Historia de la quimioterapia contra el cáncer

La era de la quimioterapia contra el cáncer comenzó en la década de 1940 con el primer uso de mostazas nitrogenadas y fármacos antagonistas del ácido fólico . La revolución de la terapia dirigida ha llegado, pero muchos de los principios y limitaciones de la quimioterapia descubiertos por los primeros investigadores todavía se aplican.

Los inicios de la era moderna de la quimioterapia contra el cáncer se remontan directamente a la introducción alemana de la guerra química durante la Primera Guerra Mundial. Entre los agentes químicos utilizados, el gas mostaza fue particularmente devastador. Aunque fue prohibido por el Protocolo de Ginebra en 1925, la llegada de la Segunda Guerra Mundial provocó inquietudes sobre la posible reintroducción de la guerra química. Tales inquietudes llevaron al descubrimiento de la mostaza nitrogenada , un agente de guerra química, como un tratamiento eficaz para algunos tipos de cáncer. Dos farmacólogos de la Facultad de Medicina de Yale , Louis S. Goodman y Alfred Gilman , fueron reclutados por el Departamento de Defensa de los EE. UU. para investigar las posibles aplicaciones terapéuticas de los agentes de guerra química . Goodman y Gilman observaron que el gas mostaza era un agente demasiado volátil para ser adecuado para experimentos de laboratorio. Intercambiaron una molécula de nitrógeno por azufre y obtuvieron un compuesto más estable en la mostaza nitrogenada . ^[1] Un año después de que comenzaran las investigaciones, un ataque aéreo alemán en Bari (Italia) provocó que más de 1000 personas se vieran expuestas a un cargamento secreto del SS John Harvey compuesto por bombas de gas mostaza . El Dr. Stewart Francis Alexander , un teniente coronel experto en guerra química, fue enviado posteriormente a investigar las consecuencias. Las autopsias de las víctimas sugirieron que se había producido una profunda supresión linfoide y mieloide tras la exposición. En su informe, el Dr. Alexander teorizó que, puesto que el gas mostaza prácticamente detenía la división de ciertos tipos de células somáticas cuya naturaleza era dividirse rápidamente, también podría utilizarse para ayudar a suprimir la división de ciertos tipos de células cancerosas. ^[2]

Utilizando esa información, Goodman y Gilman razonaron que este agente podría usarse para tratar el linfoma , un tumor de células linfoides. Primero establecieron un modelo animal estableciendo linfomas en ratones y demostraron que podían tratarlos con agentes mostaza. Luego, en colaboración con un cirujano torácico, Gustaf Lindskog , inyectaron un agente relacionado, la mustina (el prototipo de quimioterapéutico anticanceroso de mostaza nitrogenada ), en un paciente con linfoma no Hodgkin . ^[3] El paciente, un inmigrante polaco en Connecticut conocido en la literatura solo como JD, recibió sus primeras inyecciones el 27 de agosto de 1942 a las 10 am ^{[4] Los médicos observaron una reducción dramática en las masas} tumorales del paciente . ^{[5] [6]} Aunque el efecto duró solo unas pocas semanas, y el paciente tuvo que regresar para otra serie de tratamientos, ese fue el primer paso para darse cuenta de que el cáncer podía tratarse con agentes farmacológicos. ^[3] El paciente finalmente murió de cáncer el 1 de diciembre de 1942, 96 días después de su primera dosis. ^[4] La publicación de los primeros ensayos clínicos se informó en 1946 en The New York Times . ^[7]

Poco después de la Segunda Guerra Mundial, comenzó un segundo enfoque de la terapia farmacológica del cáncer. Sidney Farber , un patólogo de la Facultad de Medicina de Harvard , estudió los efectos del ácido fólico en pacientes con leucemia. El ácido fólico, una vitamina crucial para el metabolismo del ADN (la importancia del ADN no se conocía en ese momento), había sido descubierto por Lucy Wills , cuando trabajaba en la India, en 1937. Parecía estimular la proliferación de células de leucemia linfoblástica aguda (LLA) cuando se administraba a niños con este cáncer. En uno de los primeros ejemplos de diseño racional de fármacos (en lugar de descubrimiento accidental), Farber utilizó análogos de folato sintetizados por Harriett Kiltie y Yellapragada Subbarow de Lederle Laboratories . Estos análogos, primero aminopterina y luego ametopterina (ahora metotrexato) eran antagonistas del ácido fólico y bloqueaban la función de las enzimas que requieren folato. Cuando se administraron a niños con LLA en 1948, estos agentes se convirtieron en los primeros medicamentos en inducir la remisión en niños con LLA. Las remisiones fueron breves, pero el principio era claro: los antifolatos podían suprimir la proliferación de células malignas y, por lo tanto, restablecer la función normal de la médula ósea. Farber encontró resistencia a la hora de realizar sus estudios en una época en la que la creencia médica generalizada era que la leucemia era incurable y que se debía permitir que los niños murieran en paz. ^{[ cita requerida ]} Posteriormente, el informe de Farber de 1948 en el New England Journal of Medicine fue recibido con incredulidad y ridículo. ^[8]

En 1947, el miembro del Salón de la Fama de las Grandes Ligas de Béisbol Babe Ruth , que luchaba contra el cáncer nasofaríngeo , se convirtió en uno de los primeros sujetos humanos del tratamiento con triglutamato de pteroil (también conocido por su nombre comercial Teropterina, y similar a la aminopterina). El Dr. Richard Lewisohn del Hospital Mount Sinai de Nueva York le administró el fármaco y, en el transcurso de varios meses, la condición de Ruth comenzó a mejorar. Sin embargo, Ruth murió al año siguiente. ^[9]

En 1951, Jane C. Wright demostró el uso de metotrexato en tumores sólidos , mostrando remisión en cáncer de mama. ^[10] El grupo de Wright fue el primero en demostrar el uso del fármaco en tumores sólidos, a diferencia de las leucemias, que son cánceres de la médula ósea . Varios años después en el Instituto Nacional del Cáncer , Roy Hertz y Min Chiu Li demostraron una remisión completa en mujeres con coriocarcinoma y corioadenoma en 1956, ^[11] descubriendo que el metotrexato solo podía curar el coriocarcinoma (1958), una neoplasia maligna de células germinales que se origina en las células trofoblásticas de la placenta. En 1960 Wright et al. produjeron remisiones en micosis fungoide . ^{[12] [13]}

Joseph Burchenal , del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de Nueva York, con la ayuda de Farber, inició su propio estudio sobre el metotrexato y descubrió los mismos efectos. Entonces decidió intentar desarrollar antimetabolitos de la misma manera que Farber, haciendo pequeños cambios en un metabolito que necesita una célula para dividirse. Con la ayuda de George Hitchings y Gertrude Elion , dos químicos farmacéuticos que trabajaban en Burroughs Wellcome Co. en Tuckahoe , se probaron muchos análogos de purina , que culminaron en el descubrimiento de la 6-mercaptopurina (6-MP), que posteriormente se demostró que era un fármaco antileucémico muy activo.

El grupo de productos naturales de Eli Lilly descubrió que los alcaloides de la vincapervinca de Madagascar ( Vinca rosea ), descubiertos originalmente en un estudio de fármacos antidiabéticos , bloqueaban la proliferación de células tumorales. Más tarde se demostró que el efecto antitumoral de los alcaloides de la vinca (por ejemplo, la vincristina ) se debía a su capacidad para inhibir la polimerización de los microtúbulos y, por lo tanto, la división celular.

El NCI, encabezado por el Dr. John R. Heller Jr. , presionó al Congreso de los Estados Unidos para obtener apoyo financiero para la investigación de quimioterapia de segunda generación. En respuesta, el Congreso creó un Centro Nacional de Servicio de Quimioterapia del Cáncer (CCNSC) en el NCI en 1955. ^[14] Este fue el primer programa federal para promover el descubrimiento de fármacos para el cáncer; a diferencia de ahora, la mayoría de las compañías farmacéuticas aún no estaban interesadas en desarrollar medicamentos contra el cáncer. El CCNSC desarrolló las metodologías y las herramientas cruciales (como líneas celulares y modelos animales ) para el desarrollo quimioterapéutico.

En 1965, se produjo un gran avance en la terapia del cáncer. James F. Holland , Emil Freireich y Emil Frei plantearon la hipótesis de que la quimioterapia contra el cáncer debería seguir la estrategia de la terapia antibiótica para la tuberculosis con combinaciones de medicamentos, cada uno con un mecanismo de acción diferente. Las células cancerosas podrían mutar para volverse resistentes a un solo agente, pero al usar diferentes medicamentos simultáneamente sería más difícil que el tumor desarrollara resistencia a la combinación. Holland, Freireich y Frei administraron simultáneamente metotrexato (un antifolato), vincristina (un alcaloide de la vinca), 6- mercaptopurina (6-MP) y prednisona (en conjunto denominados régimen POMP) e indujeron remisiones a largo plazo en niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA). Con mejoras graduales de los regímenes originales, utilizando estudios clínicos aleatorios realizados por el St. Jude Children's Research Hospital , el Medical Research Council del Reino Unido (protocolos UKALL) y el grupo alemán de ensayos clínicos de Berlín - Frankfurt - Münster (protocolos ALL-BFM), la LLA en niños se ha convertido en una enfermedad en gran medida curable.

Este enfoque se extendió a los linfomas en 1963 por Vincent T. DeVita y George Canellos en el NCI, quienes finalmente demostraron a fines de la década de 1960 que la mostaza nitrogenada, la vincristina, la procarbazina y la prednisona (conocido como el régimen MOPP ) podían curar a los pacientes con linfoma de Hodgkin y no Hodgkin.

En la actualidad, casi todos los regímenes de quimioterapia contra el cáncer exitosos utilizan este paradigma de múltiples medicamentos administrados simultáneamente, llamado quimioterapia combinada o poliquimioterapia .

Como se predijo en estudios realizados en modelos animales, los fármacos resultaron más eficaces cuando se utilizaron en pacientes con tumores de menor volumen. Otra estrategia importante que surgió a partir de esto fue que si la carga tumoral se podía reducir primero mediante cirugía, entonces la quimioterapia podría ser capaz de eliminar las células malignas restantes, incluso si no hubiera sido lo suficientemente potente como para destruir el tumor en su totalidad. Este enfoque se denominó "terapia adyuvante".

Emil Frei fue el primero en demostrar este efecto: dosis altas de metotrexato impidieron la recurrencia del osteosarcoma después de la extirpación quirúrgica del tumor primario. Posteriormente se demostró que el 5-fluorouracilo , que inhibe la timidilato sintasa , mejoraba la supervivencia cuando se utilizaba como adyuvante a la cirugía en el tratamiento de pacientes con cáncer de colon. De manera similar, los ensayos históricos de Bernard Fisher , presidente del Proyecto Nacional de Adyuvancia Quirúrgica de Mama e Intestino, y de Gianni Bonadonna, que trabajaba en el Istituto Nazionale Tumori di Milano , Italia , demostraron que la quimioterapia adyuvante después de la resección quirúrgica completa de tumores de mama prolongaba significativamente la supervivencia, en particular en el cáncer más avanzado.

En 1956, C. Gordon Zubrod , que anteriormente había dirigido el desarrollo de agentes antipalúdicos para el Ejército de los Estados Unidos, se hizo cargo de la División de Tratamiento del Cáncer del NCI y dirigió el desarrollo de nuevos medicamentos. En las dos décadas que siguieron a la creación del NCCSC, se desarrolló una gran red de grupos de ensayos clínicos cooperativos bajo los auspicios del NCI para probar agentes anticancerígenos. Zubrod tenía un interés particular en los productos naturales y estableció un amplio programa para recolectar y probar fuentes vegetales y marinas, un programa controvertido que condujo al descubrimiento de los taxanos (en 1964) y las camptotecinas (en 1966). Ambas clases de medicamentos fueron aisladas y caracterizadas por el laboratorio de Monroe Wall en el Research Triangle Institute .

Paclitaxel (Taxol) era un nuevo agente antimitótico que promovía el ensamblaje de microtúbulos . Este agente resultó difícil de sintetizar y sólo podía obtenerse de la corteza del árbol de tejo del Pacífico , lo que obligó al NCI a emprender el costoso negocio de cosechar cantidades sustanciales de árboles de tejo de tierras públicas. Después de 4 años de pruebas clínicas en tumores sólidos, en 1987 (23 años después de su descubrimiento inicial) se descubrió que era eficaz en la terapia del cáncer de ovario . Cabe destacar que este agente, aunque desarrollado por el NCI en asociación con Bristol-Myers Squibb , fue comercializado exclusivamente por BMS (que había utilizado la metodología sintética desarrollada por Robert Holton en la Universidad Estatal de Florida), que luego obtuvo más de mil millones de dólares de ganancias con Taxol. ^{[ cita requerida ]}

Otra clase de fármacos que se originó en el NCI fueron las camptotecinas. La camptotecina , derivada de un árbol ornamental chino, inhibe la topoisomerasa I, una enzima que permite el desenrollado del ADN. A pesar de mostrarse prometedora en estudios preclínicos, el agente tuvo poca actividad antitumoral en los primeros ensayos clínicos, y la dosificación estaba limitada por la toxicidad renal : su anillo de lactona es inestable a pH neutro, por lo que mientras está en el entorno ácido de los riñones se vuelve activo, dañando los túbulos renales. En 1996, un análogo más estable, el irinotecán , obtuvo la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento del cáncer de colon. Más tarde, este agente también se usaría para tratar los cánceres de pulmón y ovario.

El cisplatino , un compuesto a base de platino , fue descubierto por un investigador de la Universidad Estatal de Michigan , Barnett Rosenberg , que trabajaba bajo un contrato del NCI. Este fue otro descubrimiento fortuito : Rosenberg inicialmente había querido explorar los posibles efectos de un campo eléctrico en el crecimiento de las bacterias. Observó que las bacterias inesperadamente dejaban de dividirse cuando se las colocaba en un campo eléctrico. Emocionado, pasó meses de pruebas para tratar de explicar este fenómeno. Se sintió decepcionado al descubrir que la causa era un artefacto experimental : la inhibición de la división bacteriana se atribuyó a un producto de electrólisis del electrodo de platino en lugar del campo eléctrico. Sin embargo, este descubrimiento accidental pronto inició una serie de investigaciones y estudios sobre los efectos de los compuestos de platino en la división celular, que culminaron en la síntesis del cisplatino. Este fármaco fue fundamental en la cura del cáncer testicular . Posteriormente, Eve Wiltshaw y otros del Instituto de Investigación del Cáncer del Reino Unido ampliaron la utilidad clínica de los compuestos de platino con el desarrollo del carboplatino , un derivado del cisplatino con amplia actividad antitumoral y nefrotoxicidad comparativamente menor.

Un segundo grupo con contrato con el NCI, dirigido por John Montgomery en el Southern Research Institute , sintetizó nitrosoureas , un agente alquilante que forma enlaces cruzados con el ADN. El fosfato de fludarabina , un análogo de la purina que se ha convertido en un pilar en el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica, fue otro desarrollo similar de Montgomery.

Otras moléculas eficaces también surgieron de la industria durante el período de 1970 a 1990, incluidas las antraciclinas ^[15] y las epipodofilotoxinas , ambas inhibiendo la acción de la topoisomerasa II , una enzima crucial para la síntesis de ADN .

Como es obvio por sus orígenes, las quimioterapias contra el cáncer mencionadas anteriormente son esencialmente venenos . Los pacientes que recibieron estos agentes experimentaron efectos secundarios graves que limitaron las dosis que se podían administrar y, por lo tanto, los efectos beneficiosos. Los investigadores clínicos se dieron cuenta de que la capacidad de controlar estas toxicidades era crucial para el éxito de la quimioterapia contra el cáncer.

Hay varios ejemplos dignos de mención. Muchos agentes quimioterapéuticos causan una profunda supresión de la médula ósea. Esto es reversible, pero lleva tiempo recuperarse. El apoyo con transfusiones de plaquetas y glóbulos rojos, así como antibióticos de amplio espectro en caso de infección durante este período, es crucial para permitir que el paciente se recupere.

También vale la pena mencionar varios factores prácticos. La mayoría de estos agentes causaron náuseas muy graves (denominadas náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia [CINV] en la literatura) que, si bien no causaron directamente la muerte de los pacientes, eran insoportables en dosis más altas. El desarrollo de nuevos medicamentos para prevenir las náuseas (cuyo prototipo fue el ondansetrón ) fue de gran utilidad práctica, como lo fue el diseño de catéteres intravenosos permanentes (por ejemplo, líneas Hickman y líneas PICC ) que permitieron la administración segura de quimioterapia, así como terapia de apoyo.

Una contribución importante durante este período ^{[ ¿cuándo? ]} fue el descubrimiento de un medio que permitió la administración de dosis de quimioterapia que antes eran letales. Primero se extraía la médula ósea del paciente, se administraba la quimioterapia y luego la médula extraída se devolvía al paciente unos días después. Este enfoque, denominado trasplante autólogo de médula ósea , se pensó inicialmente que sería beneficioso para un amplio grupo de pacientes, incluidos aquellos con cáncer de mama avanzado. Sin embargo, estudios rigurosos no han podido confirmar este beneficio, y el trasplante autólogo ya no se usa ampliamente para tumores sólidos. Los beneficios curativos demostrados de las altas dosis de quimioterapia proporcionadas por el rescate de médula ósea autóloga se limitan tanto a los pacientes con linfoma de Hodgkin como a los pacientes con linfoma no Hodgkin seleccionados que no han respondido a la terapia con quimioterapia de combinación convencional. El trasplante autólogo continúa utilizándose como un componente de la terapia para una serie de otras neoplasias hematológicas .

^{Durante esta época [¿ cuándo? ]} se reconoció la contribución hormonal a varias categorías de subtipos de cáncer de mama , lo que llevó al desarrollo de moduladores farmacológicos (por ejemplo, de estrógeno ) como el tamoxifeno .

La genética molecular ha descubierto redes de señalización que regulan actividades celulares como la proliferación y la supervivencia. En un cáncer en particular, dicha red puede verse alterada radicalmente debido a una mutación somática fortuita. La terapia dirigida inhibe la vía metabólica que subyace a la división celular de ese tipo de cáncer.

El ejemplo clásico de desarrollo dirigido es el mesilato de imatinib (Gleevec), una molécula pequeña que inhibe una molécula de señalización quinasa . Se sabe desde hace mucho tiempo que la anomalía genética que causa la leucemia mieloide crónica (LMC) es una translocación cromosómica que crea una proteína de fusión anormal, la quinasa BCR-ABL, que envía señales de forma aberrante, lo que lleva a una proliferación descontrolada de las células leucémicas. El imatinib inhibe precisamente esta quinasa. A diferencia de muchos otros agentes anticancerígenos, este fármaco no fue un accidente. Brian Druker , que trabajaba en la Universidad de Ciencias y Salud de Oregón , había investigado exhaustivamente la enzima quinasa anormal en la LMC. Razonó que inhibir precisamente esta quinasa con un fármaco controlaría la enfermedad y tendría poco efecto sobre las células normales. Druker colaboró ​​con el químico de Novartis Nicholas Lydon , que desarrolló varios inhibidores candidatos. De ellos, se descubrió que el imatinib era el más prometedor en los experimentos de laboratorio. Druker y otros grupos de todo el mundo demostraron primero que cuando se utiliza esta pequeña molécula para tratar a pacientes con LMC en fase crónica, el 90% consigue una remisión hematológica completa. Se espera que la focalización molecular de defectos similares en otros tipos de cáncer tenga el mismo efecto.

Otra rama de la terapia dirigida es el uso cada vez mayor de anticuerpos monoclonales en la terapia del cáncer. Aunque los anticuerpos monoclonales (proteínas inmunitarias que pueden seleccionarse para unirse con precisión a casi cualquier diana) existen desde hace décadas, se obtuvieron a partir de ratones y no funcionaron especialmente bien cuando se administraron a seres humanos, provocando reacciones alérgicas y siendo eliminados rápidamente de la circulación. La "humanización" de estos anticuerpos (transformándolos genéticamente para que sean lo más similares posible a un anticuerpo humano) ha permitido la creación de una nueva familia de anticuerpos monoclonales humanizados de gran eficacia. El trastuzumab , un fármaco utilizado para tratar el cáncer de mama, es un claro ejemplo.

El descubrimiento de que ciertas sustancias químicas tóxicas administradas en combinación pueden curar ciertos tipos de cáncer se encuentra entre los más importantes de la medicina moderna. La leucemia linfoblástica aguda infantil , el cáncer testicular y la enfermedad de Hodgkin , que antes eran mortales en todo el mundo, son ahora enfermedades generalmente curables. También han demostrado ser eficaces en el contexto adyuvante , al reducir el riesgo de recurrencia después de la cirugía para el cáncer de mama de alto riesgo, el cáncer de colon y el cáncer de pulmón, entre otros.

El impacto general de la quimioterapia en la supervivencia del cáncer puede ser difícil de estimar, ya que la mejora de la detección, la prevención (por ejemplo, las campañas contra el tabaquismo) y la detección influyen en las estadísticas sobre la incidencia y la mortalidad por cáncer. En los Estados Unidos, las tasas generales de incidencia de cáncer se mantuvieron estables entre 1995 y 1999, mientras que las tasas de mortalidad por cáncer disminuyeron de manera constante entre 1993 y 1999. ^[16] Una vez más, esto probablemente refleja el impacto combinado de la mejora de la detección, la prevención y el tratamiento. No obstante, el cáncer sigue siendo una causa importante de enfermedad y muerte, y la quimioterapia citotóxica convencional ha demostrado ser incapaz de curar la mayoría de los cánceres después de que han hecho metástasis .

• Cáncer (película de PBS de 2015)

• DeVita VT, Jr; Chu, E (1 de noviembre de 2008). "Una historia de la quimioterapia contra el cáncer". Cancer Research . 68 (21): 8643–53. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-6611 . PMID  18974103.
• Mukherjee, Siddhartha (2010). El emperador de todos los males: una biografía del cáncer . Scribner. ISBN 978-1-4391-0795-9.

• Cronología de la quimioterapia contra el cáncer Una cronología de los hitos de la quimioterapia contra el cáncer del Instituto Nacional del Cáncer que incluye los recuerdos de las personas que participaron en la iniciativa del NCI. Esta cronología se elaboró ​​con motivo del 50.º aniversario del Centro Nacional de Servicios de Quimioterapia contra el Cáncer (CCNSC).