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Articulo de referencia

Agente antineoplásico alquilante

Triaziquona , un agente alquilante utilizado en quimioterapia. Un agente antineoplásico alquilante es un agente alquilante utilizado en el tratamiento del cáncer que se une al A...

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Triaziquona , un agente alquilante utilizado en quimioterapia.

Un agente antineoplásico alquilante es un agente alquilante utilizado en el tratamiento del cáncer que se une al ADN a través de un grupo alquilo . [ 1 ]

Dado que las células cancerosas , en general, proliferan más rápido y con menor capacidad de corrección de errores que las células sanas, son más sensibles al daño del ADN, como la alquilación. Los agentes alquilantes se utilizan para tratar diversos tipos de cáncer. Sin embargo, también son tóxicos para las células normales ( citotóxicos ), especialmente para aquellas que se dividen con frecuencia , como las del tracto gastrointestinal, la médula ósea, los testículos y los ovarios, lo que puede provocar infertilidad. La mayoría de los agentes alquilantes también son carcinogénicos .

Historia

Antes de su uso en quimioterapia, los agentes alquilantes eran más conocidos por su uso como mostaza de azufre ("gas mostaza") y armas químicas relacionadas en la Primera Guerra Mundial . Las mostazas nitrogenadas fueron los primeros agentes alquilantes utilizados en medicina, así como las primeras quimioterapias modernas contra el cáncer. Goodman, Gilman y otros comenzaron a estudiar las mostazas nitrogenadas en Yale en 1942 y, tras las respuestas a veces dramáticas pero muy variables de los tumores experimentales en ratones al tratamiento, estos agentes se probaron por primera vez en humanos a finales de ese año. El uso de clorhidrato de metil-bis(beta-cloroetil)amina ( mecloretamina , mustina) y clorhidrato de tris(beta-cloroetil)amina para la enfermedad de Hodgkin, el linfosarcoma, la leucemia y otras neoplasias malignas produjo una disolución notable pero temporal de las masas tumorales. Debido al secretismo que rodeaba el programa de gases de guerra, estos resultados no se publicaron hasta 1946. [ 2 ] Estas publicaciones impulsaron un rápido avance en el campo, hasta entonces inexistente, de la quimioterapia contra el cáncer, y se descubrió una gran cantidad de nuevos agentes alquilantes con efecto terapéutico durante las dos décadas siguientes. [ 3 ]

Un mito común sostiene que Goodman y Gilman se vieron impulsados ​​a estudiar los gases mostaza nitrogenados como un posible tratamiento para el cáncer tras un incidente ocurrido en 1943 en Bari, Italia , donde los supervivientes expuestos al gas mostaza desarrollaron leucopenia . De hecho, los ensayos en animales y humanos habían comenzado el año anterior, Gilman no menciona tal episodio en su relato de los primeros ensayos con gases mostaza nitrogenados, [ 4 ] y los efectos supresores de la médula ósea del gas mostaza se conocían desde el final de la Primera Guerra Mundial. [ 3 ]

Agentes que actúan de forma inespecífica

Algunos agentes alquilantes son activos en las condiciones presentes en las células; y el mismo mecanismo que los hace tóxicos permite su uso como fármacos anticancerígenos. Detienen el crecimiento tumoral mediante la reticulación de las nucleobases de guanina en las cadenas de doble hélice del ADN , atacando directamente el ADN. Esto impide que las cadenas se desenrollen y se separen. Dado que esto es necesario para la replicación del ADN, las células ya no pueden dividirse. Estos fármacos actúan de forma inespecífica. Los agentes alquilantes electrófilos, como las mostazas nitrogenadas, los metanosulfonatos y los cisplatinos, tienden a actuar de esta manera para producir diversos productos de daño en el ADN, como la monoalquilación y la dialquilación, los enlaces cruzados inter e intracadena y los enlaces cruzados ADN-proteína. [ 5 ]

Agentes que requieren activación

Algunas de estas sustancias requieren ser convertidas en sustancias activas in vivo (por ejemplo, la ciclofosfamida ).

La ciclofosfamida es una de las sustancias inmunosupresoras más potentes. En dosis bajas, es muy eficaz en el tratamiento del lupus eritematoso sistémico , la anemia hemolítica autoinmune , la granulomatosis con poliangitis y otras enfermedades autoinmunes . Las dosis altas provocan pancitopenia y cistitis hemorrágica .

Agentes dialquilantes, fijación de lapas y agentes monoalquilantes

Los agentes dialquilantes pueden reaccionar con dos residuos de 7-N-guanina diferentes y, si estos se encuentran en distintas hebras de ADN, se produce un entrecruzamiento de las hebras, lo que impide el desenrollamiento de la doble hélice del ADN. Si los dos residuos de guanina se encuentran en la misma hebra, el resultado se denomina unión tipo lapa de la molécula del fármaco al ADN. El busulfán es un ejemplo de agente dialquilante: es el diéster metanosulfonato del 1,4-butanodiol . El metanosulfonato puede eliminarse como grupo saliente . Ambos extremos de la molécula pueden ser atacados por las bases del ADN , produciendo un entrecruzamiento de butileno entre dos bases diferentes.

Los agentes monoalquilantes solo pueden reaccionar con un átomo de nitrógeno en la posición 7 de la guanina.

La unión de lapas y la monoalquilación no impiden la separación de las dos hebras de ADN de la doble hélice, pero sí impiden que las enzimas vitales para el procesamiento del ADN accedan a él. El resultado final es la inhibición del crecimiento celular o la estimulación de la apoptosis (muerte celular programada).

Ejemplos

En el Sistema de Clasificación Anatómica, Terapéutica y Química , los agentes alquilantes se clasifican bajo L01A .

Agentes alquilantes clásicos

Muchos de estos agentes se conocen como "agentes alquilantes clásicos". Estos incluyen grupos alquilo verdaderos y se conocen desde hace más tiempo que otros agentes alquilantes. Algunos ejemplos son el melfalán y el clorambucilo . [ 6 ]

Los tres grupos siguientes casi siempre se consideran "clásicos".

Similar a la alquilación

Los fármacos quimioterapéuticos a base de platino (denominados análogos de platino) actúan de manera similar. Estos agentes no poseen un grupo alquilo , pero aun así dañan el ADN. [ 8 ] Se unen permanentemente al ADN para interferir con su reparación, por lo que a veces se les describe como "similares a los alquilantes".

Estos agentes también se unen al N7 de la guanina.

no clásico

Algunos agentes alquilantes se describen a veces como "no clásicos". No existe un consenso perfecto sobre qué elementos se incluyen en esta categoría, pero, en general, incluyen:

Limitaciones

Los agentes antineoplásicos alquilantes presentan limitaciones. Se ha observado que su funcionalidad se ve limitada en presencia de la enzima reparadora del ADN O6 - metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT). La reticulación del ADN de doble cadena por agentes alquilantes se inhibe mediante el mecanismo celular de reparación del ADN, la MGMT. Si la región promotora de la MGMT está metilada, las células dejan de producir MGMT y, por lo tanto, responden mejor a los agentes alquilantes. La metilación del promotor de la MGMT en gliomas es un predictor útil de la respuesta de los tumores a los agentes alquilantes. [ 15 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ "Agentes alquilantes" . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. 2012. PMID 31643176. Archivado del original el 16 de octubre de 2014. Consultado el 2 de agosto de 2014 . 
  2. ↑ Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, Goodman MJ, Gilman AZ, McLennan MT (1946). "Terapia con mostaza nitrogenada". JAMA . 132 (3): 126– 132. doi : 10.1001/jama.1946.02870380008004 . PMID 20997191 . 
  3. 1 2 Scott RB (1970). " Quimioterapia contra el cáncer: los primeros veinticinco años" . Br Med J. 4 ( 5730): 259– 265. doi : 10.1136/bmj.4.5730.259 . PMC 1819834. PMID 4319950 .  
  4. ↑ Gilman A (1963). "El ensayo clínico inicial de la mostaza nitrogenada". Am J Surg . 105 (5): 574– 8. doi : 10.1016/0002-9610(63)90232-0 . PMID 13947966 . 
  5. ↑ Rajski, Scott R.; Williams, Robert M. (17 de diciembre de 1998). "Agentes de reticulación de ADN como fármacos antitumorales" . Chemical Reviews . 98 (8): 2723– 2796. doi : 10.1021/cr9800199 . ISSN 0009-2665 . PMID 11848977 .  
  6. ↑ McClean S, Costelloe C, Denny WA, Searcey M, Wakelin LP (junio de 1999). "Selectividad de secuencia, eficiencia de reticulación y citotoxicidad de mostazas de anilina 4-anilinoquinolina dirigidas al ADN". Anticancer Drug Des . 14 (3): 187–204 . PMID 10500495 . 
  7. 1 2 Takimoto CH, Calvo E. "Principios de farmacoterapia oncológica" Archivado el 15 de mayo de 2009 en Wayback Machine en Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Manejo del cáncer: un enfoque multidisciplinario Archivado el 4 de octubre de 2013 en Wayback Machine . 11.ª ed. 2008.
  8. ↑ Cruet-Hennequart S, Glynn MT, Murillo LS, Coyne S, Carty MP (abril de 2008). "Hiperfosforilación mejorada de RPA2 mediada por DNA-PK en células humanas deficientes en ADN polimerasa eta tratadas con cisplatino y oxaliplatino". DNA Repair (Amst.) . 7 (4): 582–96 . doi : 10.1016/j.dnarep.2007.12.012 . PMID 18289945 . 
  9. ↑ Armand JP, Ribrag V, Harrousseau JL, Abrey L (junio de 2007). "Reevaluación del uso de procarbazina en el tratamiento de linfomas y tumores cerebrales" . Ther Clin Risk Manag . 3 (2): 213–24 . doi : 10.2147/tcrm.2007.3.2.213 . PMC 1936303. PMID 18360630 .  
  10. ↑ Yasko, Joyce M.; Kirkwood, John M.; Lotze, Michael T. (1998). Terapéutica oncológica actual . Edimburgo: Churchill Livingstone. pág. 3. ISBN  0-443-06527-6.
  11. ↑ Schmit-Neuerburg, Klaus-Peter; Reiner Labitzke (2000). Manual de osteosíntesis con cables: historia, fundamentos técnicos, biomecánica del principio de la banda de tensión e instrucciones de uso . Berlín: Springer. 166 págs . ISBN  3-540-66508-0.
  12. ↑ Bailey, Christopher J .; Corner, Jessica (2001). Enfermería oncológica: cuidados en contexto . Oxford: Blackwell Science. pp. 214. ISBN  0-632-03998-1.
  13. ↑ Kutner, Jean S; Gonzales, Ralph (2006). Guías de práctica clínica actuales en atención primaria: 2007 (Guías de práctica clínica actuales en atención primaria) . McGraw-Hill Professional. pp. 118. ISBN  0-07-147781-0.
  14. ↑ Pizzo, Philip A.; Poplack, David G. (2006). Principios y práctica de la oncología pediátrica . Hagerstown, MD: Lippincott Williams & Wilkins. pág. 313. ISBN  0-7817-5492-5.
  15. ↑ Esteller, Manel; Garcia-Foncillas, Jesus; Andion, Esther; Goodman, Steven N.; Hidalgo, Oscar F.; Vanaclocha, Vicente; Baylin, Stephen B.; Herman, James G. (2000). "Inactivación del gen de reparación del ADN MGMT y la respuesta clínica de los gliomas a los agentes alquilantes". N Engl J Med . 343 (19): 1350– 1354. doi : 10.1056/NEJM200011093431901 . hdl : 10550/110578 .
  • Página de la Universidad de Nebraska sobre fármacos agentes alquilantes
  • Agentes alquilantes y antineoplásicos en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Manual de manejo del cáncer: Principios de farmacoterapia oncológica. Archivado el 15 de mayo de 2009 en Wayback Machine.