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CCR5

El receptor de quimiocinas CC tipo 5 , también conocido como CCR5 o CD195 , es una proteína en la superficie de los glóbulos blancos que participa en el sistema inmunitario ya q...

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El receptor de quimiocinas CC tipo 5 , también conocido como CCR5 o CD195 , es una proteína en la superficie de los glóbulos blancos que participa en el sistema inmunitario ya que actúa como receptor de quimiocinas . [ 5 ]

En los humanos, el gen CCR5 que codifica la proteína CCR5 se encuentra en el brazo corto (p) en la posición 21 del cromosoma 3. Ciertas poblaciones han heredado la mutación Delta 32 , que resulta en la deleción genética de una porción del gen CCR5. Los portadores homocigotos de esta mutación son resistentes a la infección por cepas macrófagotrópicas (M-trópicas) del VIH-1 . [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]

Distribución tisular

CCR5 se expresa predominantemente en células T , macrófagos , células dendríticas , eosinófilos , microglía y una subpoblación de células de cáncer de mama o próstata. [ 12 ] [ 13 ] La expresión de CCR5 se induce selectivamente durante el proceso de transformación cancerosa y no se expresa en células epiteliales normales de mama o próstata. Aproximadamente el 50 % de los cánceres de mama humanos expresan CCR5, principalmente en cáncer de mama triple negativo . [ 12 ]

Estructura

Secuencia de proteínas primarias

CCR5, o receptor de quimiocina CC 5, es un miembro de la familia de receptores acoplados a proteínas G (GPCR) de clase A caracterizado por una estructura canónica que comprende siete hélices α transmembrana (7TM) (etiquetadas I–VII), que están interconectadas por tres bucles extracelulares (ECL1–3) y tres bucles intracelulares (ICL1–3). [ 14 ] [ 15 ] El bucle extracelular más grande, ECL2, adopta una conformación de horquilla β estabilizada por enlaces disulfuro : uno une Cys101 en la hélice III con Cys178 en ECL2, y otro conecta Cys20 en el extremo N con Cys269 en la hélice VII, lo que restringe la arquitectura extracelular del receptor. [ 14 ] La región N-terminal y los bucles extracelulares son críticos para el reconocimiento y la unión del ligando (quimiocina), y el extremo N forma interacciones específicas con quimiocinas como MIP-1α y RANTES. [ 16 ] Las hélices transmembrana forman un bolsillo profundo de unión al ligando, que acomoda tanto quimiocinas endógenas como inhibidores de moléculas pequeñas como maraviroc, con residuos clave como Glu283 y Tyr251 que median las interacciones del ligando a través de enlaces de hidrógeno y puentes salinos . [ 14 ] [ 16 ] En el lado intracelular, la hélice VI sufre cambios conformacionales al activarse para facilitar el acoplamiento de la proteína G, mientras que la hélice VIII forma una hélice α corta única de CCR5 en comparación con receptores relacionados como CXCR4 . [ 14 ] La arquitectura general, incluyendo la disposición de hélices y bucles, sustenta las funciones de CCR5 en la señalización inmunitaria y como correceptor para la entrada del VIH-1. [ 14 ] [ 16 ]

Función

La proteína CCR5 pertenece a la familia de receptores de quimiocinas beta de proteínas de membrana integrales . [ 17 ] [ 18 ] Es un receptor acoplado a proteína G [ 17 ] que funciona como un receptor de quimiocinas en el grupo de quimiocinas CC .

Los ligandos afines de CCR5 incluyen CCL3 , CCL4 (también conocidos como MIP 1 α y 1 β , respectivamente) y CCL3L1 . [ 19 ] [ 20 ] Además, CCR5 interactúa con CCL5 (una proteína citocina quimiotáctica también conocida como RANTES). [ 19 ] [ 21 ] [ 22 ]

Importancia clínica

Es probable que CCR5 desempeñe un papel en las respuestas inflamatorias a la infección, aunque su función exacta en la función inmunitaria normal no está clara. Las regiones de esta proteína también son cruciales para la unión del ligando de quimiocina, la respuesta funcional del receptor y la actividad del correceptor del VIH. [ 23 ]

La modulación de la actividad de CCR5 contribuye a un curso no patógeno de la infección por el virus de la inmunodeficiencia símica (VIS) en varias especies de primates africanos no humanos que son huéspedes naturales a largo plazo del VIS y evitan la inmunodeficiencia tras la infección. [ 24 ] Estos mecanismos reguladores incluyen: deleciones genéticas que anulan la expresión de CCR5 en la superficie celular, [ 25 ] la regulación negativa de CCR5 en la superficie de las células T CD4+, en particular en las células de memoria, [ 26 ] y el inicio tardío de la expresión de CCR5 en las células T CD4+ durante el desarrollo. [ 27 ] [ 28 ]

VIH

Adhesión del VIH a una célula T colaboradora CD4+: 1) La proteína viral gp120 se une a CD4. 2) El bucle variable de gp120 se une a un correceptor, ya sea CCR5 o CXCR4. 3) El VIH entra en la célula.

El VIH-1 utiliza con mayor frecuencia los receptores de quimiocinas CCR5 y/o CXCR4 como correceptores para entrar en las células inmunológicas diana. [ 29 ] Estos receptores se encuentran en la superficie de las células inmunitarias del huésped, proporcionando así un método de entrada para que el virus VIH-1 infecte la célula. [ 30 ] La estructura de la glicoproteína de la envoltura del VIH-1 es esencial para permitir la entrada viral del VIH-1 en una célula huésped diana. [ 30 ] La estructura de la glicoproteína de la envoltura consta de dos subunidades proteicas escindidas de un precursor de proteína Gp160 codificado por el gen env del VIH-1 : la subunidad externa Gp120 y la subunidad transmembrana Gp41. [ 30 ] Esta estructura de glicoproteína de la envoltura se dispone en una estructura similar a una espícula ubicada en la superficie del virión y consta de un trímero de heterodímeros Gp120-Gp41. [ 30 ] La proteína de la envoltura Gp120 es un mimetizador de quimiocinas. [ 29 ] Aunque carece de la estructura única de una quimiocina, aún es capaz de unirse a los receptores de quimiocinas CCR5 y CXCR4. [ 29 ] Durante la infección por VIH-1, la subunidad de glicoproteína de envoltura Gp120 se une a una glicoproteína CD4 y a un correceptor del VIH-1 expresado en una célula diana, formando un complejo heterotrimérico. [ 29 ] La formación de este complejo estimula la liberación de un péptido fusogénico, lo que provoca que la membrana viral se fusione con la membrana de la célula huésped diana. [ 29 ] Dado que la unión a CD4 por sí sola a veces puede resultar en el desprendimiento de gp120, gp120 debe unirse a continuación al correceptor CCR5 para que se produzca la fusión. El extremo amino sulfatado en tirosina de este correceptor es el "determinante esencial" de la unión a la glicoproteína gp120. [ 31 ] El correceptor también reconoce la región V1-V2 de gp120 y la lámina puente (una lámina β antiparalela de 4 hebras que conecta los dominios interno y externo de gp120). El tallo V1-V2 puede influir en el uso del correceptor a través de su composición peptídica, así como por el grado de glicosilación N-ligada. Sin embargo, a diferencia de V1-V2, el bucle V3 es altamente variable y, por lo tanto, es el determinante más importante de la especificidad del correceptor. [ 31 ] Los ligandos normales para este receptor, RANTES , MIP-1β y MIP-1α , son capaces de suprimir la infección por VIH-1 in vitro . [ 32 ]En individuos infectados con VIH, los virus que utilizan CCR5 son las especies predominantes aisladas durante las primeras etapas de la infección viral, [ 33 ] lo que sugiere que estos virus pueden tener una ventaja selectiva durante la transmisión o la fase aguda de la enfermedad. Además, al menos la mitad de todos los individuos infectados albergan únicamente virus que utilizan CCR5 durante todo el curso de la infección.

CCR5 es el correceptor principal utilizado por gp120 secuencialmente con CD4. Esta unión da como resultado que gp41, el otro producto proteico de gp160, se libere de su conformación metaestable y se inserte en la membrana de la célula huésped. Aunque no se ha confirmado, la unión de gp120-CCR5 implica dos pasos cruciales: 1) El extremo amino sulfatado en tirosina de este correceptor es un "determinante esencial" de la unión a gp120 (como se indicó anteriormente). 2) Después del paso 1, debe haber una acción recíproca (sinergia, intercomunicación) entre gp120 y los dominios transmembrana de CCR5. [ 31 ]

CCR5 es esencial para la propagación de la cepa R5 del virus VIH-1. [ 34 ] El conocimiento del mecanismo por el cual esta cepa del VIH-1 media la infección ha impulsado la investigación en el desarrollo de intervenciones terapéuticas para bloquear la función de CCR5. [ 35 ] Se han diseñado varios fármacos experimentales nuevos contra el VIH, llamados antagonistas del receptor CCR5 , para interferir con la unión entre la proteína de envoltura Gp120 y el correceptor del VIH CCR5. [ 34 ] Estos fármacos experimentales incluyen PRO140 ( CytoDyn ), Vicriviroc (los ensayos de fase III se cancelaron en julio de 2010) ( Schering Plough ), Aplaviroc (GW-873140) ( GlaxoSmithKline ) y Maraviroc (UK-427857) ( Pfizer ). Maraviroc fue aprobado para su uso por la FDA en agosto de 2007. [ 34 ] Es el único aprobado hasta ahora por la FDA para uso clínico, convirtiéndose así en el primer inhibidor de CCR5. [ 31 ] Un problema de este enfoque es que, si bien CCR5 es el principal correceptor por el cual el VIH infecta las células, no es el único. Es posible que bajo presión selectiva el VIH evolucione para usar otro correceptor. Sin embargo, el examen de la resistencia viral a AD101, antagonista molecular de CCR5, indicó que los virus resistentes no cambiaron a otro correceptor (CXCR4), sino que persistieron en usar CCR5: se unieron a dominios alternativos de CCR5 o al receptor con mayor afinidad. Sin embargo, debido a que todavía hay otro correceptor disponible, es probable que la falta del gen CCR5 no haga inmune al virus; simplemente sería más difícil para el individuo contraerlo. Además, el virus todavía tiene acceso a CD4. A diferencia del CCR5, que no es necesario (como lo demuestran las personas que viven sanas incluso sin el gen debido a la mutación delta32), el CD4 es fundamental en el sistema de defensa inmunitaria del cuerpo. [ 36 ] Incluso sin la disponibilidad de ninguno de los correceptores (ni siquiera el CCR5), el virus aún puede invadir las células si la gp41 sufre una alteración (incluida su cola citoplasmática) que resulta en la independencia del CD4 sin necesidad de CCR5 y/o CXCR4 como puerta de entrada. [ 37 ]

Cáncer

Los inhibidores de CCR5 bloquearon la migración y la metástasis de células de cáncer de mama y próstata que expresaban CCR5, lo que sugiere que CCR5 podría funcionar como una nueva diana terapéutica. [ 12 ] [ 13 ] [ 38 ] Estudios recientes sugieren que CCR5 se expresa en un subconjunto de células cancerosas con características de células madre cancerosas, que se sabe que impulsan la resistencia a la terapia, y que los inhibidores de CCR5 aumentaron el número de células eliminadas por la quimioterapia actual. [ 39 ]

La expresión de CCR5 se induce en células epiteliales de mama y próstata tras la transformación. [ 12 ] [ 13 ] La inducción de la expresión de CCR5 promueve la invasión, migración y metástasis celular. [ 5 ] [ 12 ] [ 39 ] La inducción de metástasis implica la migración al sitio metastásico. Se ha demostrado que los inhibidores de CCR5, incluidos maraviroc y leronlimab, bloquean la metástasis pulmonar de líneas celulares de cáncer de mama humano. [ 12 ] [ 40 ] En estudios preclínicos de ratones inmunocompetentes, los inhibidores de CCR5 bloquearon la metástasis a los huesos y al cerebro. [ 13 ] Los inhibidores de CCR5 también reducen la infiltración de macrófagos asociados al tumor. [ 41 ] Un estudio clínico de fase 1 de un inhibidor de CCR5 en pacientes con cáncer de colon metastásico con tratamiento previo intensivo demostró una respuesta clínica objetiva y una reducción de la carga tumoral metastásica. [ 42 ]

Ataque

Los niveles elevados de CCR5 forman parte de la respuesta inflamatoria al ictus y la muerte. El bloqueo de CCR5 con maraviroc (un fármaco aprobado para el VIH) puede mejorar la recuperación tras un ictus. [ 43 ] [ 44 ]

En el cerebro en desarrollo, los receptores de quimiocinas como el CCR5 influyen en la migración y la conexión neuronal. Tras un accidente cerebrovascular, parecen disminuir el número de puntos de conexión en las neuronas cercanas a la zona dañada. [ 43 ]

CCR5-Δ32

CCR5-Δ32 es una variante genética caracterizada por una deleción de 32 pares de bases en el gen CCR5, lo que resulta en un receptor no funcional que impide que el VIH-1 entre en las células inmunitarias. [ 45 ] [ 46 ] Los individuos homocigotos para esta mutación (Δ32/Δ32) carecen de CCR5 funcional en las superficies celulares y exhiben una fuerte resistencia a la infección por VIH-1, [ 45 ] mientras que los heterocigotos (Δ32/+) muestran una progresión de la enfermedad más lenta y cargas virales reducidas. El alelo se presenta en aproximadamente el 1% de los caucásicos, con frecuencias más altas en el norte de Europa, lo que sugiere presiones selectivas históricas como las enfermedades infecciosas. [ 46 ] A pesar de su papel protector contra el VIH, la homocigosidad CCR5-Δ32 puede aumentar la susceptibilidad a flavivirus como el virus del Nilo Occidental y la encefalitis transmitida por garrapatas debido a respuestas inmunitarias deficientes. [ 47 ] Esta mutación también ha influido en las estrategias terapéuticas, incluidos los enfoques de edición genética dirigidos a imitar su fenotipo de resistencia al VIH. [ 48 ]

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

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