Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Beta-secretasa 1

La beta-secretasa 1 , también conocida como enzima de escisión de la proteína precursora amiloide del sitio beta 1 , enzima de escisión de APP del sitio beta 1 ( BACE1 ), protea...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

La beta-secretasa 1 , también conocida como enzima de escisión de la proteína precursora amiloide del sitio beta 1 , enzima de escisión de APP del sitio beta 1 ( BACE1 ), proteasa aspártica asociada a la membrana 2 , memapsina-2 , proteasa aspártica 2 y ASP2 , es una enzima que en humanos está codificada por el gen BACE1 . [ 5 ] La expresión de BACE1 se observa principalmente en neuronas y oligodendrocitos . [ 6 ]

BACE1 es una proteasa de ácido aspártico importante en la formación de vainas de mielina en células nerviosas periféricas: en ratones la expresión de BACE1 es alta en las etapas posnatales, cuando ocurre la mielinización . [ 7 ] La proteína transmembrana contiene dos residuos de aspartato del sitio activo en su dominio proteico extracelular y puede funcionar como un dímero , su cola citoplasmática es necesaria para la maduración correcta y un tráfico intracelular eficiente, pero no afecta la actividad. Se produce como una proenzima , la eliminación endoproteolítica ocurre después de que BACE abandona el retículo endoplasmático , en el aparato de Golgi . Además, el propéptido recibe azúcares adicionales para aumentar la masa molecular. [ 8 ] y la cola se convirtió en palmitoilada .

La expresión de BACE1 está influenciada por el estado inflamatorio: durante la enfermedad de Alzheimer, las citoquinas reducen el PPAR1 , un inhibidor del ARNm de BACE1.

Papel en la enfermedad de Alzheimer

Procesamiento de la proteína precursora amiloide

BACE1 es la principal beta secretasa para la generación de péptidos beta-amiloides en las neuronas. [ 9 ]

La generación de los péptidos amiloide -β de 40 o 42 aminoácidos que se agregan en el cerebro de los pacientes con Alzheimer requiere dos escisiones secuenciales de la proteína precursora amiloide (APP). La escisión extracelular de APP por BACE1 crea un fragmento extracelular soluble y un fragmento unido a la membrana celular denominado C99. La escisión de C99 dentro de su dominio transmembrana por la γ-secretasa libera el dominio intracelular de APP y produce amiloide-β. Dado que la γ-secretasa escinde APP más cerca de la membrana celular que BACE1, elimina un fragmento del péptido amiloide-β. La escisión inicial de APP por la α-secretasa en lugar de BACE1 impide la generación eventual de amiloide-β, formando P3 , lo que demuestra que BACE1 y la α-secretasa compiten por el procesamiento de APP.

A diferencia de la APP y las proteínas presenilinas importantes en la γ-secretasa, no se conocen mutaciones en el gen que codifica la BACE1 que causen la enfermedad de Alzheimer familiar de inicio temprano , que es una forma rara de la enfermedad. Sin embargo, se ha demostrado que los niveles de esta enzima están elevados en la enfermedad de Alzheimer esporádica de inicio tardío, mucho más común. La BACE2 es un homólogo cercano de la BACE1 y no se ha informado de la escisión de la APP in vivo .

Se desconoce la función fisiológica de la escisión de APP y otras proteínas transmembrana por parte de BACE: algunos estudios observaron que BACE1 participa en la mielinización (se coexpresa con la neuregulina 1 tipo III). De manera análoga al procesamiento de APP, la subunidad beta del VGSC es un sustrato de BACE1. [ 10 ]

Sin embargo, una mutación de un solo residuo en APP reduce la capacidad de BACE1 para escindirla y producir beta-amiloide, y reduce el riesgo de enfermedad de Alzheimer y otros deterioros cognitivos. [ 11 ] [ 12 ]

inhibidores de BACE

En teoría, los fármacos que bloquean esta enzima (inhibidores de la BACE) prevendrían la acumulación de beta-amiloide y (según la hipótesis amiloide ) podrían ayudar a ralentizar o detener la enfermedad de Alzheimer. [ 13 ]

Para la enfermedad de Alzheimer

Varias compañías se encuentran en las primeras etapas de desarrollo y prueba de esta posible clase de tratamiento. [ 14 ] [ 15 ] En marzo de 2008 se informaron los resultados de la fase I del candidato CTS-21166 de CoMentis Inc. [ 16 ]

En abril de 2012, Merck & Co. , Inc. informó los resultados de la fase I de su candidato verubecestat (MK-8931). [ 17 ] Merck comenzó un ensayo de fase II/III de MK-8931 en diciembre de 2012, que se estimaba que se completaría en julio de 2019. [ 18 ] En febrero de 2017, Merck detuvo su ensayo de fase avanzada de verubecestat para la enfermedad de Alzheimer leve a moderada después de que se informara que tenía "prácticamente ninguna posibilidad" de funcionar según un panel independiente de expertos. Esto ocurrió solo tres meses después de que Eli Lilly & Co. anunciara su propio revés con solanezumab .

En septiembre de 2014, AstraZeneca y Eli Lilly and Company anunciaron un acuerdo para desarrollar conjuntamente lanabecestat (AZD3293). [ 19 ] Un ensayo clínico fundamental de fase II/III de lanabecestat comenzó a finales de 2014, [ 20 ] pero se detuvo en 2018 antes de su conclusión prevista debido a los malos resultados. [ 21 ]

Otro inhibidor de BACE1 que ha alcanzado la fase II de ensayos clínicos es el inhibidor LY2886721 de Eli Lilly. Los datos del ensayo de fase I se presentaron por primera vez en la conferencia internacional de la Asociación de Alzheimer en 2012. La administración diaria durante dos semanas redujo la actividad de BACE1 entre un 50 % y un 75 % y el Aβ42 en el LCR en un 72 % (Willis et al., 2012; Bowman Rogers y Strobel, 2013). Recientemente, Lilly informó que el ensayo de fase II de LY2886721 se interrumpió debido a anomalías hepáticas detectadas en 4 de 45 pacientes (Rogers, 2013). Sin embargo, esta toxicidad no tiene por qué estar relacionada con el mecanismo de acción del inhibidor, sino que puede representar efectos fuera de objetivo, ya que los hígados de los ratones knockout de BACE1 son normales.

Posibles efectos secundarios

Las pruebas en ratones han indicado que las proteasas BACE, específicamente BACE1, son necesarias para el correcto funcionamiento de los husos musculares . [ 22 ] Estos resultados plantean la posibilidad de que los fármacos inhibidores de BACE que se están investigando actualmente para el tratamiento del Alzheimer puedan tener efectos secundarios significativos relacionados con la alteración de la coordinación motora, [ 23 ] aunque los ratones con deficiencia de BACE1 son sanos. [ 24 ]

Relación con la plasmepsina

BACE1 está lejanamente relacionado con la proteasa de ácido aspártico patógena plasmepsina , que es un objetivo potencial para futuros fármacos antipalúdicos. [ 25 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000186318 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000032086 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Vassar R, Bennett BD, Babu-Khan S, Kahn S, Mendiaz EA, Denis P, et al. (octubre de 1999). " Escisión de la proteína precursora amiloide de Alzheimer por la beta-secretasa mediante la proteasa aspártica transmembrana BACE" . Science . 286 (5440): 735–741 . doi : 10.1126/science.286.5440.735 . PMID 10531052. S2CID 42481897. Archivado del original el 9 de abril de 2019. Recuperado el 1 de julio de 2019 .   
  6. ↑ Rajani RM, Ellingford R, Hellmuth M, Harris SS, Taso OS, Graykowski D, et al. (julio de 2024). "La supresión selectiva del beta amiloide derivado de oligodendrocitos rescata la disfunción neuronal en la enfermedad de Alzheimer" . PLOS Biology . 22 (7) e3002727. doi : 10.1371/journal.pbio.3002727 . PMC 11265669. PMID 39042667 .   
  7. ↑ Willem M, Garratt AN, Novak B, Citron M, Kaufmann S, Rittger A, et al. (octubre de 2006). "Control de la mielinización del nervio periférico por la beta-secretasa BACE1". Science . 314 ( 5799): 664– 666. Bibcode : 2006Sci...314..664W . doi : 10.1126/science.1132341 . PMID 16990514. S2CID 8432207 .   
    • Resumen divulgativo en: Phillips ML (21 de septiembre de 2006). "La enzima del Alzheimer es importante para la mielina" . The Scientist .
  8. ↑ Capell A, Steiner H, Willem M, Kaiser H, Meyer C, Walter J, et al. (octubre de 2000). "Maduración y escisión del propéptido de la beta-secretasa" . The Journal of Biological Chemistry . 275 (40): 30849–30854 . doi : 10.1074/jbc.M003202200 . PMID 10801872 .  
  9. ↑ Cai H, Wang Y, McCarthy D, Wen H, Borchelt DR, Price DL, et al. (marzo de 2001). "BACE1 es la principal beta-secretasa para la generación de péptidos Abeta por las neuronas". Nature Neuroscience . 4 (3): 233– 234. doi : 10.1038/85064 . PMID 11224536. S2CID 11973104 .   
  10. ↑ Kim DY, Carey BW, Wang H, Ingano LA, Binshtok AM, Wertz MH, et al. (julio de 2007). "BACE1 regula los canales de sodio dependientes de voltaje y la actividad neuronal" . Nature Cell Biology . 9 (7): 755– 764. doi : 10.1038/ncb1602 . PMC 2747787. PMID 17576410 .   
  11. ↑ "Un gen que combate el Alzheimer podría inspirar tratamientos" . Julio de 2012. Archivado del original el 15 de mayo de 2012. Consultado el 16 de julio de 2012 .
  12. ↑ Jonsson T, Atwal JK, Steinberg S, Snaedal J, Jonsson PV, Bjornsson S, et al. (agosto de 2012). "Una mutación en APP protege contra la enfermedad de Alzheimer y el deterioro cognitivo relacionado con la edad". Nature . 488 ( 7409): 96– 99. Bibcode : 2012Natur.488...96J . doi : 10.1038/nature11283 . PMID 22801501. S2CID 4333449 .   
  13. ↑ Pradeepkiran JA, Reddy AP, Yin X, Manczak M, Reddy PH (enero de 2020). "Efectos protectores de las moléculas ligando inhibidoras de BACE1 contra las toxicidades sinápticas y mitocondriales inducidas por el péptido beta amiloide en la enfermedad de Alzheimer" . Human Molecular Genetics . 29 (1): 49– 69. doi : 10.1093/hmg/ddz227 . PMC 7001603. PMID 31595293 .  
  14. ↑ Walker LC, Rosen RF (julio de 2006). "Terapéutica del Alzheimer: ¿qué sigue después de los inhibidores de la colinesterasa?". Age and Ageing . 35 (4): 332– 335. doi : 10.1093/ageing/afl009 . PMID 16644763 . 
  15. ↑ Baxter EW, Conway KA, Kennis L, Bischoff F, Mercken MH, Winter HL, et al. (septiembre de 2007). "2-Amino-3,4-dihidroquinazolinas como inhibidores de BACE-1 (enzima de escisión de APP en el sitio beta): uso del diseño basado en la estructura para convertir un compuesto inicial micromolar en un compuesto principal nanomolar". Journal of Medicinal Chemistry . 50 (18): 4261– 4264. doi : 10.1021/jm0705408 . PMID 17685503 .  
  16. ↑ "Comentis BACE Inhibitor debuta" . Abril de 2008. Archivado del original el 26 de septiembre de 2013. Consultado el 16 de julio de 2012 .
  17. ↑ "Merck presenta los resultados de un ensayo clínico de fase I que evalúa el inhibidor experimental de BACE MK-8931 en la Academia Estadounidense de Neurología" . Abril de 2012. Archivado del original el 28 de julio de 2012.
  18. ↑ "Merck inicia un estudio de fase II/III del inhibidor experimental de BACE, MK-8931, para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer" . Diciembre de 2012. Archivado del original el 27 de febrero de 2017. Consultado el 13 de diciembre de 2012 .
  19. ↑ "AstraZeneca y Lilly anuncian una alianza para desarrollar y comercializar el inhibidor de BACE AZD3293 para la enfermedad de Alzheimer" . 16 de septiembre de 2014. Archivado del original el 23 de septiembre de 2015. Consultado el 8 de octubre de 2014 .
  20. ↑ "AstraZeneca y Lilly llevan un fármaco contra el Alzheimer a un ensayo clínico importante" . Reuters . Diciembre de 2014. Archivado del original el 25 de octubre de 2015. Consultado el 30 de junio de 2017 .
  21. ↑ "Actualización sobre los ensayos clínicos de fase III de lanabecestat" . 12 de junio de 2018. Archivado del original el 5 de junio de 2022. Consultado el 20 de junio de 2018 .
  22. ↑ Cheret C, Willem M, Fricker FR, Wende H, Wulf-Goldenberg A, Tahirovic S, et al. (julio de 2013). "Bace1 y Neuregulina-1 cooperan para controlar la formación y el mantenimiento de los husos musculares" . The EMBO Journal . 32 (14): 2015– 2028. doi : 10.1038 / emboj.2013.146 . PMC 3715864. PMID 23792428 .   
  23. ↑ Pettersson AF, Olsson E, Wahlund LO (2005). "Función motora en sujetos con deterioro cognitivo leve y enfermedad de Alzheimer temprana". Dementia and Geriatric Cognitive Disorders . 19 ( 5– 6): 299– 304. doi : 10.1159/000084555 . PMID 15785030 . S2CID 36382718 .  
  24. ↑ Roberds SL, Anderson J, Basi G, Bienkowski MJ, Branstetter DG, Chen KS, et al. (junio de 2001). "Los ratones knockout de BACE están sanos a pesar de carecer de la actividad de la beta-secretasa primaria en el cerebro: implicaciones para la terapéutica de la enfermedad de Alzheimer" . Human Molecular Genetics . 10 (12): 1317– 1324. doi : 10.1093/hmg/10.12.1317 . PMID 11406613 .  
  25. ↑ Russo I, Babbitt S, Muralidharan V, Butler T, Oksman A, Goldberg DE (febrero de 2010). "La plasmepsina V autoriza a las proteínas de Plasmodium para su exportación al eritrocito huésped" . Nature . 463 (7281): 632–6 . Bibcode : 2010Natur.463..632R . doi : 10.1038/nature08726 . PMC 2826791. PMID 20130644 .  
    • Resumen divulgativo en: "Científicos encuentran el objetivo ideal para el tratamiento de la malaria" . ScienceDaily (Comunicado de prensa). 4 de febrero de 2010.

Lecturas adicionales

  • Hong L, He X, Huang X, Chang W, Tang J (2005). "Características estructurales de la memapsina 2 humana (beta-secretasa) y sus implicaciones biológicas y patológicas". Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 36 (12): 787– 792. doi : 10.1093/abbs/36.12.787 . PMID 15592644 . 
  • Johnston JA, Liu WW, Todd SA, Coulson DT, Murphy S, Irvine GB, et  al. (2006). "Expresión y actividad de la enzima de escisión de la proteína precursora amiloide del sitio beta en la enfermedad de Alzheimer". Biochemical Society Transactions . 33 (Pt 5): 1096–100 . doi : 10.1042/BST20051096 . PMID 16246054. S2CID 44248549 .  
  • Dominguez DI, Hartmann D, De Strooper B (2006). "BACE1 y presenilina: dos proteasas aspárticas inusuales implicadas en la enfermedad de Alzheimer". Enfermedades neurodegenerativas . 1 ( 4– 5): 168– 74. doi : 10.1159/000080982 . PMID 16908986 . S2CID 26746944 .  
  • Zacchetti D, Chieregatti E, Bettegazzi B, Mihailovich M, Sousa VL, Grohovaz F, et  al. (2007). "Expresión y actividad de BACE1: relevancia en la enfermedad de Alzheimer". Enfermedades Neurodegenerativas . 4 ( 2– 3): 117– 26. doi : 10.1159/000101836 . PMID 17596706 . S2CID 32898359 .  
  • Base de datos en línea MEROPS para peptidasas y sus inhibidores: A01.004
  • beta-Secretasa: Molécula del mes. Archivado el 21/11/2012 en Wayback Machine , por David Goodsell, Banco de Datos de Proteínas RCSB.
  • Localización del genoma humano BACE1 y página de detalles del gen BACE1 en el navegador genómico de UCSC .
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P56817 (Beta-secretasa 1 humana) en el PDBe-KB .