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Articulo de referencia

Alopregnanolona

La alopregnanolona es un neuroesteroide natural que se produce en el cuerpo a partir de la hormona progesterona . [ 9 ] [ 10 ] Como medicamento, la alopregnanolona se conoce com...

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La alopregnanolona es un neuroesteroide natural que se produce en el cuerpo a partir de la hormona progesterona . [ 9 ] [ 10 ] Como medicamento, la alopregnanolona se conoce como brexanolona , ​​se vende bajo la marca Zulresso , [ 6 ] [ 11 ] y se usa para tratar la depresión posparto . [ 10 ] [ 12 ] [ 13 ] Se administraba mediante inyección intravenosa . [ 10 ] [ 6 ]

Los efectos secundarios de la brexanolona pueden incluir sedación , somnolencia , sequedad bucal , sofocos y pérdida del conocimiento . [ 6 ] [ 10 ] Es un neuroesteroide y actúa como un modulador alostérico positivo del receptor GABA A , el principal objetivo biológico del neurotransmisor inhibidor ácido γ-aminobutírico (GABA). [ 6 ]

La brexanolona fue aprobada para uso médico en Estados Unidos en 2019 y retirada de la aprobación en 2025. [ 10 ] [ 14 ] La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) la considera un medicamento de primera clase . [ 15 ] El largo tiempo de administración, así como el costo de un tratamiento único, han generado preocupación sobre la accesibilidad para muchas mujeres. [ 16 ]

Usos médicos

La brexanolona se utilizó para tratar la depresión posparto en mujeres adultas, administrada como infusión intravenosa continua durante un período de 60 horas, y el temblor esencial. [ 10 ] [ 17 ]

Eficacia clínica

Las mujeres que experimentan depresión posparto de moderada a grave, cuando son tratadas con una dosis única de brexanolona intravenosa, muestran una reducción significativa en las puntuaciones de HAM-D que persistió 30 días después del tratamiento. [ 18 ]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios de la brexanolona incluyen mareos (10–20%), sedación (13–21%), dolor de cabeza (18%), náuseas (10%), sequedad de boca (3–11%), pérdida de conciencia (3–5%) y rubor (2–5%). [ 6 ] [ 10 ] [ 8 ] [ 19 ] Puede producir euforia en un grado similar al del alprazolam (3–13% con dosis de infusión de 90–270  μg durante un período de una hora). [ 6 ] Los efectos adversos graves son raros, pero pueden incluir alteración del estado de conciencia , síncope , presíncope, fatiga e insomnio . [ 19 ]

En Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) exige una Estrategia de Evaluación y Mitigación de Riesgos (REMS, por sus siglas en inglés) para contrarrestar los riesgos de sedación excesiva y pérdida de conciencia. Esta estrategia requiere que se supervise a todos los pacientes para detectar estos síntomas cada dos horas durante los periodos de sueño planificados y que se controle la saturación de oxígeno mediante oximetría de pulso continua. [ 20 ]

Función biológica

La alopregnanolona posee una amplia variedad de efectos, incluyendo, sin un orden particular, antidepresivos , ansiolíticos , reductores del estrés , gratificantes , [ 21 ] prosociales , [ 22 ] antiagresivos , [ 23 ] prosexuales , [ 22 ] sedantes, pro-sueño , [ 24 ] cognitivos , deterioro de la memoria , analgésicos , [ 25 ] anestésicos , anticonvulsivos , neuroprotectores y efectos neurogénicos . [ 9 ] Las fluctuaciones en los niveles de alopregnanolona y otros neuroesteroides parecen desempeñar un papel importante en la fisiopatología del estado de ánimo , la ansiedad , el síndrome premenstrual , la epilepsia catamenial y otras afecciones neuropsiquiátricas. [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]

Durante el embarazo , la alopregnanolona y la pregnanolona están involucradas en la sedación y anestesia del feto . [ 29 ] [ 30 ]

La alopregnanolona es un intermediario metabólico en una vía alternativa de andrógenos que va de la progesterona a la dihidrotestosterona , la cual ocurre durante el desarrollo normal del feto masculino ; la progesterona placentaria en el feto masculino es la materia prima de esta vía; las deficiencias en esta vía conducen a una virilización insuficiente del feto masculino. [ 31 ]

Mecanismo de acción

Interacciones moleculares

La alopregnanolona es un neuroesteroide pregnano inhibidor endógeno . [ 9 ] Se sintetiza a partir de la pregnenolona y es un modulador alostérico positivo de la acción del ácido γ-aminobutírico (GABA) en el receptor GABA A. [ 9 ] La alopregnanolona tiene efectos similares a los de otros moduladores alostéricos positivos de la acción del GABA en el receptor GABA A , como las benzodiazepinas , incluyendo actividad ansiolítica, sedante y anticonvulsiva. [ 9 ] [ 32 ] [ 33 ] La alopregnanolona producida endógenamente ejerce un papel neurofisiológico mediante el ajuste fino del receptor GABA A y la modulación de la acción de varios moduladores alostéricos positivos y agonistas en el receptor GABA A. [ 34 ]

La alopregnanolona actúa como un modulador alostérico positivo altamente potente del receptor GABA A. [ 9 ] Mientras que la alopregnanolona, ​​como otros neuroesteroides inhibidores como el THDOC, modula positivamente todas las isoformas del receptor GABA A , aquellas isoformas que contienen subunidades δ exhiben la mayor potenciación. [ 35 ] También se ha descubierto que la alopregnanolona actúa como un modulador alostérico positivo del receptor GABA A -ρ , aunque las implicaciones de esta acción no están claras. [ 36 ] [ 37 ] Además de sus acciones en los receptores GABA, se sabe que la alopregnanolona, ​​como la progesterona, es un modulador alostérico negativo de los receptores nACh , [ 38 ] y también parece actuar como un modulador alostérico negativo del receptor 5-HT 3 . [ 39 ] Junto con otros neuroesteroides inhibidores, la alopregnanolona parece tener poca o ninguna acción en otros canales iónicos regulados por ligando , incluidos los receptores NMDA , AMPA , kainato y glicina . [ 40 ]

A diferencia de la progesterona, la alopregnanolona es inactiva en el receptor nuclear clásico de progesterona (PR). [ 40 ] Sin embargo, la alopregnanolona puede oxidarse intracelularmente a 5α-dihidroprogesterona , que sí actúa como agonista del PR, y por esta razón, la alopregnanolona puede producir efectos progestogénicos mediados por el PR. [ 41 ] [ 42 ] ( la 5α-dihidroprogesterona se reduce para producir alopregnanolona, ​​y la progesterona se reduce para producir 5α-dihidroprogesterona ). Además, en 2012 se informó que la alopregnanolona era un agonista de los receptores de progesterona de membrana (mPR) descubiertos poco antes, incluidos mPRδ , mPRα y mPRβ , con su actividad en estos receptores aproximadamente una magnitud más potente que en el receptor GABA A. [ 43 ] [ 44 ] La acción de la alopregnanolona en estos receptores puede estar relacionada, en parte, con sus propiedades neuroprotectoras y antigonadotrópicas . [ 43 ] [ 45 ] Al igual que la progesterona, evidencia reciente ha demostrado que la alopregnanolona es un activador del receptor X del pregnano . [ 40 ] [ 46 ]

De manera similar a muchos otros moduladores alostéricos positivos del receptor GABA A , se ha descubierto que la alopregnanolona actúa como un inhibidor de los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo L (L-VGCC), [ 47 ] incluyendo los subtipos α 1 Ca v 1.2 y Ca v 1.3 . [ 48 ] Sin embargo, la concentración umbral de alopregnanolona para inhibir los L-VGCC se determinó en 3 μM (3000 nM), que es mucho mayor que la concentración de 5 nM que se ha estimado que se produce naturalmente en el cerebro humano. [ 48 ] Por lo tanto, es poco probable que la inhibición de los L-VGCC tenga alguna importancia real en los efectos de la alopregnanolona endógena. [ 48 ] Además, se ha descubierto que la alopregnanolona, ​​junto con varios otros neuroesteroides, activa el receptor de ácidos biliares acoplado a proteína G (GPBAR1 o TGR5). [ 49 ] Sin embargo, solo puede hacerlo a concentraciones micromolares, que, de forma similar al caso de los L-VGCC, son mucho mayores que las bajas concentraciones nanomolares de alopregnanolona que se estima que están presentes en el cerebro. [ 49 ]

Acciones bifásicas en el receptor GABA A

Los niveles elevados de alopregnanolona pueden producir efectos paradójicos, incluyendo estado de ánimo negativo, ansiedad, irritabilidad y agresividad . [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] Esto parece deberse a que la alopregnanolona posee acciones bifásicas en forma de U en el receptor GABA A : los aumentos moderados de nivel (en el rango de 1,5–2 nmol/L de alopregnanolona total, que son aproximadamente equivalentes a los niveles de la fase lútea ) inhiben la actividad del receptor, mientras que los aumentos de concentración más bajos y más altos lo estimulan. [ 50 ] [ 51 ] Este parece ser un efecto común de muchos moduladores alostéricos positivos del receptor GABA A. [ 26 ] [ 52 ] De acuerdo con esto, se ha encontrado que la administración aguda de dosis bajas de progesterona micronizada (que eleva de manera confiable los niveles de alopregnanolona) tiene efectos negativos sobre el estado de ánimo, mientras que las dosis más altas tienen un efecto neutro. [ 53 ]

Efectos antidepresivos

Se desconoce el mecanismo por el cual los neuroesteroides moduladores alostéricos positivos (PAM) del receptor GABA A como la brexanolona tienen efectos antidepresivos. [ 54 ] Otros PAM del receptor GABA A , como las benzodiazepinas , no se consideran antidepresivos y no tienen eficacia probada, [ 54 ] aunque el alprazolam se ha prescrito históricamente para la depresión. [ 55 ] [ 56 ] Se sabe que los neuroesteroides PAM del receptor GABA A interactúan con los receptores GABA A y las subpoblaciones de manera diferente a las benzodiazepinas. [ 54 ] Los neuroesteroides potenciadores del receptor GABA A pueden dirigirse preferentemente a los receptores GABA A que contienen la subunidad δ y mejorar tanto la inhibición tónica como la fásica mediada por los receptores GABA A. [ 54 ] Es posible que los neuroesteroides como la alopregnanolona actúen sobre otros objetivos , incluidos los receptores de progesterona de membrana, los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo T y otros, para mediar los efectos antidepresivos. [ 54 ]

Farmacología

Farmacocinética

La brexanolona tiene una biodisponibilidad oral baja , inferior al 5%, lo que requiere una administración no oral . [ 8 ] El volumen de distribución de la brexanolona es aproximadamente 3 L/kg. [ 8 ] Su unión a proteínas plasmáticas es superior al 99%. [ 6 ] [ 8 ] La brexanolona se metaboliza mediante ceto - reducción mediada por aldo-ceto reductasas . [ 6 ] [ 8 ] El compuesto se conjuga mediante glucuronidación a través de glucuronosiltransferasas y sulfatación a través de sulfotransferasas . [ 6 ] No se metaboliza significativamente por el sistema del citocromo P450 . [ 6 ] [ 8 ] Los tres principales metabolitos de la brexanolona son inactivos. [ 8 ] La semivida de eliminación de la brexanolona es de nueve horas. [ 6 ] [ 8 ] Su aclaramiento plasmático total es de 1 L/h/kg. [ 8 ] Se excreta un 47% en las heces y un 42% en la orina . [ 6 ] [ 8 ] Menos del 1% se excreta como brexanolona sin cambios. [ 8 ]  

Química

La alopregnanolona es un esteroide pregnano (C21) y también se conoce como 5α-pregnan-3α-ol-20-ona, 5α-pregnane-3α-ol-20-ona, [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] 3α-hidroxi-5α-pregnan-20-ona o 3α,5α-tetrahidroprogesterona (3α,5α-THP). Está estrechamente relacionado estructuralmente con la 5-pregnenolona (pregn-5-en-3β-ol-20-diona), la progesterona (pregn-4-eno-3,20-diona), los isómeros de la pregnanediona (5-dihidroprogesterona; 5-pregnano-3,20-diona), los isómeros de la 4-pregnenolona (3-dihidroprogesterona; pregn-4-en-3-ol-20-ona) y los isómeros del pregnanodiol (5-pregnano-3,20-diol). Además, la alopregnanolona es uno de los cuatro isómeros de la pregnanolona (3,5-tetrahidroprogesterona), siendo los otros tres isómeros la pregnanolona (5β-pregnan-3α-ol-20-ona), la isopregnanolona (5α-pregnan-3β-ol-20-ona) y la epipregnanolona (5β-pregnan-3β-ol-20-ona).

Biosíntesis

La biosíntesis de alopregnanolona en el cerebro comienza con la conversión de progesterona en 5α-dihidroprogesterona por la 5α-reductasa . Posteriormente, la 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa convierte este intermediario en alopregnanolona. [ 9 ] La alopregnanolona en el cerebro es producida por neuronas piramidales corticales e hipocampales y neuronas similares a las piramidales de la amígdala basolateral . [ 57 ]

Derivados

Existe una variedad de derivados sintéticos y análogos de alopregnanolona con actividad y efectos similares, incluyendo alfadolona (3α,21-dihidroxi-5α-pregnano-11,20-diona), alfaxolona (3α-hidroxi-5α-pregnano-11,20-diona), ganaxolona (3α-hidroxi-3β-metil-5α-pregnan-20-ona), hidroxidiona (21-hidroxi-5β-pregnano-3,20-diona), minaxolona (11α-(dimetilamino)-2β-etoxi-3α-hidroxi-5α-pregnan-20-ona), Org 20599 (21-cloro-3α-hidroxi-2β-morfolin-4-il-5β-pregnan-20-ona), Org 21465 (2β-(2,2-dimetil-4-morfolinil)-3α-hidroxi-11,20-dioxo-5α-pregnan-21-il metanosulfonato) y renanolona (3α-hidroxi-5β-pregnan-11,20-diona).

El derivado 21-hidroxilado de este compuesto, la tetrahidrodesoxicorticosterona , es un neuroesteroide inhibidor endógeno con propiedades similares a las de la alopregnanolona, ​​y el análogo 3β-metil de la alopregnanolona, ​​la ganaxolona, ​​está en desarrollo para tratar la epilepsia y otras afecciones, incluido el trastorno de estrés postraumático . [ 9 ]

Historia

En marzo de 2019, la brexanolona fue aprobada en Estados Unidos para el tratamiento de la depresión posparto (DPP) en mujeres adultas, [ 10 ] [ 14 ] el primer fármaco aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU . (FDA) específicamente para la DPP. [ 10 ]

La eficacia de la brexanolona se demostró en dos estudios clínicos con participantes que recibieron una infusión intravenosa continua de brexanolona o placebo durante 60 horas y a quienes se les realizó un seguimiento durante cuatro semanas. [ 10 ] La FDA aprobó la alopregnanolona basándose en la evidencia de tres ensayos clínicos realizados en Estados Unidos (Ensayo 1/NCT02942004, Ensayo 3/NCT02614541, Ensayo 2/NCT02942017) con 247 mujeres con depresión posparto moderada o grave. [ 58 ]

La FDA otorgó la solicitud de revisión prioritaria y designaciones de terapia innovadora para la brexanolona , ​​y otorgó la aprobación de Zulresso a Sage Therapeutics, Inc. [ 10 ]

Sage Therapeutics retiró Zulresso del mercado el 31 de diciembre de 2024, alegando la necesidad de centrarse en la zuranolona . [ 59 ] El 14 de abril de 2025, se retiró la aprobación de la FDA. [ 60 ]

Sociedad y cultura

Nombres

Brexanolona es tanto el nombre común internacional como el nombre adoptado en los Estados Unidos en el contexto de su uso como medicamento. [ 61 ] [ 62 ]

Zulresso es una marca comercial del medicamento. [ 6 ]

En Estados Unidos, la brexanolona es una sustancia controlada de la Lista IV . [ 7 ] [ 6 ]

Formularios disponibles

Brexanolona es una mezcla acuosa de alopregnanolona sintética y β-ciclodextrina de sulfobutil éter (betadex sulfobutil éter sódico), un agente solubilizante . [ 6 ] [ 8 ] Se proporciona a una concentración de alopregnanolona de 100 mg/20 mL (5 mg/mL) en viales monodosis para uso por infusión intravenosa. [ 6 ] Cada mL de solución de brexanolona contiene 5 mg de alopregnanolona, ​​250 mg de β-ciclodextrina de sulfobutil éter, 0,265 mg de ácido cítrico monohidrato , 2,57 mg de citrato de sodio dihidrato y agua para inyección . [ 6 ] La solución es hipertónica y debe diluirse a una concentración objetivo de 1 mg/mL con agua estéril y cloruro de sodio antes de su administración. [ 6 ] Generalmente se requieren cinco bolsas de infusión para la infusión completa. [ 6 ] Se necesitan más de cinco bolsas de infusión para pacientes que pesen más de 90 kg (200 libras). [ 6 ]          

Investigación

La brexanolona estaba en desarrollo como medicamento administrado por vía intravenosa para el tratamiento del trastorno depresivo mayor , el estado epiléptico superrefractario y el temblor esencial , pero se interrumpió su desarrollo para estas indicaciones. [ 63 ]

Se ha sugerido que la alopregnanolona y su precursor, la pregnenolona, ​​podrían tener potencial terapéutico para el tratamiento de diversos síntomas de los trastornos por consumo de alcohol, al restaurar los déficits en la inhibición GABAérgica, moderar la señalización del factor liberador de corticotropina (CRF) e inhibir la activación neuroinmune excesiva. Muchos síntomas concomitantes de la adicción al etanol (p. ej., ansiedad, depresión, convulsiones, trastornos del sueño, dolor) que se cree que contribuyen a la espiral descendente de la adicción también podrían controlarse con esteroides neuroactivos . [ 64 ]

La progesterona exógena , como la progesterona oral , eleva los niveles de alopregnanolona en el cuerpo con buenas correlaciones entre la dosis y el nivel sérico. [ 65 ] Debido a esto, se ha sugerido que la progesterona oral podría describirse como una especie de profármaco de la alopregnanolona. [ 65 ] Como resultado, ha habido cierto interés en usar progesterona oral para tratar la epilepsia catamenial, [ 66 ] así como otras afecciones relacionadas con el ciclo menstrual y asociadas con neuroesteroides. Además de la progesterona oral, también se ha descubierto que la pregnenolona oral actúa como un profármaco de la alopregnanolona, ​​[ 67 ] [ 68 ] [ 69 ] aunque también del sulfato de pregnenolona . [ 70 ]

En modelos animales de traumatismo craneoencefálico , se ha demostrado que la alopregnanolona reduce la inflamación al atenuar la producción de citocinas proinflamatorias (IL-1β y TNF-α) a las 3 horas de la lesión. También se ha demostrado que reduce la gravedad del daño cerebral y mejora la función cognitiva y la recuperación. [ 71 ]

Véase también

Referencias

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