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Benznidazol

El benznidazol es un medicamento antiparasitario utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Chagas . [ 2 ] Si bien es muy eficaz en las primeras etapas de la enfermedad, su...

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El benznidazol es un medicamento antiparasitario utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Chagas . [ 2 ] Si bien es muy eficaz en las primeras etapas de la enfermedad, su eficacia disminuye en quienes padecen una infección de larga duración. [ 3 ] Es el tratamiento de primera línea debido a sus efectos secundarios moderados en comparación con el nifurtimox . [ 1 ] Se administra por vía oral. [ 2 ]

Los efectos secundarios son bastante comunes. [ 4 ] Incluyen erupción cutánea, entumecimiento, fiebre , dolor muscular , pérdida del apetito y dificultad para dormir. [ 4 ] [ 5 ] Los efectos secundarios raros incluyen la supresión de la médula ósea , que puede provocar niveles bajos de células sanguíneas . [ 1 ] [ 5 ] No se recomienda durante el embarazo ni en personas con enfermedad hepática o renal grave. [ 4 ] [ 3 ] El benznidazol pertenece a la familia de medicamentos nitroimidazólicos y actúa mediante la producción de radicales libres . [ 5 ] [ 6 ]

El benznidazol comenzó a usarse en medicina en 1971. [ 2 ] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 7 ] Hasta 2012, Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco, una empresa farmacéutica estatal de Brasil, era el único productor. [ 8 ]

Usos médicos

El benznidazol tiene una actividad significativa durante la fase aguda de la enfermedad de Chagas, con una tasa de éxito de hasta el 80 %. Sin embargo, su capacidad curativa durante la fase crónica es limitada. Algunos estudios han encontrado curación parasitológica (eliminación completa de T. cruzi del organismo) en niños durante la etapa temprana de la fase crónica, pero la tasa general de fracaso en individuos crónicamente infectados suele ser superior al 80 %. [ 6 ]

Algunos estudios indican que el tratamiento con benznidazol durante la fase crónica, aunque sea incapaz de producir la curación parasitológica, reduce los cambios electrocardiográficos y retrasa el empeoramiento del estado clínico del paciente. [ 6 ]

El benznidazol ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de las infecciones por T. cruzi reactivadas causadas por inmunosupresión , como en personas con SIDA o en aquellas bajo terapia inmunosupresora relacionada con trasplantes de órganos. [ 6 ]

Niños

El benznidazol puede usarse en niños, con el mismo  régimen de dosificación de 5–7 mg/kg por día basado en el peso que se usa para tratar infecciones en adultos. [ 9 ] Existe una formulación para niños de hasta dos años de edad. [ 10 ] Se agregó a la Lista de Medicamentos Esenciales para Niños de la OMS en 2013. [ 11 ] Se ha observado que los niños tienen un menor riesgo de eventos adversos en comparación con los adultos, posiblemente debido a una mayor eliminación hepática del fármaco. Los efectos adversos más frecuentes en niños fueron de naturaleza gastrointestinal, dermatológica y neurológica. Sin embargo, la incidencia de eventos adversos dermatológicos y neurológicos graves es menor en la población pediátrica en comparación con los adultos. [ 12 ] Su uso para la enfermedad de Chagas en niños fue aprobado por la FDA en los EE. UU. en 2017. [ 13 ]

Mujeres embarazadas

Estudios en animales han demostrado que el benznidazol puede atravesar la placenta. [ 14 ] Debido a su potencial teratogenicidad, no se recomienda el uso de benznidazol durante el embarazo. [ 9 ]

Efectos secundarios

Reacción al benznidazol [ 15 ]

Los efectos secundarios tienden a ser comunes y ocurren con mayor frecuencia a medida que aumenta la edad. [ 4 ] Las reacciones adversas más comunes asociadas con el benznidazol son la dermatitis alérgica y la neuropatía periférica. [ 1 ] Se informa que hasta el 30% de las personas experimentarán dermatitis al comenzar el tratamiento. [ 14 ] [ 16 ] El benznidazol puede causar fotosensibilización de la piel, lo que resulta en erupciones. [ 1 ] Las erupciones generalmente aparecen dentro de las primeras 2 semanas de tratamiento y se resuelven con el tiempo. [ 16 ] En raras ocasiones, la hipersensibilidad cutánea puede resultar en erupciones cutáneas exfoliativas, edema y fiebre. [ 16 ] La neuropatía periférica puede ocurrir más adelante en el curso del tratamiento y es dependiente de la dosis. [ 1 ] No es permanente, pero toma tiempo para resolverse. [ 16 ]

Otras reacciones adversas incluyen anorexia, pérdida de peso, náuseas, vómitos, insomnio, disgeusia y supresión de la médula ósea. [ 1 ] Los síntomas gastrointestinales suelen aparecer durante las etapas iniciales del tratamiento y se resuelven con el tiempo. [ 16 ] La supresión de la médula ósea se ha relacionado con la exposición acumulada a la dosis. [ 16 ]

Contraindicaciones

El benznidazol no debe utilizarse en personas con enfermedad hepática y/o renal grave. [ 4 ] Las mujeres embarazadas no deben utilizar benznidazol porque puede atravesar la placenta y causar teratogenicidad . [ 14 ]

Farmacología

Mecanismo de acción

El benznidazol es un antiparasitario nitroimidazólico con buena actividad contra la infección aguda por Trypanosoma cruzi, comúnmente conocida como enfermedad de Chagas . [ 14 ] Al igual que otros nitroimidazoles, el principal mecanismo de acción del benznidazol es generar especies radicales que pueden dañar el ADN o la maquinaria celular del parásito . [ 17 ] El mecanismo por el cual los nitroimidazoles hacen esto parece depender de la presencia o ausencia de oxígeno. [ 18 ] Esto es particularmente relevante en el caso de las especies de Trypanosoma , que se consideran anaerobios facultativos . [ 19 ]

En condiciones anaeróbicas, se cree que el grupo nitro de los nitroimidazoles es reducido por el complejo piruvato:ferredoxina oxidorreductasa para crear una especie radical nitro reactiva. [ 17 ] El radical nitro puede entonces participar en otras reacciones redox directamente o dar lugar espontáneamente a un ion nitrito y un radical imidazol . [ 18 ] La reducción inicial tiene lugar porque los nitroimidazoles son mejores aceptores de electrones para la ferredoxina que los sustratos naturales . [ 17 ] En los mamíferos, los principales mediadores del transporte de electrones son NAD+/NADH y NADP+/NADPH , que tienen un potencial de reducción más positivo y, por lo tanto, no reducirán los nitroimidazoles a la forma radical. [ 17 ] Esto limita el espectro de actividad de los nitroimidazoles para que las células del huésped y el ADN no también resulten dañados. Este mecanismo se ha establecido bien para los 5-nitroimidazoles como el metronidazol , pero no está claro si el mismo mecanismo puede extenderse a los 2-nitroimidazoles (incluido el benznidazol). [ 18 ]

En presencia de oxígeno , por el contrario, cualquier compuesto nitro radical producido se oxidará rápidamente por el oxígeno molecular , produciendo el compuesto nitroimidazol original y un anión superóxido en un proceso conocido como " ciclo fútil ". [ 17 ] En estos casos, se cree que la generación de superóxido da lugar a otras especies reactivas de oxígeno . [ 18 ] El grado de toxicidad o mutagenicidad producido por estos radicales de oxígeno depende de la capacidad de las células para desintoxicar los radicales superóxido y otras especies reactivas de oxígeno. [ 18 ] En los mamíferos, estos radicales pueden convertirse de forma segura en peróxido de hidrógeno , lo que significa que el benznidazol tiene una toxicidad directa muy limitada para las células humanas. [ 18 ] Sin embargo, en las especies de Trypanosoma , existe una capacidad reducida para desintoxicar estos radicales, lo que resulta en daños a la maquinaria celular del parásito . [ 18 ]

Farmacocinética

El benznidazol oral tiene una biodisponibilidad del 92%, con un tiempo de concentración máxima de 3 a 4 horas después de la administración. [ 20 ] El 5% del fármaco original se excreta sin cambios en la orina , lo que implica que la eliminación del benznidazol se produce principalmente a través del metabolismo hepático . [ 21 ] Su semivida de eliminación es de 10,5 a 13,6 horas. [ 20 ]

Interacciones

Se ha demostrado que el benznidazol y otros nitroimidazoles disminuyen la tasa de eliminación del 5-fluorouracilo (incluido el 5-fluorouracilo producido a partir de sus profármacos capecitabina , doxifluridina y tegafur ). [ 22 ] Si bien la administración conjunta de cualquiera de estos fármacos con benznidazol no está contraindicada , se recomienda monitorizar la toxicidad del 5-fluorouracilo en caso de que se utilicen conjuntamente. [ 23 ]

El agonista del receptor GLP-1 lixisenatida puede ralentizar la absorción y la actividad del benznidazol, presumiblemente debido a un retraso en el vaciamiento gástrico . [ 24 ]

Debido a que los nitroimidazoles pueden matar las células de Vibrio cholerae , no se recomienda su uso dentro de los 14 días posteriores a la administración de una vacuna viva contra el cólera . [ 25 ]

El consumo de alcohol puede provocar una reacción similar a la del disulfiram con el benznidazol. [ 1 ]

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 Bern C, Montgomery SP, Herwaldt BL, Rassi A, Marin-Neto JA, Dantas RO, et  al. (noviembre de 2007). "Evaluación y tratamiento de la enfermedad de Chagas en los Estados Unidos: una revisión sistemática" . JAMA . 298 (18): 2171– 2181. doi : 10.1001/jama.298.18.2171 . PMID 18000201 . 
  2. 1 2 3 4 "Tableta de benznidazol" . DailyMed . 12 de noviembre de 2019. Consultado el 13 de octubre de 2020 .
  3. 1 2 "Enfermedad de Chagas" . Organización Mundial de la Salud . Marzo de 2016. Archivado del original el 27 de febrero de 2014. Consultado el 7 de diciembre de 2016 .
  4. 1 2 3 4 5 "Tratamiento antiparasitario" . Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) . Archivado del original el 6 de noviembre de 2016. Consultado el 5 de noviembre de 2016 .
  5. 1 2 3 Castro JA, de Mecca MM, Bartel LC (agosto de 2006). "Efectos secundarios tóxicos de los fármacos utilizados para tratar la enfermedad de Chagas (tripanosomiasis americana)". Toxicología humana y experimental . 25 (8): 471– 479. Bibcode : 2006HETox..25..471C . doi : 10.1191/0960327106het653oa . hdl : 11336/82805 . PMID 16937919. S2CID 8980212 .  
  6. 1 2 3 4 Urbina JA. "Nuevas drogas para el tratamiento etiológico de la Enfermedad de Chagas" (en español). Archivado desde el original el 8 de mayo de 2012 . Consultado el 24 de marzo de 2012 .
  7. ↑ Organización Mundial de la Salud (2019). Lista modelo de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud: 21.ª lista 2019. Ginebra: Organización Mundial de la Salud. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. Licencia: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  8. ↑ "Tratamiento para la enfermedad de Chagas: Presentamos al proveedor número dos | Acabemos con el abandono" . endtheneglect.org . 21 de marzo de 2012. Archivado del original el 6 de noviembre de 2016. Consultado el 7 de diciembre de 2016 .
  9. 1 2 Carlier Y, Torrico F, Sosa-Estani S, Russomando G, Luquetti A, Freilij H, et al. (octubre de 2011). "Enfermedad de Chagas congénita: recomendaciones para el diagnóstico, tratamiento y control de recién nacidos , hermanos y mujeres embarazadas" . PLOS Neglected Tropical Diseases . 5 (10) e1250. doi : 10.1371/journal.pntd.0001250 . PMC 3201907. PMID 22039554 .   
  10. ↑ "Benznidazol pediátrico – DNDi" . www.dndi.org . Enero de 2008. Consultado el 13 de febrero de 2020 .
  11. ↑ Lista Modelo de Medicamentos Esenciales para Niños de la OMS, 4.ª lista (abril de 2013) https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/93143/EMLc_4_eng.pdf;jsessionid=E14AB3B91001367EBF107EB43C039A0C?sequence=1 consultado el 13 de febrero de 2020
  12. ↑ Altcheh J, Moscatelli G, Moroni S, Garcia-Bournissen F, Freilij H (enero de 2011). "Eventos adversos tras el uso de benznidazol en lactantes y niños con enfermedad de Chagas" . Pediatrics . 127 ( 1): e212– e218. doi : 10.1542/peds.2010-1172 . PMID 21173000. S2CID 22258852. Archivado del original el 20 de febrero de 2016 .  
  13. ↑ «La FDA aprueba el primer tratamiento en EE. UU. para la enfermedad de Chagas» . Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) (Comunicado de prensa). 29 de agosto de 2017. Archivado del original el 3 de septiembre de 2017. Consultado el 31 de agosto de 2017 .
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  22. ↑ Información del producto: Cápsulas orales de Teysuno, cápsulas orales de tegafur, gimeracilo y oteracilo. Nordic Group BV (según EMA), Hoofddorp, Países Bajos, 2012.
  23. ↑ Información del producto: TINDAMAX® comprimidos orales, comprimidos orales de tinidazol. Mission Pharmacal Company, San Antonio, TX, 2007.
  24. ↑ Información del producto: Inyección subcutánea ADLYXIN™, inyección subcutánea de lixisenatida. sanofi-aventis US LLC (según el fabricante), Bridgewater, NJ, 2016.
  25. ↑ Información del producto: VAXCHORA™ suspensión oral, vacuna contra el cólera en suspensión oral de virus vivos atenuados. PaxVax Inc (según el fabricante), Redwood City, CA, 2016.