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reactivo de organolitio

Los reactivos de organolitio son un conjunto de compuestos de organolitio ampliamente utilizados en síntesis orgánica y química de polímeros . Estos reactivos se emplean para tr...

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Los reactivos de organolitio son un conjunto de compuestos de organolitio ampliamente utilizados en síntesis orgánica y química de polímeros . Estos reactivos se emplean para transferir el grupo orgánico o el átomo de litio a diversos sustratos, generalmente mediante adición nucleofílica o desprotonación simple . [ 1 ] En la industria, los reactivos de organolitio se utilizan como iniciadores de la polimerización aniónica , lo que da lugar a la producción de diversos elastómeros . [ 2 ]

Un agregado de sec -butillitio en el que cada uno de los cuatro grupos sec -butilo está asociado a una cara del tetraedro formado por cuatro átomos de litio.

Historia y desarrollo

Los estudios sobre reactivos de organolitio comenzaron en la década de 1930 y fueron impulsados ​​por Karl Ziegler , Georg Wittig y Henry Gilman . En comparación con los reactivos de Grignard (magnesio) , los reactivos de organolitio a menudo pueden realizar las mismas reacciones con velocidades y rendimientos mayores, como en el caso de la metalación . [ 3 ] Desde entonces, los reactivos de organolitio han superado a los reactivos de Grignard en su uso común. [ 4 ]

Estructura

Aunque las especies de alquillitio simples suelen representarse como monómeros RLi, existen como agregados ( oligómeros ) o polímeros. [ 5 ] El grado de agregación depende del sustituyente orgánico y de la presencia de otros ligandos . [ 6 ] [ 7 ] Estas estructuras se han dilucidado mediante diversos métodos, en particular la espectroscopia de RMN de 6 Li, 7 Li y 13 C y el análisis de difracción de rayos X. [ 1 ] La química computacional respalda estas asignaciones. [ 5 ]

Naturaleza del enlace carbono-litio

Densidad electrónica deslocalizada en reactivos de alillitio

Debido a la gran diferencia de electronegatividad entre el átomo de carbono y el átomo de litio, el enlace C−Li es altamente iónico . Debido a la naturaleza polar del enlace C−Li, los reactivos de organolitio son buenos nucleófilos y bases fuertes. Para la síntesis orgánica en laboratorio, muchos reactivos de organolitio están disponibles comercialmente en forma de solución. Estos reactivos son altamente reactivos y, en ocasiones, pirofóricos .

Botellas de vidrio que contienen butillitio

Las electronegatividades relativas del carbono y el litio sugieren que el enlace C−Li será altamente polar. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] Sin embargo, ciertos compuestos de organolitio poseen propiedades como la solubilidad en disolventes no polares que complican el asunto. [ 8 ] Si bien la mayoría de los datos sugieren que el enlace C−Li es esencialmente iónico, ha habido debate sobre cuánto carácter covalente existe en él. [ 9 ] [ 10 ] Una estimación sitúa el porcentaje de carácter iónico de los compuestos de alquillitio entre el 80 y el 88 %. [ 11 ]

En los compuestos de alil litio, el catión litio se coordina a la cara del enlace π del carbono de forma η³ en lugar de a un centro carbaniónico localizado; por lo tanto, los alillitios suelen estar menos agregados que los alquillitios. [ 6 ] [ 12 ] En los complejos de aril litio, el catión litio se coordina a un único centro carbaniónico mediante un enlace σ Li−C. [ 6 ] [ 13 ]

Estructuras de estado sólido de tetrámeros de metillitio, hexámeros de n- butillitio y escalera polimérica de fenillitio.

Estructura de estado sólido

Núcleos metálicos tetraédricos y octaédricos formados por agregación del complejo de coordinación triángulo-carbanión Li3 [ 5 ].

Al igual que otras especies compuestas por subunidades polares, las especies de organolitio se agregan. [ 7 ] [ 14 ] La formación de agregados está influenciada por interacciones electrostáticas , la coordinación entre el litio y las moléculas de disolvente circundantes o aditivos polares, y efectos estéricos. [ 7 ]

Un bloque básico para construir estructuras más complejas es un centro carbaniónico que interactúa con un triángulo de Li 3 de forma η 3 -. [ 5 ] En reactivos de alquillitio simples, estos triángulos se agregan para formar estructuras tetraédricas u octaédricas. Por ejemplo, el metillitio , el etillitio y el terc -butillitio existen en el tetrámero [RLi] 4 . El metillitio existe como tetrámeros en un clúster de tipo cubano en estado sólido, con cuatro centros de litio que forman un tetraedro. Cada metanuro en el tetrámero de metillitio puede tener interacción agóstica con cationes de litio en tetrámeros adyacentes. [ 5 ] [ 7 ] El etillitio y el terc -butillitio, por otro lado, no exhiben esta interacción y, por lo tanto, son solubles en disolventes de hidrocarburos no polares. Otra clase de alquillitio adopta estructuras hexaméricas, como el n- butillitio , el isopropillitio y el ciclohexanillitio. [ 5 ]

Dímero de LDA con THF coordinado a cationes de litio

Las amidas de litio comunes, por ejemplo, la bis(trimetilsilil)amida de litio y la diisopropilamida de litio , también son susceptibles a la agregación. [ 15 ] Las amidas de litio adoptan estructuras de tipo escalera polimérica en disolvente no coordinante en estado sólido, y generalmente existen como dímeros en disolventes etéreos. En presencia de ligandos fuertemente donadores, se forman centros de litio tri- o tetraméricos. [ 16 ] Por ejemplo, la LDA existe principalmente como dímeros en THF. [ 15 ] Las estructuras de las amidas de litio comunes, como la diisopropilamida de litio (LDA) y la hexametildisilazida de litio (LiHMDS) han sido estudiadas extensamente por Collum y colaboradores utilizando espectroscopia de RMN . [ 17 ] Otra clase importante de reactivos son los sililitios, ampliamente utilizados en la síntesis de complejos organometálicos y dendrímeros de polisilano . [ 7 ] [ 18 ] En estado sólido, a diferencia de los reactivos de alquillitio, la mayoría de los silil-litio tienden a formar estructuras monoméricas coordinadas con moléculas de disolvente como el THF, y solo unos pocos silil-litio se han caracterizado como agregados superiores. [ 7 ] Esta diferencia puede deberse al método de preparación de los silil-litio, al impedimento estérico causado por los voluminosos sustituyentes alquilo en el silicio y a la naturaleza menos polarizada de los enlaces Si−Li. La adición de ligandos fuertemente donadores, como TMEDA y (−)- esparteína , puede desplazar las moléculas de disolvente coordinantes en los silil-litio. [ 7 ]

Estructura de la solución

Es posible que los reactivos de organolitio adopten estructuras en solución que difieren del estado sólido. [ 6 ] [ 19 ] La espectroscopia de RMN se ha convertido en una herramienta poderosa para el estudio de agregados de organolitio en solución. Para las especies de alquillitio, el acoplamiento J C−Li se puede utilizar a menudo para determinar el número de litio que interactúa con un centro carbaniónico y si estas interacciones son estáticas o dinámicas. [ 6 ] Las señales de RMN separadas también pueden diferenciar la presencia de múltiples agregados de una unidad monomérica común. [ 20 ]

Los compuestos de organolitio se unen a bases de Lewis como el tetrahidrofurano (THF), el éter dietílico (Et 2 O), la tetrametiletilendiamina (TMEDA) o la hexametilfosforamida (HMPA). [ 5 ] El metillitio es un caso especial: su estructura tetramérica no se ve afectada por el éter ni siquiera por la HMPA. [ 7 ] Por otro lado, el THF desagrega el butil litio hexamérico: el tetrámero es la especie principal, y ΔG para la interconversión entre tetrámero y dímero es de alrededor de 11 kcal/mol. [ 21 ] La TMEDA también puede quelarse a los cationes de litio en el n -butillitio y formar dímeros solvatados como [(TMEDA) LiBu-n)] 2 . [ 5 ] [ 6 ] Se ha demostrado que el fenillitio existe como un tetrámero distorsionado en el solvato de éter cristalizado, y como una mezcla de dímero y tetrámero en solución de éter. [ 6 ]

Estructura y reactividad

Como las estructuras de los reactivos de organolitio cambian según su entorno químico, también lo hacen su reactividad y selectividad. [ 7 ] [ 22 ] Una pregunta que rodea la relación estructura-reactividad es si existe una correlación entre el grado de agregación y la reactividad de los reactivos de organolitio. Originalmente se propuso que los agregados más pequeños, como los monómeros, son más reactivos en los alquillitios. [ 23 ] Sin embargo, también se han descubierto vías de reacción en las que el dímero u otros oligómeros son las especies reactivas, [ 24 ] y para las amidas de litio como LDA, las reacciones basadas en dímeros son comunes. [ 25 ] Una serie de estudios de cinética en solución de reacciones mediadas por LDA sugieren que los agregados más pequeños de enolatos no necesariamente conducen a una mayor reactividad. [ 17 ]

Además, algunas bases de Lewis aumentan la reactividad de los compuestos de organolitio. [ 26 ] [ 27 ] Sin embargo, no siempre está claro si estos aditivos funcionan como ligandos quelantes fuertes, y cómo el aumento observado en la reactividad se relaciona con los cambios estructurales en los agregados causados ​​por estos aditivos. [ 26 ] [ 27 ] Por ejemplo, TMEDA aumenta las velocidades y eficiencias en muchas reacciones que involucran reactivos de organolitio. [ 7 ] Hacia los reactivos de alquillitio, TMEDA funciona como un ligando donador, reduce el grado de agregación, [ 5 ] y aumenta la nucleofilicidad de estas especies. [ 28 ] Sin embargo, TMEDA no siempre funciona como un ligando donador para el catión litio, especialmente en presencia de centros aniónicos de oxígeno y nitrógeno. Por ejemplo, solo interactúa débilmente con LDA y LiHMDS incluso en disolventes de hidrocarburos sin ligandos donadores competidores. [ 29 ] En la litiación de iminas, mientras que el THF actúa como un ligando donador fuerte al LiHMDS, el TMEDA, débilmente coordinante, se disocia fácilmente del LiHMDS, lo que lleva a la formación de dímeros de LiHMDS, que son las especies más reactivas. Por lo tanto, en el caso del LiHMDS, el TMEDA no aumenta la reactividad al reducir el estado de agregación. [ 30 ] Además, a diferencia de los compuestos de alquillitio simples, el TMEDA no desagrega el litio-acetofenolato en solución de THF. [ 6 ] [ 31 ] La adición de HMPA a amidas de litio como LiHMDS y LDA a menudo resulta en una mezcla de agregados de dímeros/monómeros en THF. Sin embargo, la proporción de especies de dímeros/monómeros no cambia con el aumento de la concentración de HMPA, por lo que el aumento observado en la reactividad no es el resultado de la desagregación. El mecanismo de cómo estos aditivos aumentan la reactividad todavía se está investigando. [ 22 ]

Reactividad y aplicaciones

El enlace C−Li en los reactivos de organolitio está altamente polarizado. Como resultado, el carbono atrae la mayor parte de la densidad electrónica del enlace y se comporta como un carbanión. Por lo tanto, los reactivos de organolitio son fuertemente básicos y nucleofílicos. Algunas de las aplicaciones más comunes de los reactivos de organolitio en síntesis incluyen su uso como nucleófilos, bases fuertes para la desprotonación, iniciadores de polimerización y materiales de partida para la preparación de otros compuestos organometálicos.

Como nucleófilo

Reacciones de carbolitiación

Como nucleófilos, los reactivos de organolitio experimentan reacciones de carbolitiación, en las que el enlace carbono-litio se adiciona a través de un doble o triple enlace carbono - carbono, formando nuevas especies de organolitio. [ 32 ] Esta reacción es la más utilizada en compuestos de organolitio. La carbolitiación es clave en los procesos de polimerización aniónica, y el n -butillitio se utiliza como catalizador para iniciar la polimerización de estireno , butadieno o isopreno , o mezclas de estos. [ 33 ] [ 34 ]

Polimerización aniónica del estireno iniciada por sec-butillitio
Polimerización aniónica del estireno iniciada por sec -butillitio

Otra aplicación que aprovecha esta reactividad es la formación de compuestos carbocíclicos y heterocíclicos mediante carbolitiación intramolecular . [ 32 ] Como una forma de ciclación aniónica, las reacciones de carbolitiación intramolecular ofrecen varias ventajas sobre la ciclación radicalaria . Primero, es posible que la especie organolítica cíclica del producto reaccione con electrófilos , mientras que a menudo es difícil atrapar un intermedio radicalario de la estructura correspondiente. Segundo, las ciclaciones aniónicas suelen ser más regio- y estereoespecíficas que la ciclación radicalaria, particularmente en el caso de los 5-hexenillitios. La carbolitiación intramolecular permite la adición del alquil-, vinillitio a enlaces triples y enlaces dobles monoalquil sustituidos. Los arillitios también pueden sufrir adición si se forma un anillo de 5 miembros. Las limitaciones de la carbolitiación intramolecular incluyen la dificultad de formar anillos de 3 o 4 miembros, ya que la especie organolítica cíclica intermedia a menudo tiende a sufrir aperturas de anillo. [ 32 ] A continuación se muestra un ejemplo de reacción de carbolitiación intramolecular. La especie de litio derivada del intercambio litio-halógeno se cicla para formar el vinillitio mediante el cierre de anillo 5-exo-trig. La especie de vinillitio reacciona posteriormente con electrófilos y produce compuestos de ciclopentilideno funcionalizados. [ 35 ]

Una reacción de carbolitiación intramolecular estereoselectiva de ejemplo
Una reacción de carbolitiación intramolecular estereoselectiva de ejemplo

Adición a compuestos carbonílicos

Los reactivos organolíticos nucleofílicos pueden adicionarse a los enlaces dobles carbonílicos electrófilos para formar enlaces carbono - carbono. Pueden reaccionar con aldehídos y cetonas para producir alcoholes . La adición se produce principalmente mediante adición polar, en la que la especie organolítica nucleofílica ataca desde la dirección ecuatorial y produce el alcohol axial. [ 36 ] La adición de sales de litio como LiClO 4 puede mejorar la estereoselectividad de la reacción. [ 37 ]

El LiClO4 aumenta la selectividad de t BuLi
El LiClO4 aumenta la selectividad de t BuLi

Cuando la cetona está estéricamente impedida, el uso de reactivos de Grignard suele conducir a la reducción del grupo carbonilo en lugar de la adición. [ 36 ] Sin embargo, los reactivos de alquillitio tienen menos probabilidades de reducir la cetona y pueden usarse para sintetizar alcoholes sustituidos. [ 38 ] A continuación se muestra un ejemplo de adición de etillitio a adamantona para producir un alcohol terciario. [ 39 ]

Li añade adamanto
Li añade adamanto

Los reactivos de organolitio también son mejores que los reactivos de Grignard en su capacidad para reaccionar con ácidos carboxílicos y formar cetonas. [ 36 ] Esta reacción se puede optimizar controlando cuidadosamente la cantidad de reactivo de organolitio añadido o utilizando cloruro de trimetilsililo para neutralizar el exceso de reactivo de litio. [ 40 ] Una forma más común de sintetizar cetonas es mediante la adición de reactivos de organolitio a amidas de Weinreb ( amidas de N -metoxi- N -metilo). Esta reacción produce cetonas cuando se utiliza un exceso de reactivos de organolitio, debido a la quelación del ion litio entre el oxígeno del N -metoxi y el oxígeno del carbonilo, lo que forma un intermedio tetraédrico que se descompone al ser tratado con ácido. [ 41 ]

Li agregar a weinreb
Li agregar a weinreb

Los reactivos de organolitio también reaccionan con dióxido de carbono para formar, después del procesamiento, ácidos carboxílicos . [ 42 ]

En el caso de sustratos de enona , donde son posibles dos sitios de adición nucleofílica (adición 1,2 al carbono carbonílico o adición conjugada 1,4 al carbono β), la mayoría de las especies de organolitio altamente reactivas favorecen la adición 1,2; sin embargo, existen varias maneras de impulsar a los reactivos de organolitio a experimentar la adición conjugada. Primero, dado que el aducto 1,4 es probablemente la especie termodinámicamente más favorable, la adición conjugada puede lograrse a través del equilibrio (isomerización de los dos productos), especialmente cuando el nucleófilo de litio es débil y la adición 1,2 es reversible. Segundo, la adición de ligandos donadores a la reacción forma especies de litio estabilizadas por heteroátomos que favorecen la adición conjugada 1,4. En un ejemplo, la adición de una baja concentración de HMPA al disolvente favorece la adición 1,4. En ausencia de ligando donador, el catión litio se coordina estrechamente con el átomo de oxígeno; sin embargo, cuando el catión litio se solvata con HMPA, la coordinación entre el oxígeno carbonílico y el ion litio se debilita. Este método generalmente no puede utilizarse para modificar la regioselectividad de los reactivos de alquil- y aril-litio. [ 43 ] [ 44 ]

Suma 1,4 vs 1,2
Suma 1,4 vs 1,2

Los reactivos de organolitio también pueden realizar adiciones nucleofílicas enantioselectivas a compuestos carbonílicos y sus derivados, a menudo en presencia de ligandos quirales. Esta reactividad se aplica ampliamente en la síntesis industrial de compuestos farmacéuticos. Un ejemplo es la síntesis de Efavirenz , un potente inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH , desarrollada por Merck y Dupont . Se añade acetiluro de litio a una cetona proquiral para obtener un alcohol quiral. La estructura del intermedio de reacción activo se determinó mediante estudios de espectroscopia de RMN en solución y cristalografía de rayos X en estado sólido, resultando ser un tetrámero cúbico 2:2. [ 45 ]

Síntesis de efavirenz por Merck
Síntesis de efavirenz por Merck

Reacciones de tipo SN2

Los reactivos de organolitio pueden servir como nucleófilos y llevar a cabo reacciones de tipo SN2 con haluros de alquilo o alílicos. [ 46 ] Aunque se consideran más reactivos que los reactivos de Grignard en alquilación, su uso aún es limitado debido a reacciones secundarias competitivas como reacciones de radicales o intercambio metal - halógeno. La mayoría de los reactivos de organolitio utilizados en alquilaciones son más estabilizados, menos básicos y menos agregados, como los reactivos de aril- o alillitio estabilizados por heteroátomos. [ 6 ] Se ha demostrado que el HMPA aumenta la velocidad de reacción y los rendimientos del producto, y la reactividad de los reactivos de arillitio a menudo se ve mejorada por la adición de alcóxidos de potasio. [ 36 ] Los reactivos de organolitio también pueden llevar a cabo ataques nucleofílicos con epóxidos para formar alcoholes.

Inversión SN2 con bencillitio
Inversión SN2 con bencillitio

Como base

Los reactivos de organolitio proporcionan un amplio rango de basicidad . El terc -butillitio , con tres grupos alquilo débilmente donadores de electrones, es la base más fuerte disponible comercialmente ( pKa = 53). Como resultado, los protones ácidos en −OH, −NH y −SH a menudo están protegidos en presencia de reactivos de organolitio. Algunas bases de litio comúnmente utilizadas son especies de alquillitio como el n -butillitio y las dialquilamidas de litio (LiNR₂ ) . Los reactivos con grupos R voluminosos como la diisopropilamida de litio (LDA) y la bis(trimetilsilil)amida de litio (LiHMDS) a menudo están estéricamente impedidos para la adición nucleofílica y, por lo tanto, son más selectivos hacia la desprotonación. Las dialquilamidas de litio (LiNR₂ ) se utilizan ampliamente en la formación de enolatos y la reacción aldólica . [ 47 ] La ​​reactividad y selectividad de estas bases también están influenciadas por los disolventes y otros contraiones.

Metalación

La metalación con reactivos de organolitio, también conocida como litiación o intercambio litio-hidrógeno, se logra cuando un reactivo de organolitio, generalmente un alquillitio, abstrae un protón y forma una nueva especie de organolitio.

Los reactivos de metalación comunes son los butillitios. El tert -butillitio y el sec -butillitio son generalmente más reactivos y tienen mejor selectividad que el n -butillitio, sin embargo, también son más caros y difíciles de manejar. [ 47 ] La metalación es una forma común de preparar reactivos de organolitio versátiles. La posición de la metalación está controlada principalmente por la acidez del enlace C–H. La litiación a menudo ocurre en una posición α a grupos electroatractores, ya que son buenos para estabilizar la densidad electrónica del anión. Los grupos directores en compuestos aromáticos y heterociclos proporcionan sitios regioselectivos de metalación; la orto-metalación dirigida es una clase importante de reacciones de metalación. Las sulfonas metaladas, los grupos acilo y las amidas α-metaladas son intermedios importantes en la síntesis química. La metalación del éter alílico con alquillitio o LDA forma un anión α al oxígeno, y puede proceder al rearreglo de 2,3-Wittig . La adición de ligandos donadores como TMEDA y HMPA puede aumentar la velocidad de metalación y ampliar el alcance del sustrato. [ 48 ]

metalación orto dirigida
metalación orto dirigida

La ortometalación dirigida es una herramienta importante en la síntesis de compuestos aromáticos sustituidos regiospecíficos . Este método de litiación y posterior desactivación de la especie de litio intermedia con un electrófilo suele ser mejor que la sustitución aromática electrófila debido a su alta regioselectividad. Esta reacción procede mediante la desprotonación por reactivos de organolitio en las posiciones α respecto al grupo de metalación directa (GMD) en el anillo aromático. El GMD suele ser un grupo funcional que contiene un heteroátomo con carácter básico de Lewis, capaz de coordinarse con el catión de litio, que también es ácido de Lewis. Esto genera un efecto de proximidad inducido por el complejo, que dirige la desprotonación en la posición α para formar una especie de aril-litio que puede reaccionar posteriormente con electrófilos. Algunos de los GMD más eficaces son las amidas, los carbamatos , las sulfonas y las sulfonamidas . Son grupos fuertemente electroatractores que aumentan la acidez de los protones α en el anillo aromático. En presencia de dos DMG, la metalación suele ocurrir en posición orto respecto al grupo director más fuerte, aunque también se observan productos mixtos. Varios heterociclos que contienen protones ácidos también pueden sufrir orto-metalación. Sin embargo, para heterociclos deficientes en electrones, se suelen utilizar bases de amida de litio como la LDA, ya que se ha observado que el alquillitio realiza una adición a los heterociclos deficientes en electrones en lugar de una desprotonación. En ciertos complejos de metales de transición con areno, como el ferroceno , el metal de transición atrae densidad electrónica del areno, lo que hace que los protones aromáticos sean más ácidos y estén listos para la orto-metalación. [ 49 ]

Superbases

La adición de alcóxido de potasio al alquillitio aumenta considerablemente la basicidad de las especies de organolitio. [ 50 ] La "superbase" más común se puede formar mediante la adición de KOtBu al butillitio, conocida como base de Schlosser o superbase LiCKOR (LiC denota el alquillitio, KOR denota el alcóxido de potasio). Estas "superbases" son reactivos altamente reactivos y a menudo estereoselectivos. En el ejemplo siguiente, la base LiCKOR genera una especie de crotilboronato estereoselectiva mediante metalación y posterior intercambio litio-metaloide. [ 51 ]

Superbase
Superbase

Reactivos de organolitio en síntesis asimétrica

Los reactivos de organolitio quirales pueden obtenerse mediante metalación asimétrica. [ 52 ] También se han aplicado en síntesis asimétrica en la industria farmacéutica. [ 53 ] La inducción asimétrica requiere la presencia de un ligando quiral como la (−)- esparteína . [ 52 ] La relación enantiomérica de las especies de litio quirales suele estar influenciada por las diferencias en las velocidades de desprotonación. En el ejemplo siguiente, el tratamiento de N -Boc- N -bencilamina con n -butillitio en presencia de (−)-esparteína produce un enantiómero del producto con un alto exceso enantiomérico . La transmetalación con cloruro de trimetilestaño produce el enantiómero opuesto. [ 54 ]

Síntesis asimétrica con nBuLi y (−)-esparteína
Síntesis asimétrica con nBuLi y (−)-esparteína

Formación de enolato

Los enolatos de litio se forman mediante la desprotonación de un enlace C−H en posición α respecto al grupo carbonilo por una especie de organolitio. Se utilizan ampliamente como nucleófilos en reacciones de formación de enlaces carbono - carbono, como la condensación aldólica y la alquilación. También son un importante intermediario en la formación de éteres de silil enol .

Reacción aldólica de muestra con enolato de litio
Reacción aldólica de muestra con enolato de litio

La formación de enolatos de litio puede generalizarse como una reacción ácido - base, en la que el protón relativamente ácido en posición α respecto al grupo carbonilo (pK = 20-28 en DMSO) reacciona con una base de organolitio. Generalmente, se utilizan bases fuertes no nucleofílicas, especialmente amidas de litio como LDA, LiHMDS y LiTMP. El THF y el DMSO son disolventes comunes en las reacciones de enolatos de litio. [ 55 ]

La estereoquímica y el mecanismo de formación de enolatos han despertado gran interés en la comunidad química. Muchos factores influyen en el resultado de la estereoquímica de los enolatos, como los efectos estéricos, el disolvente, los aditivos polares y los tipos de bases de organolitio. Entre los numerosos modelos utilizados para explicar y predecir la selectividad en la estereoquímica de los enolatos de litio se encuentra el modelo de Ireland. [ 56 ]

En esta suposición, un LDA monomérico reacciona con el sustrato carbonílico y forma un estado de transición cíclico de tipo Zimmerman-Traxler . El (E)-enolato se ve favorecido debido a una interacción syn-pentano desfavorable en el estado de transición (Z)-enolato. [ 55 ]

Modelo de Irlanda para la estereoselectividad del enolato de litio. En este ejemplo, se favorece el enolato (E).
Modelo de Irlanda para la estereoselectividad del enolato de litio. En este ejemplo, se favorece el enolato (E).

La adición de aditivos polares como HMPA o DMPU favorece la formación de enolatos (Z). El modelo de Ireland sostiene que estos ligandos donadores se coordinan con los cationes de litio, lo que reduce la interacción entre el oxígeno carbonílico y el litio, y el estado de transición no se une tan fuertemente como una silla de seis miembros. El porcentaje de enolatos (Z) también aumenta cuando se utilizan bases de litio con cadenas laterales más voluminosas (como LiHMDS). [ 55 ] Sin embargo, el mecanismo por el cual estos aditivos revierten la estereoselectividad aún se debate.

El modelo de Ireland ha recibido algunos cuestionamientos, ya que describe la especie de litio como un monómero en el estado de transición. En realidad, en las soluciones de enolatos de litio se observan con frecuencia diversos agregados de litio, y dependiendo del sustrato, el disolvente y las condiciones de reacción específicas, puede resultar difícil determinar cuál es la especie reactiva real en la solución. [ 55 ]

Intercambio de litio-halógeno

El intercambio litio-halógeno implica un intercambio de heteroátomos entre una especie de organohaluro y una especie de organolitio.

El intercambio litio-halógeno es muy útil en la preparación de nuevos reactivos de organolitio. La aplicación del intercambio litio-halógeno se ilustra mediante la ciclación de Parham. [ 57 ]

Ciclación de Parham en MitoSpin
Ciclación de Parham en MitoSpin

Transmetalación

Los reactivos de organolitio se utilizan a menudo para preparar otros compuestos organometálicos mediante transmetalación . Los compuestos de organocobre , organoestaño , organosilicio , organoboro , organofosforado , organocerio y organoazufre se preparan frecuentemente mediante la reacción de reactivos de organolitio con electrófilos adecuados.

Los tipos comunes de transmetalación incluyen el intercambio Li/Sn, Li/Hg y Li/Te, que son rápidos a baja temperatura. [ 47 ] La ventaja del intercambio Li/Sn es que los precursores de trialquilestannano experimentan pocas reacciones secundarias, ya que los subproductos n-Bu 3 Sn resultantes no reaccionan con los reactivos de alquillitio. [ 47 ] En el siguiente ejemplo, el vinilestannano, obtenido por hidroestanilación de un alquino terminal , forma vinilitio a través de la transmetalación con n-BuLi. [ 58 ]

Intercambio de Li Sn
Intercambio de Li Sn

El organolitio también puede utilizarse para preparar compuestos de organozinc mediante transmetalación con sales de zinc. [ 59 ]

Reactivos de organozinc a partir de alquillitio
Reactivos de organozinc a partir de alquillitio

Los diorganocupratos de litio se pueden formar mediante la reacción de especies de alquil litio con haluros de cobre(I). Los organocupratos resultantes son generalmente menos reactivos frente a aldehídos y cetonas que los reactivos de organolitio o los reactivos de Grignard. [ 60 ]

Adición de cuprato 1,4
Adición de cuprato 1,4

Preparación

La mayoría de los reactivos de alquillitio simples y las amidas de litio comunes están disponibles comercialmente en diversos disolventes y concentraciones. Los reactivos de organolitio también pueden prepararse en el laboratorio. A continuación, se describen algunos métodos comunes para su preparación.

Desplazamiento de un grupo saliente

En el intercambio litio-halógeno , la reducción de haluro de alquilo con litio metálico puede proporcionar reactivos organolíticos de alquilo y arilo simples. [ 36 ]

El terc- butillitio o el n- butillitio son los reactivos más utilizados para generar nuevas especies de organolitio mediante intercambio litio-halógeno. El intercambio litio-halógeno se utiliza principalmente para convertir yoduros y bromuros de arilo y alquenilo con carbonos sp2 en los correspondientes compuestos de organolitio. La reacción es extremadamente rápida y suele tener lugar entre -60 y -120  °C. [ 48 ]

La preparación industrial de reactivos de organolitio se logra mediante este método, tratando el cloruro de alquilo con litio metálico que contiene entre un 0,5 y un 2 % de sodio . La conversión es altamente exotérmica . El sodio inicia la vía radicalaria y aumenta la velocidad de reacción. [ 61 ] La reducción se produce a través de una vía radicalaria. A continuación se muestra un ejemplo de la preparación de un reactivo de litio funcionalizado mediante reducción con litio metálico. [ 62 ] En ocasiones, se utiliza litio metálico en forma de polvos finos en la reacción con ciertos catalizadores como el naftaleno o el 4,4'-di-t-butilbifenilo (DTBB). Otro sustrato que puede reducirse con litio metálico para generar reactivos de alquillitio son los sulfuros. La reducción de sulfuros es útil en la formación de reactivos de organolitio funcionalizados, como éteres alfa-litio, sulfuros y silanos. [ 63 ]

Reducción con litio metálico
Reducción con litio metálico

Metalación

Un segundo método para preparar reactivos de organolitio es la metalación (intercambio de litio e hidrógeno). La acidez relativa de los átomos de hidrógeno controla la posición de la litiación.

Este es el método más común para preparar reactivos de alquinil-litio, porque el hidrógeno terminal unido al carbono sp es muy ácido y se desprotona fácilmente. [ 36 ] Para compuestos aromáticos, la posición de litiación también está determinada por el efecto director de los grupos sustituyentes. [ 64 ] Algunos de los grupos sustituyentes directores más efectivos son alcoxi, amido, sulfóxido y sulfonilo. La metalación suele ocurrir en la posición orto a estos sustituyentes. En compuestos heteroaromáticos, la metalación generalmente ocurre en la posición orto al heteroátomo. [ 36 ] [ 64 ]

Transmetalación

El cuarto método para preparar reactivos de organolitio es mediante transmetalación. Este método puede utilizarse para preparar vinillitio.

Reacción de Shapiro

En la reacción de Shapiro , dos equivalentes de una base de alquillitio fuerte reaccionan con compuestos de p-tosilhidrazona para producir el vinillitio o, tras la desactivación, el producto olefínico.

Manejo

Los compuestos de organolitio son especies altamente reactivas y requieren técnicas de manipulación especializadas. Suelen ser corrosivos, inflamables y, a veces, pirofóricos (ignición espontánea al exponerse al aire o la humedad). [ 65 ] Los reactivos de alquillitio también pueden sufrir descomposición térmica para formar las especies de alquilo correspondientes e hidruro de litio. [ 66 ] Los reactivos de organolitio se almacenan normalmente por debajo de 10  °C. Las reacciones se llevan a cabo utilizando técnicas libres de aire . [ 65 ] La concentración de los reactivos de alquillitio se determina a menudo por titulación . [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ]

Los reactivos de organolitio reaccionan, a menudo lentamente, con los éteres, que no obstante se utilizan frecuentemente como disolventes. [ 70 ]

Véase también

Lecturas adicionales

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