Terapia con fagos

Micrografía electrónica de bacteriófagos adheridos a una célula bacteriana. Estos virus tienen el tamaño y la forma del colifago T1.

La terapia con fagos , terapia viral con fagos o fagoterapia es el uso terapéutico de bacteriófagos para el tratamiento de infecciones bacterianas patógenas . ^[¹^]^[²^]^[³^] Este enfoque terapéutico surgió a principios del siglo XX, pero fue reemplazado progresivamente por el uso de antibióticos en la mayor parte del mundo después de la Segunda Guerra Mundial . Los bacteriófagos, conocidos como fagos, son una forma de virus ^[⁴^] que se adhieren a las células bacterianas e inyectan su genoma en la célula. ^[⁵^] La producción del genoma viral por parte de la bacteria interfiere con su capacidad de funcionar, deteniendo la infección bacteriana. ^[⁵^] La célula bacteriana que causa la infección es incapaz de reproducirse y, en su lugar, produce fagos adicionales. ^[⁴^] Los fagos son muy selectivos en las cepas de bacterias contra las que son efectivos. ^[⁵^]

Las ventajas incluyen la reducción de los efectos secundarios y la disminución del riesgo de que la bacteria desarrolle resistencia, ya que ^{[ 5 ]} los bacteriófagos son mucho más específicos que los antibióticos. Por lo general, son inocuos para el organismo huésped y para otras bacterias beneficiosas, como la microbiota intestinal , lo que reduce las posibilidades de infecciones oportunistas . ^{[ 6 ]} Tienen un alto índice terapéutico ; es decir, se espera que la terapia con fagos produzca pocos efectos secundarios , incluso a niveles superiores a los terapéuticos. ^{[ 7 ]} Debido a que los fagos se replican in vivo (en células de organismos vivos), se puede utilizar una dosis efectiva menor. ^{[ 8 ]}

Las desventajas incluyen la dificultad de encontrar un fago efectivo para una infección particular; un fago matará una bacteria solo si coincide con la cepa específica . ^{[ 5 ]} Sin embargo, los fagos virulentos se pueden aislar mucho más fácilmente que otros compuestos y productos naturales. ^{[ 8 ]} En consecuencia, a veces se utilizan mezclas de fagos ("cócteles") para mejorar las posibilidades de éxito. ^{[ 9 ]} Alternativamente, las muestras tomadas de pacientes en recuperación a veces contienen fagos apropiados que se pueden cultivar para curar a otros pacientes infectados con la misma cepa. ^{[ 10 ]} Los desafíos actuales incluyen la necesidad de aumentar las colecciones de fagos de bancos de fagos de referencia, el desarrollo de métodos eficientes de cribado de fagos para la rápida identificación del o los fagos terapéuticos, el establecimiento de estrategias eficientes de terapia con fagos para abordar los biofilms infecciosos, la validación de protocolos factibles de producción de fagos que aseguren la calidad y seguridad de las preparaciones de fagos, y la garantía de la estabilidad de las preparaciones de fagos durante la fabricación, el almacenamiento y el transporte.

Los fagos tienden a ser más eficaces que los antibióticos en presencia de biopelículas recubiertas por una capa de polisacáridos, que los antibióticos generalmente no pueden penetrar. ^{[ 11 ]} La terapia con fagos puede dispersar la biopelícula generada por bacterias resistentes a los antibióticos. ^{[ 12 ]} Sin embargo, las interacciones entre fagos y biopelículas pueden ser complejas, ya que los fagos desarrollan relaciones tanto simbióticas como depredadoras con las biopelículas. ^{[ 9 ]}

Los fagos se utilizan actualmente con fines terapéuticos para tratar infecciones bacterianas que no responden a los antibióticos convencionales, ^{[ 2 ]}^{[ 1 ]}^{[ 13 ]} particularmente en Rusia ^{[ 14 ]} y Georgia . ^{[ 15 ]}^{[ 16 ]}^{[ 17 ]} También existe una unidad de terapia con fagos en Wrocław , Polonia, establecida en 2005, que continúa la investigación de varias décadas del Instituto de Inmunología y Terapia Experimental de la Academia Polaca de Ciencias , el único centro de este tipo en un país de la Unión Europea. ^{[ 18 ]} Los fagos son objeto de una renovada atención clínica en países occidentales, como Estados Unidos. En 2019, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos aprobó el primer ensayo clínico en EE. UU. para la terapia intravenosa con fagos. ^{[ 19 ]}

La terapia fágica tiene muchas aplicaciones potenciales en medicina humana, así como en odontología, veterinaria y agricultura. ^{[ 20 ]} Si el huésped objetivo de un tratamiento de terapia fágica no es un animal, se suele emplear el término " biocontrol " (como en biocontrol de bacterias mediado por fagos), en lugar de "terapia fágica". ^{[ 9 ]}

Historia

El descubrimiento de los bacteriófagos fue reportado por el bacteriólogo británico Frederick Twort en 1915 ^{[ 21 ]} y por el microbiólogo francés Felix d'Hérelle en 1917. ^{[ 22 ]}^{[ 23 ]} D'Hérelle dijo que los fagos siempre aparecían en las heces de pacientes con disentería por Shigella poco antes de que comenzaran a recuperarse. ^{[ 24 ]} Él "aprendió rápidamente que los bacteriófagos se encuentran dondequiera que las bacterias prosperan: en alcantarillas, en ríos que recogen los desechos de las tuberías y en las heces de pacientes convalecientes". ^{[ 25 ]} La terapia con fagos fue reconocida de inmediato por muchos como una vía clave para la erradicación de infecciones bacterianas patógenas. En 1921, Richard Bruynoghe y su estudiante utilizaron bacteriófagos para tratar con éxito a pacientes con heridas infectadas por Staphylococcus aureus . ^{[ 26 ]} Un georgiano, George Eliava , estaba haciendo descubrimientos similares. Viajó al Instituto Pasteur de París, donde conoció a d'Hérelle, y en 1923 fundó el Instituto de Bacteriología, que más tarde se conocería como el Instituto George Eliava , en Tiflis , Georgia, dedicado al desarrollo de la terapia fágica. ^{[ 27 ]} La terapia fágica se utiliza en Rusia, ^{[ 28 ]} Georgia y Polonia, y se utilizó de forma profiláctica durante un tiempo en el ejército soviético, particularmente durante la Segunda Guerra Mundial . ^{[ 27 ]}

En la Unión Soviética, pronto se inició una extensa investigación y desarrollo en este campo. En Estados Unidos, durante la década de 1940, Eli Lilly and Company emprendió la comercialización de la terapia con fagos . ^{[ 29 ]}

Si bien se acumulaba conocimiento sobre la biología de los fagos y cómo usar correctamente los cócteles de fagos, los primeros usos de la terapia con fagos a menudo no eran fiables. ^{[ 30 ]} Desde principios del siglo XX, también se había estado investigando el desarrollo de antibióticos terapéuticos viables, y en 1942, el antibiótico penicilina G se purificó con éxito y se utilizó durante la Segunda Guerra Mundial. El fármaco demostró ser extraordinariamente eficaz en el tratamiento de soldados aliados heridos cuyas heridas se habían infectado. En 1944, se hizo posible la producción a gran escala de penicilina, y en 1945, estuvo disponible para el público en las farmacias. Debido al éxito del fármaco, se comercializó ampliamente en Estados Unidos y Europa, lo que provocó que los científicos occidentales perdieran interés en seguir utilizando y estudiando la terapia con fagos durante algún tiempo. ^{[ 31 ]}

Aislados de los avances occidentales en la producción de antibióticos en la década de 1940, los científicos soviéticos continuaron desarrollando la ya exitosa terapia con fagos para tratar las heridas de los soldados en hospitales de campaña . Durante la Segunda Guerra Mundial, la Unión Soviética utilizó bacteriófagos para tratar a los soldados infectados con diversas enfermedades bacterianas, como la disentería y la gangrena. ^{[ 32 ]} Los investigadores soviéticos continuaron desarrollando y perfeccionando sus tratamientos y publicando sus investigaciones y resultados. Sin embargo, debido a las barreras científicas de la Guerra Fría , este conocimiento no se tradujo ni se difundió por todo el mundo. ^{[ 33 ]}^{[ 34 ]} Un resumen de estas publicaciones se publicó en inglés en 2009 en "A Literature Review of the Practical Application of Bacteriophage Research". ^{[ 35 ]}

En el Instituto George Eliava de Tiflis, Georgia, existe una extensa biblioteca y un centro de investigación. La terapia con fagos es actualmente una forma de tratamiento muy extendida en esa región. ^{[ 25 ]}^{[ 24 ]}

Como resultado del desarrollo de la resistencia a los antibióticos desde la década de 1950 y del avance del conocimiento científico, ha resurgido el interés mundial en la capacidad de la terapia con fagos para erradicar infecciones bacterianas y biopelículas polimicrobianas crónicas (incluso en entornos industriales). ^{[ 36 ]}

Se han investigado los fagos como un medio potencial para eliminar patógenos como Campylobacter en alimentos crudos ^{[ 37 ]} y Listeria en alimentos frescos o para reducir las bacterias que causan el deterioro de los alimentos. ^{[ 38 ]} En la práctica agrícola, los fagos se han utilizado para combatir patógenos como Campylobacter , Escherichia y Salmonella en animales de granja, patógenos Lactococcus y Vibrio en la acuicultura de peces, y Erwinia , Xanthomonas y otros en plantas de importancia agrícola. ^{[ 39 ]}^{[ 40 ]}^{[ 41 ]} Sin embargo, el uso más antiguo es en medicina humana. Los fagos se han utilizado contra enfermedades diarreicas causadas por E. coli , Shigella o Vibrio y contra infecciones de heridas causadas por patógenos facultativos de la piel como estafilococos y estreptococos . Recientemente, la terapia con fagos se ha aplicado a infecciones sistémicas e incluso intracelulares, y se han incorporado al arsenal antimicrobiano fagos no replicantes y enzimas aisladas de fagos, como las lisinas . Sin embargo, no se dispone de pruebas concluyentes sobre la eficacia de estos enfoques con fagos en el campo o en el hospital. ^{[ 38 ]}

Parte del interés en Occidente se remonta a 1994, cuando James Soothill demostró (en un modelo animal) que el uso de fagos podía mejorar el éxito de los injertos de piel al reducir la infección subyacente por Pseudomonas aeruginosa . ^{[ 42 ]} Estudios recientes han proporcionado apoyo adicional a estos hallazgos en el sistema modelo. ^{[ 43 ]}

Aunque no se trata de "terapia fágica" en el sentido original, el uso de fagos como mecanismos de administración de antibióticos tradicionales constituye otro posible uso terapéutico. ^{[ 44 ]}^{[ 45 ]} El uso de fagos para administrar agentes antitumorales también se ha descrito en experimentos preliminares in vitro con células en cultivo tisular. ^{[ 46 ]}

En junio de 2015, la Agencia Europea de Medicamentos organizó un taller de un día sobre el uso terapéutico de bacteriófagos, ^{[ 47 ]} y en julio de 2015, los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. organizaron un taller de dos días titulado "Terapia con bacteriófagos: una estrategia alternativa para combatir la resistencia a los medicamentos". ^{[ 48 ]}

En enero de 2016, Benjamin Chan utilizó fagos con éxito en la Universidad de Yale para tratar una infección crónica por Pseudomonas aeruginosa en el oftalmólogo Ali Asghar Khodadoust . ^[⁴⁹^] Este tratamiento exitoso de una infección potencialmente mortal provocó un resurgimiento del interés en la terapia con fagos en los Estados Unidos.

En 2017, Graham Hatfull y sus colegas utilizaron un par de fagos modificados genéticamente junto con uno de origen natural (el llamado "fago Muddy"), cada uno de los catalogados por SEA -PHAGES (Science Education Alliance-Phage Hunters Advancing Genomics and Evolutionary Science) en el Instituto Médico Howard Hughes , por el microbiólogo James Soothill en el Great Ormond Street Hospital for Children de Londres para tratar una infección bacteriana resistente a los antibióticos ( Mycobacterium abscessus ) en una mujer joven con fibrosis quística . ^[⁵⁰^]^[⁵¹^]^[⁵²^]^[⁵³^]

En 2022, se administraron dos micobacteriófagos por vía intravenosa dos veces al día a un hombre joven con infección pulmonar por Mycobacterium abscessus refractaria al tratamiento y enfermedad pulmonar grave por fibrosis quística. ^{[ 54 ]} Los cultivos de las vías respiratorias para M. abscessus resultaron negativos después de aproximadamente 100 días de tratamiento combinado con fagos y antibióticos, y diversos biomarcadores confirmaron la respuesta terapéutica. El individuo recibió un trasplante pulmonar bilateral después de 379 días de tratamiento, y los cultivos del tejido pulmonar explantado confirmaron la erradicación de la bacteria. ^{[ 54 ]} En un segundo caso, se informó del tratamiento exitoso de una infección cutánea diseminada por Mycobacterium chelonae con un solo fago administrado por vía intravenosa dos veces al día junto con tratamiento antibiótico y quirúrgico. ^{[ 55 ]}

Beneficios potenciales

El tratamiento con bacteriófagos ofrece una posible alternativa a los tratamientos antibióticos convencionales para las infecciones bacterianas. ^{[ 56 ]} Es concebible que, aunque las bacterias puedan desarrollar resistencia a los fagos, esta resistencia sea más fácil de superar que la resistencia a los antibióticos. ^{[ 57 ]}^{[ 58 ]} Los virus, al igual que las bacterias, pueden desarrollar resistencia a diferentes tratamientos. ^{[ 59 ]}

Los bacteriófagos son muy específicos, ya que atacan solo a una o pocas cepas de bacterias. ^{[ 60 ]} Los antibióticos tradicionales tienen un efecto más amplio, eliminando tanto bacterias dañinas como beneficiosas, como las que facilitan la digestión de los alimentos . ^{[ 61 ]} La especificidad de especie y cepa de los bacteriófagos hace improbable que las bacterias inofensivas o beneficiosas mueran al combatir una infección. ^{[ 62 ]}

Algunos grupos de investigación en Occidente están desarrollando un fago de espectro más amplio y diversas formas de tratamiento para el SARM , incluyendo apósitos impregnados para heridas, tratamiento preventivo para víctimas de quemaduras y suturas impregnadas con fagos. ^{[ 63 ]}^{[ 58 ]} Más allá del SARM, la terapia con fagos también se está investigando como una estrategia alternativa para otros patógenos multirresistentes, como los enterococos . ^{[ 64 ]} Los enzibióticos son un nuevo desarrollo en la Universidad Rockefeller que crea enzimas a partir de fagos. Las enzimas de fagos recombinantes purificadas pueden utilizarse como agentes antibacterianos independientes. ^{[ 65 ]}

La terapia fágica también tiene el potencial de prevenir o tratar enfermedades infecciosas de los corales . Esto podría mitigar el declive global de los corales. ^{[ 66 ]}

Proporciones de cepas bacterianas que permiten la replicación de bacteriófagos, agrupadas por familias de bacteriófagos.
Proporciones de cepas bacterianas que permiten la replicación de bacteriófagos, agrupadas por especie huésped.

Aplicaciones

Recopilación

Los fagos para uso terapéutico pueden recolectarse de fuentes ambientales que probablemente contengan altas cantidades de bacterias y bacteriófagos, como efluentes , aguas residuales o incluso suelo. ^{[ 15 ]} Las muestras se toman y se aplican a cultivos bacterianos que serán el objetivo. Si las bacterias mueren, los fagos pueden cultivarse en cultivos líquidos. ^{[ 10 ]}

Modalidades de tratamiento

Los fagos son específicos de cada bacteria, por lo que en muchos casos es necesario tomar una muestra del paciente y cultivarla antes del tratamiento. En ocasiones, el aislamiento de fagos terapéuticos puede tardar algunos meses, pero las clínicas suelen mantener existencias de cócteles de fagos para las cepas bacterianas más comunes en una zona geográfica. ^{[ 67 ]}

Los cócteles de fagos se venden comúnmente en farmacias de países de Europa del Este, como Rusia y Georgia . ^{[ 68 ]}^{[ 69 ]}^{[ 70 ]} La composición de los cócteles bacteriófagos se ha modificado periódicamente para añadir fagos eficaces contra cepas patógenas emergentes. ^{[ 70 ]}

En la práctica, los fagos se aplican por vía oral, tópica en heridas infectadas o se esparcen sobre superficies, o durante procedimientos quirúrgicos. La inyección se utiliza raramente para evitar cualquier riesgo de contaminación química residual que pueda estar presente durante la fase de amplificación bacteriana, y teniendo en cuenta que el sistema inmunitario combate de forma natural los virus introducidos en el torrente sanguíneo o el sistema linfático.

Las revisiones de la terapia con fagos indican que se necesita más investigación clínica y microbiológica para cumplir con los estándares actuales. ^{[ 71 ]}

Ensayos clínicos

La financiación para la investigación y los ensayos clínicos de la terapia con fagos suele ser insuficiente y difícil de obtener, dado que patentar productos de bacteriófagos es un proceso largo y complejo. Debido a la especificidad de los fagos, la terapia con fagos sería más eficaz mediante una inyección combinada, una modalidad generalmente rechazada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). Por lo tanto, investigadores y observadores han predicho que, para que la terapia con fagos gane terreno, la FDA debe cambiar su postura regulatoria sobre las combinaciones de fármacos. ^{[ 6 ]} La concienciación y la educación pública sobre la terapia con fagos generalmente se limitan a la investigación científica o independiente, en lugar de a los medios de comunicación convencionales. ^{[ 72 ]}

Los profesionales de la terapia con fagos afirman que los ensayos clínicos son difíciles de realizar, porque se trata de una medicina altamente individualizada y cada paciente necesita un fago o cóctel de fagos diferente. ^{[ 73 ]}^{[ 74 ]}

En 2007, se completaron los ensayos clínicos de fase 1 y 2 en el Royal National Throat, Nose and Ear Hospital de Londres para infecciones por Pseudomonas aeruginosa ( otitis ). ^{[ 75 ]}^{[ 76 ]}^{[ 77 ]}^{[ 78 ]} Los ensayos clínicos de fase 1 se llevaron a cabo en el Southwest Regional Wound Care Center de Lubbock , Texas, para un cóctel de fagos contra P. aeruginosa , Staphylococcus aureus y Escherichia coli , desarrollado por Intralytix . ^{[ 79 ]}PhagoBurn , un ensayo de fase 1 y 2 de terapia con fagos contra la infección de heridas por P. aeruginosa en Francia y Bélgica entre 2015 y 2017, se interrumpió prematuramente debido a la falta de eficacia.^{[ 80 ]}

Locus Biosciences ha creado un cóctel de tres fagos modificados con CRISPR . Un estudio de 2019 examinó su eficacia contra E. coli en el tracto urinario ^{[ 81 ]} y un ensayo de fase 1 se completó poco antes de marzo de 2021 ^{[ 82 ]} . En febrero de 2019, la FDA aprobó el primer ensayo clínico de terapia con fagos administrada por vía intravenosa en los Estados Unidos ^{[ 83 ] .}

En julio de 2020, la FDA aprobó el primer ensayo clínico de terapia con fagos nebulizados en Estados Unidos. ^{[ 84 ]} Este estudio doble ciego, controlado con placebo, realizado en la Universidad de Yale, se centrará en el tratamiento de infecciones por P. aeruginosa en pacientes con fibrosis quística.

En febrero de 2020, la FDA aprobó un ensayo clínico para evaluar la terapia con bacteriófagos en pacientes con infecciones del tracto urinario. ^{[ 85 ]} El estudio comenzó en diciembre de 2020 y tiene como objetivo identificar los regímenes de tratamiento con bacteriófagos ideales en función de las mejoras en las tasas de control de la enfermedad.

En febrero de 2021, la FDA aprobó un ensayo clínico para evaluar la terapia con bacteriófagos en pacientes con infecciones crónicas de prótesis articulares (IPA). ^{[ 86 ]} El estudio debía comenzar en octubre de 2022 y ser realizado por Adaptive Phage Therapeutics, en colaboración con la Clínica Mayo . ^{[ 87 ]}

Administración

Como pastillas

Si se administran en forma de píldoras, los fagos pueden liofilizarse; este procedimiento no reduce su eficacia. ^{[ 15 ]} Se ha demostrado que algunos tipos de fagos en forma de píldora presentan estabilidad a temperaturas de hasta 55 °C y una vida útil de 14 meses. ^{[ 15 ]}

Líquido

Es posible la aplicación en forma líquida, preferiblemente almacenada en viales refrigerados. ^{[ 15 ]} La administración oral funciona mejor cuando se incluye un antiácido , ya que esto aumenta la cantidad de fagos que sobreviven al paso por el estómago. ^{[ 15 ]} La administración tópica a menudo implica la aplicación a gasas que se colocan sobre el área a tratar. ^{[ 15 ]} Los bacteriófagos líquidos también se utilizan para aplicaciones locales, como apósitos para heridas y tratamientos tópicos, así como para administración externa, incluyendo aerosoles y enjuagues. ^{[ 88 ]}

Mediante nebulizador

La solicitud de julio de 2020 para la aprobación de la FDA para el primer ensayo clínico de terapia con fagos nebulizados en los Estados Unidos no especifica un tipo particular de nebulizador, como uno de compresor o de ultrasonido. ^{[ 89 ]}^{[ 84 ]}^{[ 90 ]}^{[ 91 ]}^{[ 92 ]} Los bacteriófagos se estudian como candidatos potenciales para el tratamiento de infecciones bacterianas pulmonares, especialmente aquellas causadas por bacterias multirresistentes (MDR). En estos estudios, las soluciones de bacteriófagos se administran mediante nebulizadores, principalmente de tipo compresor. La estabilidad y viabilidad de los fagos durante la nebulización son importantes para su eficacia terapéutica. Los estudios actuales se centran en si los fagos pueden permanecer viables y efectivos cuando se administran mediante nebulizadores. La elección del nebulizador puede afectar la estabilidad y la eficiencia de administración de los fagos. Los nebulizadores de compresor se utilizan comúnmente porque generan una niebla fina que puede llegar al tracto respiratorio inferior. ^{[ 93 ]}

A diferencia de los nebulizadores de compresor, los nebulizadores ultrasónicos pueden afectar la viabilidad de los bacteriófagos. Las ondas ultrasónicas utilizadas para generar el aerosol pueden causar daño físico a los fagos, reduciendo potencialmente su eficacia. Investigaciones preliminares sugieren que las vibraciones de alta frecuencia y el calor generados durante el proceso de nebulización pueden provocar una pérdida significativa de la actividad de los fagos. Por consiguiente, uno de los principales desafíos es asegurar que los fagos permanezcan intactos durante el proceso de nebulización. Los estudios han demostrado que los fagos pueden ser sensibles a las fuerzas de cizallamiento generadas durante la nebulización. Sin embargo, con una formulación adecuada y la selección del dispositivo, es posible mantener su viabilidad, como sugieren las investigaciones actuales. ^{[ 94 ]}^{[ 95 ]}^{[ 96 ]}

Tratamientos exitosos

Los fagos fueron utilizados con éxito en la Universidad de Yale por Benjamin Chan para tratar una infección por Pseudomonas en 2016. ^{[ 49 ]} La terapia de goteo intravenoso de fagos se utilizó con éxito para tratar a un paciente con Acinetobacter baumannii multirresistente en el Hospital Thornton de UC San Diego en 2017. ^[⁹⁷^] La terapia de fagos nebulizada se ha utilizado con éxito para tratar a numerosos pacientes con fibrosis quística y bacterias multirresistentes en la Universidad de Yale como parte de su programa de uso compasivo . ^[⁹⁸^]^[⁹⁹^] En 2019, un residente de Brownsville , Minnesota, con una infección bacteriana de larga duración en la rodilla recibió un tratamiento con fagos en la Clínica Mayo que eliminó la necesidad de amputarle la pierna. ^[¹⁰⁰^] La terapia fágica individualizada también fue utilizada con éxito por Robert T. Schooley y otros para tratar un caso de Acinetobacter baumannii multirresistente en 2015. ^[¹⁰¹^]^[¹⁰²^] En 2022, se demostró y describió en detalle una combinación de fago y antibiótico ajustada individualmente como tratamiento para la resistencia antimicrobiana. ^[¹⁰³^]^[¹⁰⁴^] Los científicos pidieron que se ampliara la investigación ^[¹⁰⁵^] y que se desarrollara aún más este enfoque. ^[¹⁰⁶^]

Tratamiento de las infecciones por biopelículas

La terapia fágica se está utilizando con gran eficacia en el tratamiento de infecciones por biopelículas , especialmente Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus . ^{[ 107 ]}^{[ 88 ]} De 78 casos recientes de tratamiento de infecciones por biopelículas, el 96% de los pacientes experimentaron mejoría clínica con la terapia fágica, y el 52% de los pacientes experimentaron alivio completo de los síntomas o una eliminación total de las bacterias causantes. ^{[ 107 ]} Las infecciones por biopelículas son muy difíciles de tratar con antibióticos. La matriz de la biopelícula y las membranas bacterianas circundantes pueden unirse a los antibióticos, impidiendo que penetren en la biopelícula. La matriz puede contener enzimas que desactivan los antibióticos. Las biopelículas también tienen baja actividad metabólica, lo que significa que los antibióticos que se dirigen a los procesos de crecimiento tienen una eficacia mucho menor. Estos factores hacen de la terapia fágica una opción atractiva para el tratamiento de dichas infecciones, y actualmente existen dos formas de abordar dicho tratamiento. El primer método consiste en aislar la bacteria inicial y crear un fago de tratamiento específico para atacarla, mientras que el segundo consiste en utilizar una combinación de fagos más generales. ^{[ 88 ]} La ventaja del segundo método es que puede comercializarse fácilmente para el tratamiento, aunque existen algunas preocupaciones de que pueda ser sustancialmente menos eficaz. ^{[ 107 ]}

Limitaciones

La alta especificidad de la terapia con fagos para las cepas bacterianas puede hacer necesario que las clínicas preparen diferentes combinaciones de fagos para el tratamiento de la misma infección o enfermedad, ya que los componentes bacterianos de dichas enfermedades pueden variar de una región a otra o incluso de una persona a otra. Además, esto implica que se deben mantener y actualizar periódicamente con nuevos fagos "bancos" que contengan muchos fagos diferentes. ^{[ 6 ]}

Además, las bacterias pueden desarrollar diferentes receptores antes o durante el tratamiento. Esto puede impedir que los fagos las erradiquen por completo. ^{[ 15 ]}

La necesidad de bancos de fagos dificulta y encarece las pruebas regulatorias de seguridad según las normas vigentes en la mayoría de los países. Este proceso dificultaría el uso a gran escala de la terapia con fagos. Además, las cuestiones de patentes (especialmente sobre organismos vivos) podrían complicar la distribución para las compañías farmacéuticas que deseen tener derechos exclusivos sobre su "invención", lo que desalentaría a las empresas comerciales a invertir capital en este campo.

Como se sabe desde hace al menos treinta años, las micobacterias como Mycobacterium tuberculosis tienen bacteriófagos específicos. ^{[ 108 ]} Aún no se ha descubierto ningún fago lítico para Clostridioides difficile , responsable de muchas enfermedades nosocomiales , pero se conocen algunos fagos templados (integrados en el genoma, también llamados lisogénicos ) para esta especie; esto abre vías prometedoras, pero con riesgos adicionales, como se analiza más adelante.

La percepción pública negativa de los virus puede contribuir a la reticencia a adoptar la terapia con fagos. ^{[ 109 ]}

Desarrollo de resistencia

Una de las principales preocupaciones asociadas a la terapia con fagos es la aparición de mutantes insensibles a bacteriófagos (BIM) que podrían obstaculizar el éxito de esta terapia. Varios estudios in vitro han reportado una rápida aparición de BIM en un corto tiempo después del tratamiento con fagos. ^{[ 110 ]}^{[ 111 ]}^{[ 112 ]} La aparición de BIM también se ha observado in vivo utilizando diferentes modelos animales, aunque esto suele ocurrir más tarde que in vitro (revisado en ^{[ 113 ]} ). Esta rápida adaptación de las bacterias al ataque de fagos generalmente es causada por mutaciones en genes que codifican receptores de fagos, ^{[ 111 ]}^{[ 114 ]} que incluyen lipopolisacáridos (LPS), proteínas de la membrana externa , cápsulas , flagelos y pili , entre otros. ^{[ 115 ]} Sin embargo, algunos estudios sugieren que cuando la resistencia a fagos es causada por mutaciones en receptores de fagos, esto podría resultar en costos de aptitud para la bacteria resistente, que en última instancia se volverá menos virulenta. ^{[ 113 ]}^{[ 116 ]} Además, se ha demostrado que la evolución de la resistencia bacteriana al ataque de fagos cambia el mecanismo de la bomba de eflujo, lo que provoca una mayor sensibilidad a fármacos de varias clases de antibióticos. ^{[ 117 ]} Por lo tanto, es concebible pensar que la terapia con fagos que ejercen selección para que las bacterias multirresistentes se vuelvan sensibles a los antibióticos podría reducir potencialmente la incidencia de infecciones resistentes a los antibióticos.

Además de la prevención de la adsorción de fagos por pérdida o modificación de receptores bacterianos, la insensibilidad a los fagos puede ser causada por: la prevención de la entrada del ADN del fago por sistemas de exclusión de superinfección ; o la degradación del ADN del fago por sistemas de restricción-modificación o por sistemas CRISPR-Cas ; y el uso de sistemas de infección abortiva que bloquean la replicación, transcripción o traducción del fago, generalmente junto con el suicidio de la célula huésped. ^{[ 118 ]} En conjunto, estos mecanismos promueven una rápida adaptación de las bacterias al ataque de fagos y, por lo tanto, la aparición de mutantes resistentes a fagos es frecuente e inevitable.

Todavía no está claro si el uso generalizado de fagos provocaría una resistencia similar a la observada con los antibióticos. En teoría, esto es poco probable, ya que los fagos son muy específicos y, por lo tanto, su presión selectiva afectaría a un grupo muy reducido de bacterias. Sin embargo, también debemos considerar que muchos sistemas de resistencia a fagos se basan en elementos genéticos móviles, como profagos y plásmidos, y por lo tanto pueden propagarse con bastante rapidez incluso sin selección directa. No obstante, a diferencia de los antibióticos, se espera que las preparaciones de fagos para aplicaciones terapéuticas se desarrollen de forma personalizada debido a la alta especificidad de los fagos. Además, se han propuesto estrategias para contrarrestar el problema de la resistencia a fagos. Una de ellas consiste en el uso de cócteles de fagos con rangos de hospedadores complementarios (diferentes rangos de hospedadores que, al combinarse, dan como resultado un rango de hospedadores global más amplio) y que se dirigen a diferentes receptores bacterianos. Otra estrategia es la combinación de fagos con otros antimicrobianos, como antibióticos, desinfectantes o enzimas, que podrían potenciar su actividad antibacteriana. La manipulación genética de los genomas de los fagos también puede ser una estrategia para eludir la resistencia a los fagos.

Aspectos de seguridad

Los bacteriófagos son virus bacterianos, evolucionados para infectar células bacterianas. Para ello, los fagos deben utilizar estructuras características en las superficies celulares (receptores), y para propagarse necesitan herramientas moleculares apropiadas dentro de las células. Las bacterias son procariotas , y sus células difieren sustancialmente de las eucariotas , incluidos los humanos o los animales. ^{[ 119 ]} Por esta razón, los fagos cumplen el principal requisito de seguridad: no infectan a los individuos tratados. Incluso los fagos modificados genéticamente y la internalización artificial inducida de fagos en células de mamíferos no dan como resultado la propagación de fagos. ^{[ 120 ]} La transcitosis natural de fagos no modificados, es decir, la captación y el transporte interno al otro lado de una célula, que se observó en células epiteliales humanas, no dio como resultado la propagación de fagos ni daño celular. ^{[ 121 ]} Sin embargo, recientemente se informó que los fagos filamentosos templados de P. aeruginosa pueden ser endocitados por leucocitos humanos y murinos, lo que resulta en la transcripción del ADN del fago. A su vez, el ARN resultante desencadena respuestas innatas de reconocimiento de patrones virales inadaptadas y, por lo tanto, inhibe la eliminación inmunitaria de las bacterias. ^{[ 122 ]} Aún no se ha establecido si esto también se aplica a los fagos de ADN bicatenario como los Caudovirales ; esta es una cuestión importante que debe abordarse, ya que puede afectar la seguridad general de la terapia con fagos.

Debido a los numerosos tratamientos experimentales realizados en pacientes humanos durante las últimas décadas y a los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) ya existentes (véase la sección: Experiencia clínica y ensayos clínicos aleatorizados), la seguridad de los fagos puede evaluarse directamente. El primer ensayo de seguridad de un fago en voluntarios humanos sanos fue realizado por Bruttin y Brüssow en 2005. ^{[ 123 ]} Investigaron la administración oral del fago T4 de Escherichia coli y no encontraron efectos adversos del tratamiento.

El registro histórico muestra que los fagos son seguros, con efectos secundarios leves, si los hay. ^{[ 124 ]} Sin embargo, la administración de bacteriófagos puede inducir una respuesta inmune. ^{[ 125 ]} Los macrófagos, células clave del sistema inmunitario innato, median esta respuesta. ^{[ 126 ]} Las reacciones adversas más frecuentes (aunque aún raras) a las preparaciones de fagos encontradas en pacientes fueron síntomas del tracto digestivo, reacciones locales en el sitio de administración de una preparación de fagos, superinfecciones y un aumento de la temperatura corporal. ^{[ 124 ]}^{[ 30 ]}^{[ 127 ]} Estas reacciones podrían haber ocurrido porque se liberaron toxinas de bacterias destruidas por los fagos ^{[ 128 ]}^{[ 129 ]} —dicha liberación de toxinas de bacterias también puede ocurrir con el uso de antibióticos ^{[ 130 ]} —o debido a fragmentos bacterianos sobrantes o componentes residuales del medio de cultivo bacteriano ("alimento para bacterias") presentes en el tratamiento con fagos cuando se utilizaron preparaciones no purificadas. ^{[ 131 ]}^{[ 132 ]}

Cuando los bacteriófagos se introducen en el cuerpo, pueden ser reconocidos como entidades extrañas por los macrófagos a través de receptores de reconocimiento de patrones (PRR), como los receptores tipo Toll (TLR). ^{[ 133 ]} La unión de los bacteriófagos a estos receptores desencadena la activación de los macrófagos, lo que conduce a la fagocitosis (los macrófagos engullen y digieren los bacteriófagos) ^{[ 134 ]} y a la producción de citocinas: los macrófagos activados producen citocinas proinflamatorias. ^{[ 135 ]} Estas citocinas pueden modular la respuesta inmunitaria, pero generalmente no producen fiebre significativa cuando los fagos se utilizan adecuadamente. ^{[ 125 ]}

La vía por la que los bacteriófagos ingresan al cuerpo puede afectar el grado de activación inmune. ^{[ 136 ]} La aplicación directa de bacteriófagos a la mucosa apunta al sitio de infección con una exposición sistémica mínima, lo que conduce a una respuesta inmune localizada. ^{[ 137 ]} La inyección de bacteriófagos en el tejido muscular los introduce a una mayor cantidad de macrófagos en el músculo y los ganglios linfáticos regionales. ^{[ 138 ]} En la inyección intravenosa, la introducción directa en el torrente sanguíneo expone los bacteriófagos a los macrófagos de todo el cuerpo, incluidos los del bazo y el hígado. ^{[ 139 ]} Sin embargo, los aumentos significativos de la temperatura corporal son poco comunes y generalmente solo se observan en casos de administración rápida de fagos o dosis altas. ^{[ 125 ]} Anticipar las respuestas inmunes permite a los profesionales de la salud monitorear a los pacientes adecuadamente y hacer ajustes de tratamiento si es necesario. ^{[ 140 ]}^{[ 141 ]} Los macrófagos son integrales a la respuesta inmune del cuerpo a la terapia con bacteriófagos, mediando cualquier posible reacción inmune. ^{[ 126 ]}^{[ 142 ]} La administración intravenosa de bacteriófagos se realiza bajo estricta supervisión médica, por especialistas en enfermedades infecciosas dentro de un entorno hospitalario, debido a posibles reacciones adversas. ^{[ 140 ]}^{[ 143 ]} Las reacciones adversas a la terapia intravenosa con bacteriófagos pueden incluir hipotensión , es decir, una caída de la presión arterial, que lleva a la pérdida de la conciencia . ^{[ 140 ]}^{[ 144 ]} Una caída repentina ( escalofríos ) y un aumento ( fiebre ) de la temperatura corporal, conocida como reacción de Jarisch-Herxheimer , puede ocurrir debido a la lisis rápida de bacterias y liberación de endotoxinas . ^{[ 145 ]} La lisis bacteriana rápida libera endotoxinas (por ejemplo, lipopolisacáridos de bacterias gramnegativas ) que desencadenan respuestas inflamatorias sistémicas, ^{[ 146 ]} incluyendo " tormentas de citoquinas ". ^{[ 147 ]} Después de la administración intravenosa del fago, se realiza un control continuo de la frecuencia cardíaca, la presión arterial y la temperatura para detectar signos tempranos de reacciones adversas.^{[ 140 ]}^{[ 148 ]}^{[ 149 ]} Se ha documentado el tratamiento exitoso de infecciones potencialmente mortales con terapia de fagos intravenosa.^{[ 150 ]} Los pacientes han respondido a la terapia después de una o varias administraciones intravenosas, eliminando infecciones que no respondieron a los tratamientos convencionales:^{[ 140 ]}^{[ 151 ]} los fagos pueden alterarlos biofilms, que a menudo son resistentes a los antibióticos, mejorando la eliminación de la infección.^{[ 152 ]}

Los bacteriófagos deben producirse en bacterias lisadas (es decir, fragmentadas) durante la propagación del fago. Por lo tanto, los lisados de fagos contienen restos bacterianos que pueden afectar al organismo humano incluso cuando el fago en sí es inocuo. Por estas y otras razones, la purificación de los bacteriófagos se considera importante, y las preparaciones de fagos deben evaluarse en cuanto a su seguridad en su conjunto, especialmente cuando los fagos se administran por vía intravenosa. Esto es coherente con los procedimientos generales para otros fármacos candidatos. En 2015, un grupo de expertos en terapia con fagos resumió los requisitos de calidad y seguridad para una terapia con fagos sostenible. ^{[ 153 ]}

Los efectos de los fagos en el microbioma humano también contribuyen a los problemas de seguridad en la terapia con fagos. Muchos fagos, especialmente los templados, portan genes que pueden afectar la patogenicidad del huésped. Incluso lambda, un fago templado de la cepa de laboratorio E. coli K-12, porta dos genes que proporcionan posibles beneficios de virulencia al huésped lisogénico: uno que aumenta la adhesión intestinal y otro que confiere resistencia a la lisis mediada por el complemento en la sangre. Por esta razón, generalmente se deben evitar los fagos templados como candidatos para la terapia con fagos, aunque en algunos casos, la falta de candidatos a fagos líticos y las condiciones de emergencia pueden hacer que tales consideraciones sean irrelevantes. ^{[ 52 ]} Otro problema potencial es la transducción generalizada, un término que describe la capacidad de algunos fagos para transferir ADN bacteriano de un huésped a otro. Esto ocurre porque los sistemas para el empaquetamiento del ADN del fago en las cápsides pueden empaquetar erróneamente ADN del huésped. De hecho, con algunos fagos bien caracterizados, hasta el 5 % de las partículas virales contienen solo ADN bacteriano. Así, en un lisado típico, el genoma completo del huésped en propagación está presente en más de un millón de copias por mililitro. Por estas razones, es imperativo que cualquier fago que se considere para uso terapéutico se someta a un análisis genómico exhaustivo y se evalúe su capacidad de transducción generalizada.

Como antibacterianos, los fagos también pueden afectar la composición de los microbiomas, al infectar y eliminar cepas bacterianas sensibles a los fagos. Sin embargo, una ventaja importante de los bacteriófagos sobre los antibióticos es su alta especificidad. Esta especificidad limita la actividad antibacteriana a un nivel de subespecie; por lo general, un fago elimina solo cepas bacterianas seleccionadas. Por esta razón, es mucho menos probable que los fagos (que los antibióticos) alteren la composición de un microbioma natural o induzcan disbiosis . Esto se demostró en estudios experimentales donde la composición del microbioma se evaluó mediante secuenciación de próxima generación, la cual no reveló cambios importantes correlacionados con el tratamiento con fagos en tratamientos humanos. ^{[ 154 ]}^{[ 155 ]}^{[ 156 ]}^{[ 157 ]}^{[ 158 ]}^{[ 159 ]}

Gran parte de la dificultad para obtener la aprobación regulatoria radica en los riesgos de utilizar una entidad autorreplicante con capacidad de evolución. ^{[ 36 ]}

Al igual que con la terapia antibiótica y otros métodos para combatir las infecciones bacterianas, las bacterias liberan endotoxinas al ser destruidas dentro del paciente ( reacción de Jarisch-Herxheimer ). Esto puede causar síntomas de fiebre; en casos extremos, es posible un choque tóxico (un problema que también se observa con los antibióticos). ^{[ 160 ]} Janakiraman Ramachandran ^{[ 33 ]} argumenta que esta complicación puede evitarse en aquellos tipos de infección donde es probable que ocurra esta reacción mediante el uso de bacteriófagos modificados genéticamente a los que se les ha eliminado el gen responsable de producir endolisina. Sin este gen, la bacteria huésped aún muere pero permanece intacta, porque la lisis está desactivada. Por otro lado, esta modificación detiene el crecimiento exponencial de los fagos, por lo que un fago administrado significa como máximo una célula bacteriana muerta. ^{[ 17 ]} Finalmente, estas células muertas son consumidas por las funciones normales de limpieza de los fagocitos , que utilizan enzimas para descomponer toda la bacteria y su contenido en proteínas, polisacáridos y lípidos inocuos. ^{[ 161 ]}

Los bacteriófagos templados (o lisogénicos ) no se utilizan generalmente con fines terapéuticos, ya que este grupo puede actuar como un medio para que las bacterias intercambien ADN. Esto puede contribuir a la propagación de la resistencia a los antibióticos o incluso, teóricamente, hacer que las bacterias sean patógenas, como en los casos de cólera . Carl Merril afirmó que cepas inofensivas de Corynebacterium podrían haberse transformado en C. diphtheriae , que «probablemente mató a un tercio de todos los europeos que llegaron a Norteamérica en el siglo XVII». ^{[ 25 ]}^{: 94} Afortunadamente, muchos fagos parecen ser solo líticos, con una probabilidad insignificante de volverse lisogénicos. ^{[ 162 ]}

Reglamentación y legislación

La terapia con fagos para uso en humanos no ha sido aprobada en los países occidentales, salvo algunas excepciones. En Estados Unidos, la legislación de Washington y Oregón permite a los médicos naturópatas utilizar cualquier terapia legal en cualquier parte del mundo de forma experimental, ^{[ 163 ]} y en Texas, los fagos se consideran sustancias naturales y pueden utilizarse como complemento (pero no como sustituto) de la terapia tradicional (se han utilizado de forma rutinaria en una clínica de tratamiento de heridas en Lubbock desde 2006). ^{[ 164 ]}

En 2013, "la 20.ª conferencia bienal Evergreen International Phage Meeting... atrajo a 170 participantes de 35 países, incluidos líderes de empresas e institutos involucrados en terapias con fagos humanos de Francia, Australia, Georgia, Polonia y Estados Unidos". ^{[ 165 ]}

En Francia, la terapia con fagos desapareció oficialmente con la retirada del diccionario Vidal (el directorio oficial de medicamentos de Francia) en 1978. La última preparación de fagos, producida por el Instituto de Bacteriófagos, fue una pomada contra infecciones cutáneas. La investigación sobre la terapia con fagos cesó casi al mismo tiempo en todo el país, con el cierre del departamento de bacteriófagos del Instituto Pasteur . Algunos médicos hospitalarios continuaron ofreciendo la terapia con fagos hasta la década de 1990, cuando la producción desapareció. ^{[ 166 ]}

En su redescubrimiento, a finales de la década de 1990, las preparaciones de fagos fueron clasificadas como medicamentos, es decir, "productos medicinales" en la UE o "fármacos" en los EE. UU. ^{[ 167 ]} Sin embargo, la legislación farmacéutica que se había implementado desde su desaparición de la medicina occidental estaba diseñada principalmente para atender a los productos farmacéuticos fabricados industrialmente, desprovistos de cualquier personalización y destinados a la distribución a gran escala, ^{[ 168 ]} y no se consideró necesario proporcionar requisitos o concesiones específicos para los fagos.

Los productos de terapia fágica actuales deben cumplir con todos los requisitos de licencia de medicamentos: fabricación según las GMP , estudios preclínicos, ensayos clínicos de fase I, II y III , y autorización de comercialización . Técnicamente, las preparaciones de fagos predefinidas producidas industrialmente podrían superar los procesos farmacéuticos convencionales, teniendo en cuenta algunas adaptaciones. Sin embargo, es probable que los problemas de especificidad y resistencia de los fagos provoquen que estas preparaciones definidas tengan una vida útil relativamente corta. ^{[ 169 ]} La industria farmacéutica actualmente no está considerando productos de terapia fágica. Sin embargo, un puñado de pequeñas y medianas empresas han mostrado interés, con la ayuda de capital de riesgo y/o financiación pública. Actualmente, ningún producto terapéutico de fagos definido ha llegado a los mercados de la UE o EE. UU.

Según Jean-Paul Pirnay, los fagos terapéuticos deberían prepararse individualmente y conservarse en grandes bancos de fagos, listos para su uso tras comprobar su eficacia contra el o los patógenos bacterianos del paciente. Podrían ser apropiados los enfoques intermedios o combinados (preparaciones de fagos tanto industriales como de precisión). ^{[ 169 ]} Sin embargo, resulta difícil conciliar los conceptos clásicos de la terapia con fagos, que se basan en la adaptación oportuna de las preparaciones de fagos, con los modelos actuales de I+D y comercialización farmacéutica occidentales. Los reiterados llamamientos a favor de un marco regulatorio específico no han sido atendidos por los responsables políticos europeos. ^{[ 168 ]} Se ha propuesto un marco de terapia con fagos basado en el concepto de Archivo Maestro Biológico como solución (europea) a los problemas regulatorios, pero las regulaciones europeas no permiten extender este concepto a sustancias biológicamente activas como los fagos. ^{[ 170 ]}

Mientras tanto, representantes de las comunidades médica, académica y reguladora han establecido algunas soluciones nacionales (temporales). Por ejemplo, se han realizado aplicaciones de fagos en Europa bajo el amparo del Artículo 37 (Intervenciones no probadas en la práctica clínica) de la Declaración de Helsinki . Para permitir la aplicación de la terapia con fagos después de que Polonia se uniera a la UE en 2004, el Instituto Ludwik Hirszfeld de Inmunología y Terapia Experimental en Wrocław abrió su propia Unidad de Terapia con Fagos (UTF). La terapia con fagos realizada en la UTF se considera un "tratamiento experimental", cubierto por la Ley adaptada del 5 de diciembre de 1996 sobre la Profesión Médica (Boletín Oficial de Polonia, 2011, n.º 277, artículo 1634) y el Artículo 37 de la Declaración de Helsinki. ^{[ 171 ]} De manera similar, en los últimos años, se han realizado varias intervenciones de terapia con fagos en los EE. UU. bajo el protocolo de emergencia de Nuevo Fármaco en Investigación (eIND) de la FDA. ^{[ 172 ]}

Algunos pacientes han recibido tratamiento con fagos bajo el pretexto del "uso compasivo", una opción terapéutica que permite a los médicos utilizar medicamentos aún no autorizados en casos extremos. Bajo estrictas condiciones, los medicamentos en desarrollo pueden estar disponibles para pacientes para quienes no existen terapias autorizadas satisfactorias y que no pueden participar en ensayos clínicos. En principio, este enfoque solo puede aplicarse a productos cuyos resultados de estudios previos hayan demostrado eficacia y seguridad, pero que aún no hayan sido aprobados. Al igual que el artículo 37 de la Declaración de Helsinki, el uso compasivo solo puede aplicarse cuando se prevé que los fagos ayuden en enfermedades potencialmente mortales, crónicas o gravemente debilitantes que no pueden tratarse con productos aprobados formalmente.

En Francia, la ANSM , la agencia francesa de medicamentos, ha organizado un comité específico —Comité Scientifique Spécialisé Temporaire (CSST)— para la terapia con fagos, compuesto por expertos en diversos campos. Su tarea consiste en evaluar y orientar cada solicitud de terapia con fagos que llega a la ANSM. Las solicitudes se discuten junto con los médicos tratantes y se envía un dictamen consensuado a la ANSM, que decide si concede o no la autorización. Entre 2006 y 2018, quince pacientes fueron tratados en Francia (once se recuperaron) mediante este procedimiento. ^{[ 173 ]}

En Bélgica, en 2016 y en respuesta a varias preguntas parlamentarias, Maggie De Block , Ministra de Asuntos Sociales y Salud, reconoció que no es evidente tratar a los fagos como medicamentos de fabricación industrial y, por lo tanto, propuso investigar si la vía de preparación magistral podría ofrecer una solución. ^{[ 169 ]} Las preparaciones magistrales (farmacias de formulación magistral en EE. UU.) no están sujetas a ciertas restricciones como el cumplimiento de las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF) y la autorización de comercialización. Dado que el "marco de preparación magistral" se creó para permitir tratamientos adaptados a los pacientes y/o el uso de medicamentos sin interés comercial, parecía un marco adecuado para los conceptos de terapia de precisión con fagos. Las preparaciones magistrales son medicamentos preparados en una farmacia de acuerdo con una receta médica para un paciente individual. Son elaboradas por un farmacéutico (o bajo su supervisión) a partir de sus ingredientes constituyentes, de acuerdo con los estándares técnicos y científicos de la tecnología farmacéutica. Los principios activos farmacéuticos de fagos que se incluyan en las preparaciones magistrales deben cumplir los requisitos de una monografía, que describe su producción y las pruebas de control de calidad. Deben ir acompañados de un certificado de análisis, emitido por un «Laboratorio Belga Acreditado», que haya obtenido la acreditación para realizar pruebas de liberación de lotes de medicamentos. Desde 2019, los fagos se han administrado en forma de preparados magistrales a pacientes nominales en Bélgica. ^{[ 174 ]}

El primer caso de terapia fágica en China se remonta a 1958, en la Facultad de Medicina de la Universidad Jiao Tong de Shanghái . ^{[ 175 ]} Sin embargo, en aquel entonces no existían muchas regulaciones, y la terapia fágica pronto perdió interés debido a la prevalencia de los antibióticos, lo que finalmente condujo a la crisis de resistencia antimicrobiana . Esto impulsó a los investigadores en China, así como al gobierno chino, a prestar atención nuevamente a la terapia fágica, y tras el primer ensayo iniciado por investigadores (IIT) realizado por el Instituto de Fagos de Shanghái en 2019, la terapia fágica floreció rápidamente. ^{[ 176 ]} Actualmente, las aplicaciones comerciales de la terapia fágica deben seguir una de dos vías. La primera es para productos fágicos de ingredientes fijos. ^{[ 177 ]} La segunda vía es para productos fágicos personalizados, que deben pasar por IIT. De esta manera, los productos se consideran tecnologías médicas restrictivas. ^{[ 178 ]}

Aplicación en otras especies

Animales

La terapia fágica ha sido un método de tratamiento relevante en animales durante décadas. ^{[ 179 ]} Se ha propuesto como método para tratar infecciones bacterianas en el campo de la medicina veterinaria en respuesta al uso generalizado de antibióticos. Se han realizado estudios sobre la aplicación de la terapia fágica en especies de ganado, así como en animales de compañía. ^{[ 180 ]} La Universidad Brigham Young ha estado investigando el uso de la terapia fágica para tratar la loque americana en abejas melíferas . ^{[ 181 ]}^{[ 182 ]}^{[ 183 ]} También se está investigando la terapia fágica para posibles aplicaciones en acuicultura . ^{[ 184 ]}

Plantas

Se ha estudiado la terapia con fagos para la mancha bacteriana de los frutales de hueso, causada por Xanthomonas pruni (sin. X. campestris pv. pruni , sin. X. arboricola pv. pruni ) en especies de Prunus . ^{[ 185 ]}^{[ 41 ]} Algunos tratamientos han tenido mucho éxito. ^{[ 185 ]}^{[ 41 ]}

Impacto cultural

La novela Arrowsmith de Sinclair Lewis, publicada en 1925 y ganadora del Premio Pulitzer en 1926 , utilizó la terapia fágica como elemento argumental. ^[¹⁸⁶^]^[¹⁸⁷^]^[¹⁸⁸^]

La novela Vitals, de Greg Bear , publicada en 2002 , presenta la terapia con fagos, basada en investigaciones soviéticas, utilizada para transferir material genético.

La colección de ensayos de historia militar de 2012 sobre el papel cambiante de las mujeres en la guerra, Mujeres en la guerra: del frente interno al frente de batalla, incluye un capítulo sobre la terapia fágica: "Capítulo 17: Mujeres que descongelaron la Guerra Fría". ^{[ 189 ]}

El libro de Steffanie Strathdee, *The Perfect Predator: An Epidemiologist's Journey to Save Her Husband from a Deadly Superbug* , escrito en colaboración con su esposo, Thomas Patterson, fue publicado por Hachette Book Group en 2019. En él se describe el intento, finalmente exitoso, de Strathdee de introducir la terapia con fagos como tratamiento para salvar la vida de su esposo, quien se encontraba gravemente enfermo con una infección por Acinetobacter baumannii completamente resistente a los antibióticos tras una pancreatitis severa.

Véase también

Referencias

Este artículo fue adaptado de la siguiente fuente bajo una licencia CC BY 4.0 ( 2021 ) ( informes de revisores ): Joana Azeredo, Jean-Paul Pirnay, Diana Priscila Pires, Mzia Kutateladze, Krystyna Dabrowska, Rob Lavigne, Bob G Blasdel (15 de diciembre de 2021). "Terapia con fagos" (PDF) . WikiRevista de Medicina . 8 (1). WikiJournal de Medicina : 4. doi : 10.15347/WJM/2021.004 . ISSN 2002-4436 . Wikidata Q100400597 .

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