Fármaco bloqueador neuromuscular

Un agente neuromuscular no despolarizante es una forma de bloqueador neuromuscular que no despolariza la placa motora terminal . ^{[ 8 ]}

Los relajantes musculares de amonio cuaternario pertenecen a esta clase. Son sales de amonio cuaternario que se utilizan como fármacos para la relajación muscular , sobre todo en anestesia . Es necesario prevenir el movimiento espontáneo del músculo durante las intervenciones quirúrgicas . Los relajantes musculares inhiben la transmisión neuronal al músculo bloqueando el receptor nicotínico de acetilcolina . Lo que tienen en común, y que es esencial para su efecto, es la presencia estructural de grupos de amonio cuaternario, normalmente dos. Algunos se encuentran en la naturaleza y otros son moléculas sintetizadas . ^{[ 9 ] [ 5 ]}

A continuación se describen algunos de los agentes más comunes que actúan como antagonistas competitivos de la acetilcolina en el sitio de los receptores postsinápticos de acetilcolina.

La tubocurarina , presente en el curare de la planta sudamericana Pareira, Chondrodendron tomentosum , es el bloqueador neuromuscular no despolarizante prototípico. Tiene un inicio lento (<5 min) y una duración de acción prolongada (30 min). Los efectos secundarios incluyen hipotensión , que se explica parcialmente por su efecto de aumentar la liberación de histamina , un vasodilatador , ^{[ 10 ]} así como por su efecto de bloquear los ganglios autonómicos . ^{[ 11 ]} Se excreta en la orina .

Este fármaco necesita bloquear entre el 70 % y el 80 % de los receptores de acetilcolina para que falle la conducción neuromuscular y, por lo tanto, se produzca un bloqueo efectivo. En esta etapa, aún se pueden detectar potenciales de placa terminal (PPT), pero son demasiado débiles para alcanzar el potencial umbral necesario para la activación de la contracción de la fibra muscular.

La velocidad de inicio depende de la potencia del fármaco; una mayor potencia se asocia con un inicio más lento del bloqueo. El rocuronio, con una DE95 _de 0,3 mg/kg IV, tiene un inicio más rápido que el vecuronio, con una DE95 _de 0,05 mg/kg. ^{[ 12 ]} Los compuestos esteroideos, como el rocuronio y el vecuronio, son fármacos de acción intermedia, mientras que el pancuronio y el pipecuronio son fármacos de acción prolongada. ^{[ 12 ]}

En dosis clínicas mayores, parte del agente bloqueador puede acceder al poro del canal iónico y causar bloqueo. Esto debilita la transmisión neuromuscular y disminuye el efecto de los inhibidores de la acetilcolinesterasa (p. ej., neostigmina ). ^{[ 14 ]} Los bloqueadores neuromusculares no despolarizantes también pueden bloquear los canales de sodio prejunctionales, lo que interfiere con la movilización de acetilcolina en la terminación nerviosa. ^{[ 14 ]}

Un agente bloqueador neuromuscular despolarizante es un tipo de bloqueador neuromuscular que despolariza la placa motora terminal . ^{[ 15 ]} Un ejemplo es la succinilcolina . Los agentes bloqueantes despolarizantes actúan despolarizando la membrana plasmática de la fibra muscular, de forma similar a la acetilcolina . Sin embargo, estos agentes son más resistentes a la degradación por la acetilcolinesterasa , la enzima responsable de degradar la acetilcolina, y por lo tanto pueden despolarizar las fibras musculares de forma más persistente. Esto difiere de la acetilcolina, que se degrada rápidamente y solo despolariza el músculo de forma transitoria.

Estos agentes tienen dos fases de bloqueo con características notablemente diferentes. Durante la fase I ( fase despolarizante ), la succinilcolina interactúa con el receptor nicotínico para abrir el canal y causar la despolarización de la placa terminal , que posteriormente se propaga y produce la despolarización de las membranas adyacentes. Como resultado, se produce una contracción desorganizada de la unidad motora muscular. ^{[ 14 ]} Esto causa fasciculaciones musculares (espasmos musculares) mientras despolarizan las fibras musculares. La fibra muscular se mantiene entonces en un estado parcialmente despolarizado que conduce a la relajación.

La administración posterior del agente conduce a un bloqueo de fase II que tiene un comportamiento clínico similar al de los agentes bloqueadores no despolarizantes. El bloqueo de fase II se caracteriza por una repolarización completa de la membrana; sin embargo, persiste un bloqueo neuromuscular, cuyo mecanismo no se comprende completamente. El efecto del bloqueo de fase I se ve potenciado por los inhibidores de la colinesterasa, ya que el aumento de los niveles de acetilcolina intensifica el bloqueo de fase I debido a que el potencial de membrana se aleja aún más de la repolarización; sin embargo, en el bloqueo de fase II, los inhibidores de la colinesterasa inhiben el bloqueo. ^{[ 14 ]}

El fármaco bloqueador despolarizante prototípico es la succinilcolina (suxametonio). Es el único fármaco de este tipo utilizado clínicamente. Tiene un inicio de acción rápido (30 segundos) pero una duración muy corta (5-10 minutos) debido a la hidrólisis por diversas colinesterasas (como la butirilcolinesterasa en la sangre). El paciente experimentará fasciculaciones debido a la despolarización de las fibras nerviosas musculares y, segundos después, se producirá una parálisis flácida . ^{[ 12 ]} La succinilcolina se conocía originalmente como diacetilcolina porque estructuralmente está compuesta por dos moléculas de acetilcolina unidas por un grupo metilo. El decametonio se utiliza a veces, pero raramente, en la práctica clínica.

Está indicado para la intubación de secuencia rápida.

La principal diferencia radica en la reversión de los efectos de estos dos tipos de fármacos bloqueadores neuromusculares.

• Los bloqueadores no despolarizantes se revierten con fármacos inhibidores de la acetilcolinesterasa, ya que los bloqueadores no despolarizantes son antagonistas competitivos en el receptor de ACh, por lo que pueden revertirse con aumentos de ACh.
• Los bloqueadores despolarizantes ya poseen efectos similares a los de la acetilcolina, por lo que su efecto se prolonga bajo la influencia de los inhibidores de la acetilcolinesterasa. La administración de bloqueadores despolarizantes produce inicialmente fasciculaciones (una contracción repentina justo antes de la parálisis). Esto se debe a la despolarización del músculo. Asimismo, el dolor postoperatorio se asocia con el uso de bloqueadores despolarizantes.

La atenuación tetánica es la incapacidad de los músculos para mantener una tetania fusionada a frecuencias suficientemente altas de estimulación eléctrica.

• Los bloqueadores no despolarizantes tienen este efecto en los pacientes, probablemente por un efecto en los receptores presinápticos. ^{[ 16 ]}
• Los bloqueadores despolarizantes no provocan la desaparición tetánica. Sin embargo, con dosis repetidas de suxametonio se produce una manifestación clínicamente similar denominada bloqueo de fase II.

Esta discrepancia es útil desde el punto de vista diagnóstico en caso de intoxicación por un fármaco bloqueador neuromuscular desconocido. ^{[ 16 ]}

Los agentes bloqueadores neuromusculares deben caber en un espacio cercano a los 2 nanómetros, que se asemeja a la longitud molecular del decametonio. ^{[ 19 ]} Algunas moléculas de congéneres del decametonio pueden unirse a un solo sitio receptivo. Las moléculas flexibles tienen mayor probabilidad de encajar en los sitios receptivos. Sin embargo, la conformación más poblada puede no ser la que mejor se ajusta. De hecho, las moléculas muy flexibles son inhibidores neuromusculares débiles con curvas dosis-respuesta planas. Por otro lado, las moléculas rígidas tienden a encajar bien o no encajar en absoluto. Si la conformación de menor energía encaja, el compuesto tiene alta potencia porque hay una gran concentración de moléculas cerca de la conformación de menor energía. Las moléculas pueden ser delgadas pero rígidas. ^{[ 20 ]} El decametonio, por ejemplo, necesita una energía relativamente alta para cambiar la distancia N - N . ^{[ 19 ]}

En general, la rigidez molecular contribuye a la potencia, mientras que el tamaño afecta si un relajante muscular muestra un efecto polarizante o despolarizante . ^{[ 6 ]} Los cationes deben poder fluir a través del tubo transmembrana del canal iónico para despolarizar la placa terminal. ^{[ 20 ]} Las moléculas pequeñas pueden ser rígidas y potentes pero incapaces de ocupar o bloquear el área entre los sitios receptivos. ^{[ 6 ]} Las moléculas grandes, por otro lado, pueden unirse a ambos sitios receptivos y dificultar la despolarización de los cationes independientemente de si el canal iónico está abierto o cerrado por debajo. Tener una superficie lipofílica orientada hacia la sinapsis mejora este efecto al repeler los cationes. La importancia de este efecto varía entre diferentes relajantes musculares y clasificar los bloqueos despolarizantes de los no despolarizantes es un tema complejo. Las cabezas de onio generalmente se mantienen pequeñas y las cadenas que conectan las cabezas generalmente mantienen la distancia NN en 10 átomos de N u O. Teniendo en cuenta la distancia, la estructura de la cadena puede variar (doble enlace, ciclohexilo, bencilo, etc.) ^{[ 20 ].}

La succinilcolina tiene una distancia de 10 átomos entre sus átomos de N , como el decametonio. Sin embargo, se ha informado que se necesitan dos moléculas, como con la acetilcolina, para abrir un canal iónico nicotínico . La explicación conformacional para esto es que cada porción de acetilcolina de la succinilcolina prefiere el estado gauche (doblado, cis). La atracción entre los átomos de N y O es mayor que la repulsión de la cabeza de onio. En este estado más poblado, la distancia NN es más corta que la distancia óptima de diez átomos de carbono y demasiado corta para ocupar ambos sitios receptivos. Esta similitud entre la succinilcolina y la acetilcolina también explica sus efectos secundarios similares a los de la acetilcolina. ^{[ 20 ]} Comparando longitudes moleculares, los paquicurares dimetiltubocurarina y d-tubocurarina son ambos muy rígidos y miden cerca de 1,8  nm en longitud total. El pancuronio y el vecuronio miden 1,9  nm, mientras que el pipecuronio mide 2,1  nm. La potencia de estos compuestos sigue el mismo orden de magnitud que su longitud. De igual modo, los leptocurares prefieren una longitud similar. El decametonio, que mide 2  nm, es el más potente de su categoría, mientras que el C11 es ligeramente demasiado largo. La galamina, a pesar de tener un volumen y rigidez bajos, es la más potente de su clase y mide 1,9  nm. ^{[ 6 ] [ 19 ]} Con base en esta información, se puede concluir que la longitud óptima para los agentes bloqueadores neuromusculares, despolarizantes o no, debería ser de 2 a 2,1  nm. ^{[ 20 ]}

La CAR para tetrahidroisoquinolinas biscuaternarias de cadena larga como atracurio, cisatracurio, mivacurio y doxacurio es difícil de determinar debido a sus voluminosas cabezas de onio y a la gran cantidad de enlaces y grupos rotatorios . Estos agentes deben seguir la misma topología receptiva que otros, lo que significa que no encajan entre los sitios receptivos sin doblarse. ^{[ 19 ]} El mivacurio, por ejemplo, tiene una longitud molecular de 3,6  nm cuando está extendido, lejos del  óptimo de 2 a 2,1 nm. El mivacurio, el atracurio y el doxacurio tienen una mayor distancia NN y longitud molecular que la d-tubocurarina incluso cuando están doblados. Para que encajen, tienen conexiones flexibles que permiten que sus cabezas de onio se posicionen de forma ventajosa. Este escenario de NN doblado probablemente no se aplica al laudexio y al decametileno bisatropio , que prefieren una conformación recta. ^{[ 20 ]}

Se ha concluido que la acetilcolina y los compuestos relacionados deben estar en la configuración gauche (doblada) cuando se unen al receptor nicotínico. ^{[ 21 ]} Los estudios de Beers y Reich sobre los receptores colinérgicos en 1970 mostraron una relación que afecta si un compuesto es muscarínico o nicotínico . Demostraron que la distancia desde el centro del átomo de N cuaternario hasta la extensión de van der Waals del átomo de O correspondiente (o un aceptor de enlace de hidrógeno equivalente) es un factor determinante. Si la distancia es de 0,44  nm, el compuesto muestra propiedades muscarínicas, y si la distancia es de 0,59  nm, predominan las propiedades nicotínicas. ^{[ 22 ]} )

El pancuronio sigue siendo uno de los pocos relajantes musculares diseñados lógica y racionalmente a partir de datos de la relación estructura-acción/efectos. Se eligió un esqueleto esteroideo por su tamaño y rigidez adecuados. Se insertaron grupos acetilcolina para aumentar la afinidad por el receptor. Aunque presentaba muchos efectos secundarios indeseados, un inicio de acción y una recuperación lentos, fue un gran éxito y, en su momento, el fármaco neuromuscular más potente disponible. El pancuronio y otros agentes bloqueadores neuromusculares bloquean los receptores M2 y, por lo tanto, afectan al nervio vago , lo que provoca hipotensión y taquicardia . Este efecto bloqueador muscarínico está relacionado con el grupo acetilcolina en el anillo A del pancuronio. Al convertir el átomo de nitrógeno en el anillo A en terciario, el anillo pierde su grupo acetilcolina, y el compuesto resultante, el vecuronio, tiene casi 100 veces menos afinidad por los receptores muscarínicos, manteniendo su afinidad nicotínica y una duración de acción similar. Por lo tanto, el vecuronio carece de efectos cardiovasculares. ^{[ 5 ]} El anillo D muestra excelentes propiedades que validan con gran precisión la regla de Beers y Reich. Como resultado, el vecuronio posee la mayor potencia y especificidad de todos los compuestos monocuaternarios. ^{[ 20 ]}

Dos grupos funcionales contribuyen significativamente a la potencia de bloqueo neuromuscular aminoesteroide , presumiblemente permitiéndoles unirse al receptor en dos puntos. Una disposición bis-cuaternaria de dos puntos en los anillos A y D (unión entre sitios) o una fracción de acetilcolina en el anillo D (unión en dos puntos dentro del sitio) son las más probables para tener éxito. Un tercer grupo puede tener efectos variables. ^{[ 20 ]} Los grupos cuaternario y acetilo en los anillos A y D del pipecuronio impiden su unión dentro del sitio (unión a dos puntos en el mismo sitio). En cambio, debe unirse como bis-cuaternario (entre sitios). ^{[ 6 ]} Estas estructuras son muy diferentes de la acetilcolina y liberan al pipecuronio de los efectos secundarios nicotínicos o muscarínicos vinculados a la fracción de acetilcolina. Además, protegen a la molécula de la hidrólisis por colinesterasas, lo que explica su naturaleza de excreción renal. Los cuatro grupos metilo en los átomos de nitrógeno cuaternarios lo hacen menos lipofílico que la mayoría de los aminoesteroides. Esto también afecta el metabolismo del pipecuronio al resistir la captación hepática, el metabolismo y la excreción biliar . La longitud de la molécula (2,1  nm, cercana al ideal) y su rigidez hacen del pipecuronio el bis-cuaternario monomolecular más potente y puro. Aunque la distancia NN (1,6  nm) está lejos de lo que se considera ideal, sus cabezas de onio están bien expuestas, y los grupos cuaternarios ayudan a acercar las cabezas de onio a los centros aniónicos de los receptores sin problemas de quiralidad. ^{[ 20 ]}

Agregar más de dos cabezas de onio generalmente no aumenta la potencia. Aunque la tercera cabeza de onio en la galamina parece ayudar a posicionar las dos cabezas externas cerca de la longitud molecular óptima, puede interferir desfavorablemente y la galamina resulta ser un relajante muscular débil, como todos los compuestos multicuaternarios. Considerando la acetilcolina, un grupo cuaternizante mayor que el metilo y un grupo acilo mayor que el acetilo reducirían la potencia de la molécula. Los átomos cargados de N y O carbonilo están alejados de las estructuras a las que se unen en los sitios receptivos y, por lo tanto, disminuyen la potencia. El O carbonilo en el vecuronio, por ejemplo, se empuja hacia afuera para oponerse al donador de enlace de hidrógeno del sitio receptivo. Esto también ayuda a explicar por qué la galamina, el rocuronio y el rapacuronio tienen una potencia relativamente baja. ^{[ 20 ]} En general, la cuaternización del metilo es óptima para la potencia, pero, en contra de esta regla, los derivados trimetilados de la galamina tienen una potencia menor que la galamina. La razón de esto es que la galamina tiene una distancia NN subóptima. Sustituir los grupos etilo por grupos metilo haría que la longitud molecular también fuera menor de lo óptimo. La metoxilación de los agentes tetrahidroisoquinolínicos parece mejorar su potencia. Aún no está claro cómo la metoxilación mejora la potencia. La liberación de histamina es un atributo común de los relajantes musculares bencilisoquinolínicos. Este problema generalmente disminuye con el aumento de la potencia y las dosis más pequeñas. La necesidad de dosis más altas aumenta el grado de este efecto secundario. Las explicaciones conformacionales o estructurales para la liberación de histamina no están claras. ^{[ 20 ]}

La administración de agentes bloqueadores neuromusculares (ABNM) durante la anestesia puede facilitar la intubación endotraqueal . ^{[ 12 ]} Esto puede disminuir la incidencia de ronquera y lesiones en las vías respiratorias posteriores a la intubación. ^{[ 12 ]}

Para la intubación endotraqueal en procedimientos cortos (< 30 minutos), se eligen agentes bloqueadores neuromusculares de acción corta, y se requiere neuromonitorización inmediatamente después de la intubación. ^{[ 12 ]} Las opciones incluyen succinilcolina , rocuronio o vecuronio si se dispone de sugammadex para un bloqueo de reversión rápido. ^{[ 12 ]}

Cualquier agente bloqueador neuromuscular de acción corta o intermedia puede utilizarse para la intubación endotraqueal en procedimientos prolongados (≥ 30 minutos). ^{[ 12 ]} Las opciones incluyen succinilcolina, rocuronio, vecuronio, mivacurio , atracurio y cisatracurio . ^{[ 12 ]} La elección entre estos bloqueadores neuromusculares depende de la disponibilidad, el costo y los parámetros del paciente que afectan el metabolismo del fármaco .

La relajación intraoperatoria puede mantenerse según sea necesario con una dosis adicional de un bloqueador neuromuscular no despolarizante. ^{[ 12 ]}

Entre todos los bloqueadores neuromusculares (BNM), la succinilcolina establece las condiciones de intubación más estables y rápidas, por lo que se considera el BNM de elección para la inducción e intubación de secuencia rápida (IISR). ^{[ 12 ]} Las alternativas a la succinilcolina para la IISR incluyen rocuronio en dosis altas (1,2 mg/kg, que es una dosis 4 veces superior a la DE95) o evitar los BNM con una intubación con remifentanilo en dosis altas . ^{[ 12 ]}

Los bloqueadores neuromusculares no despolarizantes (BNM) pueden utilizarse para inducir la relajación muscular, lo que mejora las condiciones quirúrgicas, incluyendo procedimientos laparoscópicos , robóticos , abdominales y torácicos . ^{[ 12 ]} Pueden reducir el movimiento del paciente, el tono muscular, la respiración o la tos contra el ventilador y permitir una menor presión de insuflación durante la laparoscopia. ^{[ 12 ]} La administración de BNM debe individualizarse según los parámetros del paciente. Sin embargo, muchas operaciones pueden realizarse sin necesidad de aplicar BNM, ya que una anestesia adecuada durante la cirugía puede lograr muchos de los beneficios teóricos del bloqueo neuromuscular. ^{[ 12 ]}

• ED ₉₅ : la dosis de un agente bloqueador neuromuscular necesaria para producir una supresión del 95 % de la respuesta de contracción muscular (p. ej., del aductor del pulgar ) en el 50 % de la población, con anestesia equilibrada.
• Duración clínica: diferencia de tiempo entre el momento de la inyección y el tiempo hasta la recuperación del 25 % del bloqueo neuromuscular.
• Respuesta de tren de cuatro (TOF) : respuesta de contracción muscular estimulada en trenes de cuatro cuando los estímulos se aplican en una ráfaga de cuatro en lugar de un solo estímulo, depresión igual en la respuesta despolarizante y de desvanecimiento con un bloqueador no despolarizante.
• Índice de recuperación del 25 % al 75 %: un indicador de la tasa de recuperación del músculo esquelético; esencialmente, la diferencia de tiempo entre el tiempo de recuperación al 25 % y el tiempo de recuperación al 75 % del valor basal.
• T4 :T1 _≥ 0,7: una relación del 70 % entre la cuarta contracción y la primera contracción en un TOF proporciona una medida de la recuperación de la función neuromuscular _.
• T4 :T1 _≥ 0,9: una relación del 90 % entre la cuarta contracción y la primera contracción en un TOF proporciona una medida de la recuperación completa de la función neuromuscular _.

En algunas circunstancias clínicas, se puede administrar succinilcolina antes y después de un BNM no despolarizante o se administran dos BNM no despolarizantes diferentes en secuencia. ^{[ 12 ]} La combinación de diferentes BNM puede dar lugar a distintos grados de bloqueo neuromuscular y el manejo debe guiarse mediante el uso de un monitor de función neuromuscular .

La administración de un agente bloqueador neuromuscular no despolarizante tiene un efecto antagonista sobre el bloqueo despolarizante subsiguiente inducido por la succinilcolina. ^{[ 12 ]} Si se administra un BNM no despolarizante antes de la succinilcolina, se debe aumentar la dosis de succinilcolina.

La administración de succinilcolina tras la administración de un bloqueo neuromuscular no despolarizante depende del fármaco utilizado. Los estudios han demostrado que la administración de succinilcolina antes de un bloqueador neuromuscular no despolarizante no afecta la potencia del mivacurio ni del rocuronio . ^{[ 12 ]} Sin embargo, en el caso del vecuronio y el cisatracurio , acelera el inicio de acción, aumenta la potencia y prolonga su duración. ^{[ 12 ]}

La combinación de dos bloqueadores neuromusculares no despolarizantes de la misma clase química (por ejemplo, rocuronio y vecuronio) produce un efecto aditivo, mientras que la combinación de dos bloqueadores neuromusculares no despolarizantes de diferente clase química (por ejemplo, rocuronio y cisatracurio) produce una respuesta sinérgica. ^{[ 12 ]}

Los anestésicos inhalados inhiben los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) y potencian el bloqueo neuromuscular con bloqueadores neuromusculares no despolarizantes. ^{[ 12 ]} Depende del tipo de anestésico volátil ( desflurano > sevoflurano > isoflurano > óxido nitroso ), la concentración y la duración de la exposición. ^{[ 12 ]}

La tetraciclina , los aminoglucósidos , las polimixinas y la clindamicina potencian el bloqueo neuromuscular al inhibir la liberación de ACh o la desensibilización de los receptores nicotínicos de ACh postsinápticos a la ACh. ^{[ 12 ]} Esta interacción ocurre principalmente durante el mantenimiento de la anestesia. Dado que los antibióticos suelen administrarse después de una dosis de bloqueadores neuromusculares, esta interacción debe tenerse en cuenta al administrar una nueva dosis de bloqueadores neuromusculares. ^{[ 12 ]}

Los pacientes que reciben tratamiento crónico son relativamente resistentes a los bloqueadores neuromusculares no despolarizantes debido a la eliminación acelerada . ^{[ 12 ]}

El litio es estructuralmente similar a otros cationes como el sodio, el potasio, el magnesio y el calcio, lo que provoca que active los canales de potasio que inhiben la transmisión neuromuscular. ^{[ 12 ]} Los pacientes que toman litio pueden tener una respuesta prolongada tanto a los bloqueadores neuromusculares despolarizantes como a los no despolarizantes.

La sertralina y la amitriptilina inhiben la butirilcolinesterasa y causan parálisis prolongada . ^{[ 12 ]} El mivacurio causa parálisis prolongada en pacientes que toman sertralina de forma crónica. ^{[ 12 ]}

Los anestésicos locales pueden potenciar los efectos de los bloqueadores neuromusculares (BNM) despolarizantes y no despolarizantes mediante interacciones pre y postsinápticas en la unión neuromuscular. ^{[ 12 ]} Esto puede resultar en niveles sanguíneos lo suficientemente altos como para potenciar el bloqueo neuromuscular inducido por BNM. ^{[ 12 ]} La levobupivacaína y la mepivacaína administradas epiduralmente potencian los BNM aminoesteroides y retrasan la recuperación del bloqueo neuromuscular. ^{[ 12 ]}

El trietioduro de galamina se desarrolló originalmente para prevenir las contracciones musculares durante los procedimientos quirúrgicos. Sin embargo, según el libro naranja de la FDA, ya no se comercializa en Estados Unidos .