos específicos para las acidemias metilmalónicas, pero los genes particulares analizados pueden variar de un laboratorio a otro y pueden ser personalizados por el clínico al fenotipo individual. ^{[ 13 ] [ 19 ]} Los métodos genéticos moleculares utilizados en estos paneles abarcan desde el análisis de secuencias , el análisis de deleciones/duplicaciones y otras pruebas no basadas en secuenciación, pero en la gran mayoría de los casos el diagnóstico se realiza mediante análisis de secuencias. ^{[ 13 ]}

Además, las pruebas genéticas moleculares son necesarias para verificar los diagnósticos sospechados y corregir los diagnósticos erróneos que pueden haber sido causados ​​por síntomas engañosos y resultados de la prueba de respuesta a la vitamina _B12 . ^{[ 52 ]}

La presencia de acidemia metilmalónica también puede sospecharse mediante el uso de una tomografía computarizada o una resonancia magnética ; sin embargo, estas pruebas no son específicas y requieren correlación clínica y metabólica. ^{[ 10 ]}

El tratamiento para todas las formas de esta afección se basa principalmente en una dieta baja en proteínas y, según la variante del trastorno que padezca el individuo, en diversos suplementos dietéticos. Todas las variantes responden al isómero levo de la carnitina, ya que la descomposición inadecuada de las sustancias afectadas produce una deficiencia de carnitina. La carnitina también ayuda a eliminar el acil-CoA, cuya acumulación es común en dietas bajas en proteínas, al convertirlo en acilcarnitina, que puede excretarse en la orina. Algunas formas de acidemia metilmalónica responden a la cobalamina, aunque los suplementos de cianocobalamina podrían ser perjudiciales para algunas formas. ^{[ 53 ]} Si el individuo responde tanto a los suplementos de cobalamina como de carnitina, entonces podría ser posible que ingiera sustancias que contengan pequeñas cantidades de los aminoácidos problemáticos isoleucina, treonina, metionina y valina sin provocar un ataque. ^{[ 10 ]} Las versiones CblA y cblB de la acidemia metilmalónica responden a la cobalamina.

Un tratamiento más extremo incluye un trasplante de riñón o hígado de un donante sin la afección. Los órganos extraños producirán una versión funcional de las enzimas defectuosas y digerirán el ácido metilmalónico; sin embargo, todas las desventajas del trasplante de órganos son aplicables en esta situación. ^{[ 10 ]} Existe evidencia que sugiere que el sistema nervioso central puede metabolizar el metilmalonil-CoA en un sistema aislado del resto del cuerpo. Si este es el caso, el trasplante podría no revertir los efectos neurológicos del ácido metilmalónico antes del trasplante ni prevenir un mayor daño cerebral por acumulación continua. ^{[ 54 ] [ 40 ]}

Estudios preclínicos de prueba de concepto en modelos animales han demostrado que la terapia con ARNm también es adecuada para enfermedades metabólicas raras, incluida la acidemia metilmalónica aislada. ^{[ 55 ] [ 56 ]} En este contexto, cabe mencionar el candidato a terapia para la acidemia metilmalónica mut, ARNm-3705, de la empresa de biotecnología Moderna , que actualmente se encuentra en fase 1/2. ^{[ 57 ]}

Cabe mencionar aquí el fármaco experimental de molécula pequeña HST5040 de HemoShear Therapeutics para la aciduria metilmalónica y la aciduria propiónica, que actualmente se encuentra en fase 2. ^{[ 58 ] [ 59 ]} Administrado diariamente por vía oral o mediante sonda gástrica, está diseñado para prevenir la acumulación tóxica de propionil-CoA y metilmalonil-CoA o sus derivados, desviando la CoA de la vía del propionil-CoA, lo que conduce a niveles normales o casi normales de estos metabolitos y potencialmente mejora el estado metabólico y las vías de producción de energía. ^{[ 60 ] [ 59 ]} 

Otro fármaco terapéutico de molécula pequeña en desarrollo es BBP-671 de BridgeBio Pharma para la neurodegeneración asociada a la pantotenato quinasa (PKAN), acidemias propiónica y metilmalónica, que actualmente se encuentra en fase 1. ^{[ 61 ]} Al activar alostéricamente las pantotenato quinasas , se espera que BBP-671 aumente la producción de CoA a partir de la vitamina B ₅ y, por lo tanto, normalice los procesos metabólicos. ^{[ 62 ]}

La primera acidemia metilmalónica fue caracterizada por Oberholzer et al. en 1967. ^{[ 63 ] [ 54 ]}

Se ha informado desde hace tiempo que el ácido metilmalónico puede tener efectos desastrosos en el sistema nervioso; sin embargo, el mecanismo por el cual esto ocurre nunca se ha determinado. Publicada en 2015, una investigación realizada sobre los efectos del ácido metilmalónico en neuronas aisladas de ratas fetales en un entorno in vitro utilizando un grupo de control de neuronas tratadas con un ácido alternativo de pH similar . ^{[ 64 ]} Estas pruebas han sugerido que el ácido metilmalónico causa disminuciones en el tamaño celular y un aumento en la tasa de apoptosis celular de manera dependiente de la concentración, observándose efectos más extremos a concentraciones más altas. ^{[ 64 ]} Además, el análisis de microarrays de estas neuronas tratadas también ha sugerido que, a nivel epigenético , el ácido metilmalónico altera la tasa de transcripción de 564 genes, incluyendo notablemente aquellos involucrados en las vías de señalización de apoptosis, p53 y MAPK . ^{[ 64 ]}

Dado que la conversión de metilmalonil-CoA a succinil-CoA tiene lugar dentro de las mitocondrias , se ha sospechado durante mucho tiempo que la disfunción mitocondrial como resultado de la disminución de la función de la cadena de transporte de electrones es una característica de las acidemias metilmalónicas. Investigaciones recientes han encontrado que en modelos de ratas, las mitocondrias de ratas afectadas por el trastorno crecen a un tamaño inusual, denominado megamitocondria . Estas megamitocondrias también parecen tener estructuras internas deformadas y una pérdida de riqueza de electrones en su matriz . Estas megamitocondrias también mostraron signos de disminución de la función de la cadena respiratoria, particularmente en el complejo respiratorio IV , que solo funcionó a aproximadamente el 50% de eficiencia. Se identificaron cambios similares en las mitocondrias de una muestra de hígado extraída durante un trasplante de un niño de 5 años que padecía acidemia metilmalónica tipo mut. ^{[ 65 ]} Por el contrario, los fibroblastos de pacientes con CMAMMA muestran numerosas mitocondrias pequeñas y fragmentadas con estructuras redondeadas y puntiformes, causadas por una fisión desregulada en el contexto de una elevada β-oxidación mitocondrial y producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). ^{[ 66 ]}

Estudios de casos en varios pacientes que presentan acidemia metilmalónica mut0 no respondedora con una mutación específica denominada p.P86L han sugerido la posibilidad de una mayor subdivisión en la acidemia metilmalónica de tipo mut. ^{[ 67 ]} Aunque actualmente no está claro si esto se debe a la mutación específica o a la detección y el tratamiento tempranos, a pesar de la falta total de respuesta a los suplementos de cobalamina, estos individuos parecieron desarrollar una versión en gran medida benigna y casi completamente asintomática de la acidemia metilmalónica. ^{[ 67 ]} A pesar de mostrar consistentemente ácido metilmalónico elevado en sangre y orina, estos individuos parecían, en su mayor parte, tener un desarrollo normal. ^{[ 67 ]}