Acondroplasia

La acondroplasia es un trastorno genético cuya característica principal es el enanismo . ^{[ 3 ]} Es la causa más común de enanismo ^{[ 4 ]} y afecta a aproximadamente 1 de cada 27 500 personas. ^{[ 3 ]} En quienes padecen esta afección, los brazos y las piernas son cortos , mientras que el torso suele tener una longitud normal. ^{[ 3 ]} Las personas afectadas tienen una altura adulta promedio de 131 centímetros (4 pies 4 pulgadas) para los hombres y 123 centímetros (4 pies) para las mujeres. ^{[ 3 ]} Otras características pueden incluir una cabeza agrandada con frente prominente (protuberancia frontal) ^{[ 3 ]} y subdesarrollo de la parte media de la cara (hipoplasia de la parte media de la cara). ^{[ 6 ]} Las complicaciones pueden incluir apnea del sueño o infecciones de oído recurrentes . ^{[ 3 ]} La acondroplasia incluye la displasia esquelética de extremidades cortas extremadamente rara con inmunodeficiencia combinada grave .   

La acondroplasia es causada por una mutación en el gen del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos ( FGFR3 ) (ubicado en el cromosoma 4 ) que resulta en una hiperactividad de su proteína . ^{[ 3 ]} La acondroplasia produce un crecimiento óseo endocondral deficiente (crecimiento óseo dentro del cartílago). ^{[ 7 ]} El trastorno tiene un modo de herencia autosómico dominante , lo que significa que solo se requiere una copia mutada del gen para que ocurra la condición. ^{[ 8 ]} Alrededor del 80% de los casos ocurren en hijos de padres sin la enfermedad, y resultan de una mutación nueva ( de novo o esporádica), que más comúnmente se origina como un cambio espontáneo durante la espermatogénesis . ^{[ 5 ]} El resto se hereda de un padre con la condición. ^{[ 3 ]} El riesgo de una nueva mutación aumenta con la edad del padre . ^{[ 4 ]} En familias con dos padres afectados, los niños que heredan ambos genes afectados (para lo cual hay un 25% de probabilidad) generalmente mueren antes del nacimiento o en la primera infancia por dificultades respiratorias. ^{[ 3 ]} La afección generalmente se diagnostica en función de las características clínicas, pero puede confirmarse mediante pruebas genéticas . ^{[ 5 ]} Las mutaciones en FGFR3 también causan afecciones relacionadas con la acondroplasia, incluyendo hipocondroplasia y SADDAN (acondroplasia grave con retraso del desarrollo y acantosis nigricans), un trastorno raro del crecimiento óseo caracterizado por anomalías esqueléticas, cerebrales y cutáneas que resultan en displasia esquelética grave de extremidades cortas con inmunodeficiencia combinada grave . ^{[ 9 ]}

Los tratamientos incluyen terapia con moléculas pequeñas con un análogo del péptido natriurético C ( vosoritida ), aprobado para mejorar la velocidad de crecimiento en niños con acondroplasia según los resultados de ensayos clínicos de fase 3 en humanos, aunque se desconocen sus efectos a largo plazo. ^{[ 10 ]} También se puede utilizar la terapia con hormona del crecimiento . ^{[ 5 ]} Pueden ser necesarios esfuerzos para tratar o prevenir complicaciones como obesidad , hidrocefalia , apnea obstructiva del sueño , infecciones del oído medio o estenosis espinal . ^{[ 5 ]} Existen grupos de apoyo para quienes padecen esta afección, como Little People of America (LPA). También existen organizaciones médicas sin fines de lucro para difundir información sobre las opciones de tratamiento y manejo, incluido el desarrollo de recursos para pacientes.

• Enanismo desproporcionado
• Acortamiento de las extremidades proximales (llamado acortamiento rizomélico )
• Dedos de manos y pies cortos, con "manos en tridente" (manos cortas con dedos rechonchos y una separación entre el dedo medio y el anular, que recuerda a un tridente en la ecografía fetal) ^{[ 11 ].}
• Cabeza grande con frente prominente y abombamiento frontal.
• Parte media del rostro pequeña con puente nasal aplanado
• Cifosis espinal (curvatura convexa) o lordosis (curvatura cóncava)
• Deformidades en varo (piernas arqueadas) o en valgo (rodillas juntas)
• Infecciones frecuentes del oído (debido a obstrucciones de la trompa de Eustaquio ), apnea del sueño (que puede ser central u obstructiva ) e hidrocefalia.

La acondroplasia es causada por una mutación en el gen del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos ( FGFR3 ). ^{[ 20 ]} Este gen codifica una proteína llamada receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos, que contribuye a la producción de colágeno y otros componentes estructurales en tejidos y huesos. ^{[ 21 ]} Cuando el gen FGFR3 muta, interfiere con la forma en que esta proteína interactúa con los factores de crecimiento, lo que provoca complicaciones en la producción ósea. El cartílago no puede desarrollarse completamente en hueso, lo que causa que el individuo tenga una estatura desproporcionadamente menor. ^{[ 22 ]}

En el desarrollo normal, FGFR3 tiene un efecto regulador negativo sobre el crecimiento óseo. En la acondroplasia, la forma mutada del receptor es constitutivamente activa, lo que provoca un acortamiento severo de los huesos. Este es un ejemplo de mutación con ganancia de función . El efecto es genéticamente dominante : una variante del gen FGFR3 es suficiente para causar acondroplasia, mientras que dos copias del gen mutante son invariablemente fatales ( letal recesiva ) antes o poco después del nacimiento. Esto ocurre debido a una insuficiencia respiratoria por una caja torácica subdesarrollada. ^{[ 3 ]} Las personas con acondroplasia a menudo nacen de padres que no presentan la afección debido a una mutación espontánea . ^{[ 23 ]}

Cuando la acondroplasia es hereditaria, su patrón es autosómico dominante. En parejas donde uno de los miembros tiene acondroplasia, existe un 50 % de probabilidad de transmitir el trastorno a su hijo en cada embarazo. En situaciones donde ambos padres tienen acondroplasia, existe un 50 % de probabilidad de que el hijo la padezca, un 25 % de probabilidad de que no la padezca y un 25 % de probabilidad de que herede el gen de ambos padres, lo que resulta en una doble dominancia y conduce a una displasia ósea letal . ^{[ 24 ]}

Estudios han demostrado que las nuevas mutaciones genéticas para la acondroplasia se heredan exclusivamente del padre y ocurren durante la espermatogénesis ; se ha teorizado que los espermatozoides portadores de la mutación en FGFR3 tienen una ventaja selectiva sobre los espermatozoides con FGFR3 normal. ^{[ 4 ]} La frecuencia de mutaciones en los espermatozoides que conducen a la acondroplasia aumenta en proporción a la edad paterna, así como en proporción a la exposición a la radiación ionizante . ^{[ 25 ]} La tasa de aparición de acondroplasia en los hijos de padres mayores de 50  años es de 1  en 1875, en comparación con 1  en 15 000 en la población general. ^{[ 26 ]} La investigación del urólogo Harry Fisch del Centro de Reproducción Masculina del Hospital Columbia Presbyterian en 2013 indicó que en los humanos este defecto puede heredarse exclusivamente del padre y se vuelve cada vez más probable con la edad paterna, específicamente en hombres que se reproducen después de los 35 años. ^{[ 27 ]}

Existen otros dos síndromes con una base genética similar a la acondroplasia: la hipocondroplasia y la displasia tanatofórica .

La acondroplasia puede detectarse antes del nacimiento mediante ecografía prenatal , aunque los signos suelen ser sutiles y no evidentes antes de la semana 24 de gestación. ^{[ 28 ]} Se puede realizar una prueba de ADN antes del nacimiento para detectar la homocigosidad , en la que se heredan dos copias del gen mutante, una condición letal que provoca la muerte fetal . El diagnóstico posnatal de acondroplasia suele ser sencillo e implica una evaluación de las características físicas y radiográficas. ^{[ 29 ]} Las características clínicas incluyen megalocefalia, extremidades cortas, frente prominente, cifosis toracolumbar e hipoplasia del tercio medio facial. ^{[ 30 ]} Se pueden observar complicaciones como maloclusión dental, hidrocefalia y otitis media recurrente. ^{[ 30 ]} El riesgo de muerte en la infancia aumenta debido a la probabilidad de compresión de la médula espinal con o sin obstrucción de las vías respiratorias superiores.

No se conoce cura para la acondroplasia, a pesar de que se ha encontrado la causa de la mutación en el receptor del factor de crecimiento. Aunque la hormona del crecimiento humana se usa para favorecer el crecimiento en personas sin acondroplasia, no ayuda a quienes la padecen, ya que esta enfermedad implica una vía hormonal diferente. Generalmente, los mejores resultados se observan durante el primer y segundo año de tratamiento. ^{[ 34 ]} Después del segundo año de terapia con hormona del crecimiento, el crecimiento óseo beneficioso disminuye, ^{[ 35 ]} por lo que la terapia no es un tratamiento satisfactorio a largo plazo. ^{[ 34 ]} A diciembre de 2020, el tratamiento de la acondroplasia con hormona del crecimiento humana solo estaba aprobado en Japón. ^{[ 36 ]}

El fármaco de molécula pequeña vosoritida se utiliza para mejorar la velocidad de crecimiento en niños con acondroplasia, ^{[ 10 ]} aunque se desconocen sus efectos a largo plazo. La vosoritida inhibe la actividad del FGFR3 . ^{[ 37 ]} Su disponibilidad ha ido disminuyendo gradualmente en diferentes países desde 2021.

El alargamiento de extremidades aumenta la longitud de las piernas y los brazos de las personas con acondroplasia, ^{[ 38 ]} pero existe poco consenso médico respecto a esta práctica. La edad de la cirugía puede variar desde la primera infancia hasta la edad adulta. ^{[ 39 ]}

La investigación también ha demostrado que presentar a los padres de niños con acondroplasia a grupos de apoyo y defensa en el momento del diagnóstico puede mejorar los resultados. ^{[ 40 ]} Existen varios grupos de defensa de pacientes para apoyar a las personas con acondroplasia y sus familias. ^{[ 41 ]} Hay recursos ^{[ 42 ]} disponibles para apoyar a los pacientes y sus cuidadores con información que pueden distribuir a sus médicos, quienes pueden no estar familiarizados con los requisitos médicos únicos del manejo de la acondroplasia. También hay disponibles guías de mejores prácticas orientadas a los médicos para orientar a los médicos que manejan los trastornos de la columna vertebral, ^{[ 43 ]} la estenosis del foramen magno, ^{[ 6 ]} las implicaciones craneofaciales, ^{[ 44 ]} el embarazo, ^{[ 45 ]} y las necesidades perioperatorias ^{[ 46 ]} de las personas con acondroplasia.

Navepegritida (Yuviwel) fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en marzo de 2026. ^{[ 47 ]}

La acondroplasia es una de varias afecciones congénitas con presentaciones similares, como la osteogénesis imperfecta , la displasia epifisaria múltiple tardía, la acondrogénesis , la osteopetrosis y la displasia tanatofórica . Esto dificulta las estimaciones de prevalencia, con criterios diagnósticos cambiantes y subjetivos a lo largo del tiempo. Un estudio detallado y de larga duración en los Países Bajos encontró que la prevalencia determinada al nacer era de solo 1,3 por 100 000 nacidos vivos. ^{[ 48 ]} Otro estudio realizado al mismo tiempo encontró una tasa de 1 por 10 000. ^{[ 48 ]} Una revisión y metaanálisis de 2020 estimó una prevalencia mundial de 4,6 por 100 000. ^{[ 49 ]}

Además de los desafíos físicos, las personas con acondroplasia también pueden experimentar desafíos psicológicos como el miedo o la percepción negativa hacia las personas con acondroplasia. Gollust et al. han indicado que los adultos con acondroplasia tienden a tener menor autoestima, ingresos anuales, nivel educativo y calidad de vida general (CV) en comparación con sus hermanos no afectados. ^{[ 50 ]} Curiosamente, el estudio de Gollust reveló que los sujetos tenían la misma probabilidad de mencionar desventajas relacionadas con barreras sociales que con problemas de salud y funcionamiento.

Por otro lado, otros investigadores, como Ancona, afirman que para muchas personas en entornos inmediatos que aceptan la condición desde el principio, su principal desafío radica en adaptarse a un mundo diseñado para quienes no la padecen. Sin embargo, cuando la sociedad rechaza la condición desde el principio y la asocia con una ansiedad destructiva, daña significativamente la autoimagen del individuo y conduce a su exclusión social. Por lo tanto, el autor plantea la hipótesis de que un entorno de aceptación es crucial para prevenir un sufrimiento significativo en las personas con acondroplasia y para garantizar los mejores resultados de las intervenciones correctivas, en lugar de perpetuar el rechazo. ^{[ 51 ]}

De manera similar, un estudio realizado en Japón por Nishimura y Hanaki halló que los niños con acondroplasia enfrentaban desafíos relacionados con su baja estatura, pero no había indicios de desajuste psicosocial. Plantearon la hipótesis de que centrarse en las estrategias de afrontamiento y la autoeficacia podría desempeñar un papel crucial en la promoción del bienestar psicológico entre los niños con acondroplasia. ^{[ 52 ]}

El apoyo social y las conexiones con otros individuos pueden ser importantes para las personas con acondroplasia. Los grupos de apoyo, las comunidades en línea y las organizaciones de defensa pueden brindar un sentido de pertenencia y ayudar a las personas con acondroplasia a conectar con otras que comprenden sus experiencias. Además, estas comunidades pueden servir como recurso de información y apoyo tanto para las personas con acondroplasia como para sus familias. En Estados Unidos , The Little People of America (LPA) es una organización nacional que brinda apoyo, recursos y defensa a las personas con enanismo, incluida la acondroplasia. ^{[ 53 ]}

Debido a su enanismo desproporcionado, algunas razas de perros se han clasificado tradicionalmente como "acondroplásicas". Este es el caso de las razas dachshund , basset hound , corgi y bulldog . ^{[ 54 ] [ 55 ] [ 56 ]} Los datos de estudios de asociación del genoma completo en perros de extremidades cortas revelan una fuerte asociación de este rasgo con un retrogen que codifica el factor de crecimiento de fibroblastos 4 ( FGF4 ). ^{[ 57 ]} Por lo tanto, parece improbable que los perros y los humanos sean acondroplásicos por las mismas razones. Sin embargo, estudios histológicos en algunas razas de perros acondroplásicas han mostrado patrones celulares alterados en el cartílago que son muy similares a los observados en humanos que presentan acondroplasia. ^{[ 58 ]}

Se encontró una forma similar de acondroplasia en una camada de lechones de una cerda danesa fenotípicamente normal. El enanismo se heredó de forma dominante en la descendencia de esta camada. Los lechones nacieron fenotípicamente normales, pero se volvieron cada vez más sintomáticos a medida que alcanzaban la madurez. ^{[ 59 ]} Esto implicó una mutación de la proteína colágeno, tipo X, alfa 1 , codificada por el gen COL10A1. En humanos, una mutación (G595E) en el gen COL10A1 se ha asociado con la condrodisplasia metafisaria de Schmid (SMCD), un trastorno esquelético relativamente leve. ^{[ 60 ]}

La oveja Ancon, ahora extinta, fue creada por los humanos mediante la cría selectiva de ovejas domésticas comunes con acondroplasia. El torso de tamaño promedio, combinado con las patas relativamente más pequeñas producidas por la acondroplasia, se valoraba porque hacía que las ovejas afectadas tuvieran menos probabilidades de escaparse sin afectar la cantidad de lana o carne que producía cada oveja. ^{[ 61 ]}

• Ucok Baba - Actor, presentador, comediante y cantante indonesio ^{[ 62 ]}
• Josh Ryan Evans - Actor estadounidense ^{[ 63 ]}
• David Rappaport - Actor inglés ^{[ 64 ]}
• Jason Acuña - especialista estadounidense ^{[ 65 ]}
• Mimie Mathy - Actriz, comediante y cantante francesa ^{[ 66 ]}
• Eric Cullen - Actor escocés ^{[ 67 ]}
• Peter Dinklage - Actor estadounidense ^{[ 68 ]}
• Mike Edmonds - Actor inglés ^{[ 69 ]}
• Ellie Simmonds - Nadadora paralímpica británica ^{[ 70 ]}
• Kate Wilson - Nadadora paralímpica australiana ^{[ 71 ]}
• Rico Abreu - Piloto de carreras estadounidense ^{[ 72 ]}
• Kyron Duke - Levantador de pesas galés y atleta paralímpico de atletismo ^{[ 73 ]}
• Sarah Bowen - Nadadora paralímpica australiana ^{[ 74 ]}
• Claire Keefer - Medallista de bronce en los Juegos Paralímpicos de Río 2016 ^{[ 75 ]}
• Brad Williams - Comediante y actor estadounidense ^{[ 76 ]}
• Alan Eggleston - político australiano ^{[ 77 ]}
• Michael Ain - Cirujano ortopédico estadounidense ^{[ 78 ]}

• Lista de hallazgos radiográficos asociados con afecciones cutáneas

• Pauli RM (1998). "Acondroplasia" . En Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, et  al. (eds.). Reseñas genéticas . Seattle WA: Universidad de Washington, Seattle. PMID 20301331 . NBK1152.