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El benznidazol es un medicamento antiparasitario utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Chagas . [2] Si bien es muy eficaz en las primeras fases de la enfermedad, su eficacia disminuye en aquellos pacientes que presentan una infección prolongada. [3] Es el tratamiento de primera línea debido a sus efectos secundarios moderados en comparación con el nifurtimox . [1] Se toma por vía oral. [2]
Los efectos secundarios son bastante comunes. [4] Incluyen sarpullido, entumecimiento, fiebre , dolor muscular , pérdida de apetito y dificultad para dormir. [4] [5] Los efectos secundarios raros incluyen supresión de la médula ósea que puede provocar niveles bajos de células sanguíneas . [1] [5] No se recomienda durante el embarazo o en personas con enfermedad hepática o renal grave. [4] [3] El benznidazol pertenece a la familia de medicamentos nitroimidazol y actúa mediante la producción de radicales libres . [5] [6]
El benznidazol se empezó a utilizar con fines médicos en 1971. [2] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [7] En 2012, Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco, una empresa farmacéutica estatal de Brasil, era el único productor. [8] [ necesita actualización ]
Usos médicos
El benznidazol tiene una actividad significativa durante la fase aguda de la enfermedad de Chagas, con una tasa de éxito de hasta el 80%. Sin embargo, sus capacidades curativas durante la fase crónica son limitadas. Algunos estudios han encontrado una curación parasitológica (una eliminación completa de T. cruzi del cuerpo) en niños durante la etapa temprana de la fase crónica, pero la tasa de fracaso general en individuos con infección crónica suele ser superior al 80%. [6]
Algunos estudios indican el tratamiento con benznidazol durante la fase crónica, aunque no es capaz de producir cura parasitológica porque reduce las alteraciones electrocardiográficas y retrasa el empeoramiento del estado clínico del paciente. [6]
El benznidazol ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de infecciones reactivadas por T. cruzi causadas por inmunosupresión , como en personas con SIDA o en aquellas bajo terapia inmunosupresora relacionada con trasplantes de órganos. [6]
Niños
El benznidazol se puede utilizar en niños, con el mismo régimen de dosificación basado en el peso de 5 a 7 mg/kg por día que se utiliza para tratar las infecciones en adultos. [9] Hay disponible una formulación para niños de hasta dos años de edad. [10] Se agregó a la Lista de medicamentos esenciales para niños de la OMS en 2013. [11] Se ha descubierto que los niños tienen un menor riesgo de eventos adversos en comparación con los adultos, posiblemente debido al aumento de la depuración hepática del fármaco. Se encontró que los efectos adversos más frecuentes en los niños eran de naturaleza gastrointestinal, dermatológica y neurológica. Sin embargo, la incidencia de eventos adversos dermatológicos y neurológicos graves es menor en la población pediátrica en comparación con los adultos. [12] Su uso para Chagas en niños fue aprobado por la FDA en los EE. UU. en 2017. [13]
Mujeres embarazadas
Estudios en animales han demostrado que el benznidazol puede atravesar la placenta. [14] Debido a su potencial teratogenicidad, no se recomienda el uso de benznidazol durante el embarazo. [9]
Efectos secundarios
Los efectos secundarios tienden a ser comunes y ocurren con mayor frecuencia con el aumento de la edad. [4] Las reacciones adversas más comunes asociadas con el benznidazol son dermatitis alérgica y neuropatía periférica. [1] Se informa que hasta el 30% de las personas experimentarán dermatitis al iniciar el tratamiento. [14] [16] El benznidazol puede causar fotosensibilización de la piel, lo que resulta en erupciones. [1] Las erupciones suelen aparecer dentro de las primeras 2 semanas de tratamiento y se resuelven con el tiempo. [16] En casos raros, la hipersensibilidad cutánea puede provocar erupciones cutáneas exfoliativas, edema y fiebre. [16] La neuropatía periférica puede ocurrir más tarde en el curso del tratamiento y depende de la dosis. [1] No es permanente, pero lleva tiempo resolverse. [16]
Otras reacciones adversas incluyen anorexia, pérdida de peso, náuseas, vómitos, insomnio y disgeusia , y supresión de la médula ósea. [1] Los síntomas gastrointestinales suelen ocurrir durante las etapas iniciales del tratamiento y se resuelven con el tiempo. [16] La supresión de la médula ósea se ha relacionado con la exposición a la dosis acumulada. [16]
Contraindicaciones
El benznidazol no debe utilizarse en personas con enfermedades hepáticas y/o renales graves. [4] Las mujeres embarazadas no deben utilizar benznidazol porque puede atravesar la placenta y causar teratogenicidad . [14]
Farmacología
Mecanismo de acción
El benznidazol es un antiparasitario nitroimidazólico con buena actividad contra la infección aguda por Trypanosoma cruzi, comúnmente conocida como enfermedad de Chagas . [14] Al igual que otros nitroimidazoles, el principal mecanismo de acción del benznidazol es generar especies radicales que pueden dañar el ADN o la maquinaria celular del parásito . [17] El mecanismo por el cual los nitroimidazoles hacen esto parece depender de si hay o no oxígeno presente. [18] Esto es particularmente relevante en el caso de las especies de Trypanosoma , que se consideran anaerobios facultativos . [19]
En condiciones anaeróbicas, se cree que el grupo nitro de los nitroimidazoles es reducido por el complejo piruvato:ferredoxina oxidorreductasa para crear una especie reactiva de radical nitro. [17] El radical nitro puede entonces participar en otras reacciones redox directamente o dar lugar espontáneamente a un ion nitrito y un radical imidazol en su lugar. [18] La reducción inicial tiene lugar porque los nitroimidazoles son mejores aceptores de electrones para la ferredoxina que los sustratos naturales . [17] En los mamíferos, los principales mediadores del transporte de electrones son NAD+/NADH y NADP+/NADPH , que tienen un potencial de reducción más positivo y por lo tanto no reducirán los nitroimidazoles a la forma radical. [17] Esto limita el espectro de actividad de los nitroimidazoles para que las células huésped y el ADN no se dañen también. Este mecanismo está bien establecido para los 5-nitroimidazoles como el metronidazol , pero no está claro si el mismo mecanismo se puede ampliar a los 2-nitroimidazoles (incluido el benznidazol). [18]
En presencia de oxígeno , por el contrario, cualquier compuesto nitro radical producido será oxidado rápidamente por el oxígeno molecular , produciendo el compuesto nitroimidazol original y un anión superóxido en un proceso conocido como " ciclado inútil ". [17] En estos casos, se cree que la generación de superóxido da lugar a otras especies reactivas de oxígeno . [18] El grado de toxicidad o mutagenicidad producido por estos radicales de oxígeno depende de la capacidad de las células para desintoxicar los radicales superóxido y otras especies reactivas de oxígeno. [18] En los mamíferos, estos radicales se pueden convertir de forma segura en peróxido de hidrógeno , lo que significa que el benznidazol tiene una toxicidad directa muy limitada para las células humanas. [18] En las especies de Trypanosoma , sin embargo, hay una capacidad reducida para desintoxicar estos radicales, lo que resulta en daño a la maquinaria celular del parásito . [18]
Farmacocinética
El benznidazol oral tiene una biodisponibilidad del 92%, con un tiempo de concentración máxima de 3 a 4 horas después de la administración. [20] El 5% del fármaco original se excreta sin cambios en la orina , lo que implica que la depuración del benznidazol se produce principalmente a través del metabolismo hepático . [21] Su vida media de eliminación es de 10,5 a 13,6 horas. [20]
Interacciones
Se ha demostrado que el benznidazol y otros nitroimidazoles disminuyen la tasa de depuración del 5-fluorouracilo (incluido el 5-fluorouracilo producido a partir de sus profármacos capecitabina , doxifluridina y tegafur ). [22] Si bien la administración conjunta de cualquiera de estos fármacos con benznidazol no está contraindicada , se recomienda controlar la toxicidad del 5-fluorouracilo en caso de que se utilicen juntos. [23]
El agonista del receptor GLP-1 lixisenatida puede retardar la absorción y la actividad del benznidazol, probablemente debido al vaciamiento gástrico retardado . [24]
Debido a que los nitroimidazoles pueden matar las células de Vibrio cholerae , no se recomienda su uso dentro de los 14 días de recibir una vacuna viva contra el cólera . [25]
El consumo de alcohol puede provocar una reacción similar al disulfiram con el benznidazol. [1]
Referencias
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