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FMR1

Localización del gen FMR1 en el cromosoma X. FMR1 ( Fragile X Messenger Ribonucleoprotein 1 ) es un gen humano [ 5 ] que codifica una proteína llamada ribonucleoproteína mensaje...

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Localización del gen FMR1 en el cromosoma X.

FMR1 ( Fragile X Messenger Ribonucleoprotein 1 ) es un gen humano [ 5 ] que codifica una proteína llamada ribonucleoproteína mensajera del cromosoma X frágil , o FMRP. [ 6 ] Esta proteína, que se encuentra principalmente en el cerebro, es esencial para el desarrollo cognitivo normal y la función reproductiva femenina. Las mutaciones de este gen pueden provocar el síndrome del cromosoma X frágil , discapacidad intelectual , FXPOI ( insuficiencia ovárica primaria asociada al cromosoma X frágil ), autismo , FXTAS ( síndrome de temblor/ataxia asociado al cromosoma X frágil ), retrasos en el desarrollo y otros déficits cognitivos. [ 7 ] La ​​premutación FMR1 se asocia con un amplio espectro de fenotipos clínicosque afectan a más de dos millones de personas en todo el mundo. [ 8 ]

Función

Plasticidad sináptica

La FMRP tiene una amplia gama de funciones en diferentes áreas de la neurona; sin embargo, estas funciones no se han caracterizado completamente. Se ha sugerido que la FMRP participa en el transporte nucleocitoplasmático del ARNm , la localización dendrítica del ARNm y la síntesis de proteínas sinápticas . [ 9 ] Los estudios del síndrome del cromosoma X frágil han ayudado significativamente a comprender la funcionalidad de la FMRP a través de los efectos observados de la pérdida de FMRP en las neuronas. Un modelo de ratón de la ribonucleoproteína mensajera del cromosoma X frágil implicó la participación de la FMRP en la plasticidad sináptica . [ 10 ] La plasticidad sináptica requiere la producción de nuevas proteínas en respuesta a la activación de los receptores sinápticos . Es la producción de proteínas en respuesta a la estimulación la que se hipotetiza que permite los cambios físicos permanentes y las conexiones sinápticas alteradas que están vinculadas con los procesos de aprendizaje y memoria.

La señalización del receptor metabotrópico de glutamato del grupo 1 (mGluR) se ha implicado en un papel importante en la plasticidad sináptica dependiente de FMRP. La estimulación postsináptica de mGluR produce una regulación positiva de la síntesis de proteínas a través de un sistema de segundos mensajeros . [ 11 ] El papel de mGluR en la plasticidad sináptica se evidencia aún más por la observación de elongación de las espinas dendríticas después de la estimulación de mGluR. [ 12 ] Además, la activación de mGluR produce la síntesis de FMRP cerca de las sinapsis . El FMRP producido se asocia con complejos polirribosomales después de la estimulación de mGluR, lo que propone la participación de la ribonucleoproteína mensajera del cromosoma X frágil en el proceso de traducción . Esto defiende aún más un papel para FMRP en la síntesis de proteínas sinápticas y el crecimiento de las conexiones sinápticas. [ 13 ] La pérdida de FMRP produce un fenotipo anormal de las espinas dendríticas . Específicamente, la eliminación del gen FMR1 en una muestra de ratones resultó en un aumento en el número de sinapsis de la espina. [ 14 ]

Papel en la traducción

El mecanismo propuesto del efecto de FMRP sobre la plasticidad sináptica se basa en su función como regulador negativo de la traducción. FMRP es una proteína de unión a ARN que se asocia con polirribosomas . [ 13 ] [ 15 ] La capacidad de unión a ARN de FMRP depende de sus dominios KH y cajas RGG . El dominio KH es un motivo conservado que caracteriza a muchas proteínas de unión a ARN. La mutagénesis de este dominio resultó en una alteración de la unión de FMRP al ARN. [ 16 ]

Se ha demostrado que FMRP inhibe la traducción del ARNm. La mutación de la proteína FMRP resultó en la incapacidad de reprimir la traducción, a diferencia de su contraparte de tipo silvestre, que sí podía hacerlo en sistemas modelo (lisados ​​de reticulocitos y ovocitos de Xenopus laevis). [ 17 ] Estas observaciones se extendieron al cerebro de ratón, donde estudios de inmunoprecipitación con reticulación (CLIP) mostraron que FMRP se une a los ARNm diana para detener los ribosomas e inhibir la traducción, y lo hace de manera reversible. [ 18 ] En sinaptoneurosomas purificados, la estimulación de mGluR resulta en niveles aumentados de ARNm diana de FMRP. [ 11 ] Un estudio encontró que los niveles basales de proteínas codificadas por estos ARNm diana estaban significativamente elevados y regulados de manera inadecuada en ratones deficientes en FMRP. [ 19 ]

La represión de la traducción por FMRP puede actuar inhibiendo la iniciación de la traducción. FMRP se une directamente a CYFIP1 , que a su vez se une al factor de iniciación de la traducción eIF4E . El complejo FMRP-CYFIP1 prohíbe la iniciación dependiente de eIF4E, actuando así para reprimir la traducción. [ 20 ] Cuando se aplica al fenotipo observado en el síndrome del cromosoma X frágil, los niveles excesivos de proteína y la reducción del control traslacional pueden explicarse por la pérdida de la represión traslacional por FMRP en el síndrome del cromosoma X frágil. [ 20 ] [ 21 ] FMRP actúa para controlar la traducción de un gran grupo de ARNm diana; sin embargo, se desconoce el alcance del control traslacional de FMRP. Se ha demostrado que la proteína reprime la traducción de ARNm diana en las sinapsis, incluidos los que codifican las proteínas del citoesqueleto Arc/Arg3.1 y MAP1B , y la quinasa CaM II . [ 22 ] Además, FMRP se une a los ARNm de PSD-95 y GluR1/2. Es importante destacar que estos ARNm que se unen a FMRP desempeñan funciones significativas en la plasticidad neuronal.

Se ha demostrado que el control traslacional de FMRP está regulado por la señalización de mGluR. La estimulación de mGluR puede resultar en el transporte de complejos de ARNm a las sinapsis para la síntesis local de proteínas. Se ha demostrado que los gránulos de FMRP se localizan con el ARNm de MAP1B y el ARN ribosómico en las dendritas, lo que sugiere que este complejo en su conjunto podría necesitar ser transportado a las dendritas para la síntesis local de proteínas. Además, se encontró que los microtúbulos son un componente necesario para la translocación de FMRP dependiente de mGluR hacia las dendritas. [ 9 ] FMRP puede desempeñar un papel adicional en la síntesis local de proteínas al ayudar en la asociación de la carga de ARNm y los microtúbulos. [ 23 ] Por lo tanto, FMRP es capaz de regular la eficacia del transporte, así como la represión de la traducción durante el transporte. Finalmente, la síntesis, ubiquitinación y proteólisis de FMRP ocurren rápidamente en respuesta a la señalización de mGluR, lo que sugiere un papel extremadamente dinámico del regulador traslacional. [ 19 ]

expresión génica

El gen FMR1 se localiza en el cromosoma X y contiene un trinucleótido CGG repetido. En la mayoría de las personas, el segmento CGG se repite aproximadamente entre 5 y 44 veces. Un mayor número de repeticiones del segmento CGG se asocia con deterioro de la función cognitiva y reproductiva. Si una persona tiene entre 45 y 54 repeticiones, se considera la "zona gris" o riesgo límite; entre 55 y 200 repeticiones se denomina premutación, y más de 200 repeticiones se considera una mutación completa del gen FMR1, según el Colegio Americano de Genética Médica y Genómica. [ 24 ] La primera secuencia de ADN completa de la expansión de repeticiones en una persona con la mutación completa fue generada por científicos en 2012 mediante secuenciación SMRT . [ 25 ] Este es un ejemplo de un trastorno de repetición de trinucleótidos . La expansión de repeticiones de trinucleótidos probablemente sea consecuencia del deslizamiento de la cadena durante la reparación o la replicación del ADN . [ 26 ]

FMRP es una proteína de unión a la cromatina que funciona en la respuesta al daño del ADN . [ 27 ] [ 28 ] FMRP ocupa sitios en los cromosomas meióticos y regula la dinámica de la maquinaria de respuesta al daño del ADN durante la espermatogénesis . [ 27 ]

El gen FMR1 se encuentra en el brazo largo (q) del cromosoma X en la posición 27.3, desde el par de bases 146,699,054 hasta el par de bases 146,738,156.

Síndrome del cromosoma X frágil

Casi todos los casos del síndrome del cromosoma X frágil se deben a la expansión de la repetición del trinucleótido CGG en el gen FMR1 . En estos casos, el CGG se repite de forma anómala entre 200 y más de 1000 veces. Como consecuencia, esta parte del gen FMR1 se metila, lo que silencia el gen (se desactiva y no produce ninguna proteína). Sin una cantidad adecuada de FMR1, pueden desarrollarse graves dificultades de aprendizaje o discapacidad intelectual, además de las anomalías físicas características del síndrome del cromosoma X frágil.

Menos del 1 % de todos los casos de síndrome del cromosoma X frágil son causados ​​por mutaciones que eliminan parcial o totalmente el gen FMR1 , o que modifican un par de bases, lo que provoca un cambio en uno de los aminoácidos del gen. Estas mutaciones alteran la estructura tridimensional de la proteína FMRP o impiden su síntesis, lo que da lugar a los signos y síntomas del síndrome del cromosoma X frágil.

Una secuencia CGG en el gen FMR1 que se repite entre 55 y 200 veces se describe como una premutación. Si bien la mayoría de las personas con esta premutación tienen un desarrollo intelectual normal, algunas presentan versiones leves de las características físicas del síndrome del cromosoma X frágil (como orejas prominentes) y pueden experimentar problemas de salud mental como ansiedad o depresión.

Síndrome de temblor/ataxia asociado al cromosoma X frágil

Las premutaciones se asocian a un mayor riesgo de síndrome de temblor/ataxia asociado al cromosoma X frágil (FXTAS). El FXTAS se caracteriza por ataxia (pérdida de coordinación), temblor , pérdida de memoria , pérdida de sensibilidad en las extremidades inferiores ( neuropatía periférica ) y cambios mentales y conductuales. Este trastorno suele manifestarse en la edad adulta.

Envejecimiento ovárico prematuro

El gen FMR1 desempeña un papel muy importante en la función ovárica, independientemente de los efectos cognitivos/neurológicos. Las expansiones menores de repeticiones de CGG que no causan el síndrome del cromosoma X frágil se asocian con un mayor riesgo de envejecimiento ovárico prematuro , también llamado insuficiencia ovárica primaria oculta, una condición en la que las mujeres agotan prematuramente su función ovárica. [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]

Síndrome de ovario poliquístico

Se ha descubierto que un subgenotipo muy específico del gen FMR1 está asociado con el síndrome de ovario poliquístico (SOP). La expresión de este gen, denominada heterocigoto normal/bajo, puede causar una actividad folicular excesiva y una función ovárica hiperactiva, características del SOP, en mujeres jóvenes.

Interacciones

Se ha demostrado que FMR1 interactúa con:

Referencias

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  • Tarjeta genética
  • frágilx en NIH / UW GeneTests