CLPB

La proteína homóloga de la peptidasa caseinolítica B ( CLPB ), también conocida como Skd3, es una chaperona mitocondrial AAA ATPasa que en humanos está codificada por el gen CLPB , ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} que codifica una chaperona dependiente de adenosín trifosfato (ATP) . Skd3 se localiza en las mitocondrias y se expresa ampliamente en los tejidos humanos. Se encuentra una alta expresión en el cerebro adulto y una baja expresión en los granulocitos . ^{[ 8 ] [ 9 ]} Es una potente proteína disagregasa que actúa como chaperona en el espacio intermembrana mitocondrial. ^{[ 10 ]} Las mutaciones en el gen CLPB podrían causar un trastorno metabólico autosómico recesivo con discapacidad intelectual/retraso del desarrollo, neutropenia congénita , atrofia cerebral progresiva, trastorno del movimiento, cataratas y aciduria 3-metilglutacónica . ^{[ 8 ] [ 11 ]} Recientemente, se han identificado mutaciones heterocigotas dominantes negativas en CLPB como causa de neutropenia congénita grave (NCG) . ^{[ 12 ]}

Skd3 pertenece al clado HCLR de la gran superfamilia AAA+ . ^{[ 10 ] [ 19 ]} La característica unificadora de esta familia es la hidrólisis de ATP a través del dominio AAA+ para producir la energía necesaria para catalizar el despliegue, desensamblaje y desagregación de proteínas. ^{[ 20 ] [ 21 ]} Skd3 no coopera con HSP70 , a diferencia de su ortólogo bacteriano. ^{[ 10 ]} Se ha confirmado la actividad ATPasa in vitro de Skd3. ^{[ 8 ] [ 10 ] [ 22 ]} Skd3 es una potente desagregasa in vitro y es activada por PARL para aumentar la actividad de desagregación en más de 10 veces. ^{[ 10 ]} De hecho, Skd3 activada por PARL es capaz de desensamblar fibrillas de alfa-sinucleína in vitro . ^{[ 10 ]} Aunque el ortólogo bacteriano, ClpB, contribuye a la termotolerancia de las células, aún no está claro si Skd3 desempeña un papel similar dentro de las mitocondrias. ^{[ 20 ] [ 23 ]} La interacción con proteínas como HAX1 sugiere que Skd3 humano puede estar involucrado en la apoptosis . ^{[ 8 ]} De hecho, Skd3 solubiliza HAX1 en las células y se ha demostrado que la deleción del gen CLPB en células humanas sensibiliza a las células a las señales apoptóticas. ^{[ 10 ] [ 24 ]} En los humanos, la presencia de repeticiones de anquirina reemplazó el primero de los dos dominios ATPasa que se encuentran en bacterias y hongos, lo que podría haber evolucionado para asegurar un reconocimiento de sustrato más elaborado o para apoyar una supuesta función de chaperona. ^{[ 17 ] [ 18 ]} Se encontró que tanto las repeticiones de anquirina solas como el dominio AAA+ eran insuficientes para apoyar la actividad de desagregación. ^{[ 10 ]} Con un solo dominio ATPasa, se postula que Skd3 es competente en el uso de la energía de hidrólisis de ATP para insertar el polipéptido desplegado a través del canal central del anillo hexamérico. ^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]}/>

La encefalopatía neonatal es un tipo de deterioro neurológico grave en el recién nacido sin signos clínicos específicos en la etapa temprana de la vida, y su diagnóstico sigue siendo un desafío. Esta encefalopatía neonatal incluye un grupo heterogéneo de síndromes de aciduria 3-metilglutacónica y se ha informado que la pérdida de la función de Skd3 es una de las causas. La inactivación del gen clpB en el pez cebra indujo una reducción del crecimiento y un aumento de la actividad motora, que es similar a los signos observados en los pacientes. ^{[ 20 ]} Su pérdida puede conducir a un amplio espectro fenotípico que abarca discapacidad intelectual/retraso del desarrollo, neutropenia congénita, atrofia cerebral progresiva, trastorno del movimiento y cataratas bilaterales, con aciduria 3-metilglutacónica. ^{[ 8 ] [ 11 ] [ 28 ]} Una mayor investigación sobre Skd3 puede arrojar nueva luz sobre el diagnóstico de esta enfermedad.

Se sabe que esta proteína interactúa con:

• HAX1 ^{[ 8 ] [ 10 ] [ 24 ]}
• PARL ^{[ 10 ] [ 14 ]}
• HTRA2 ^{[ 10 ]}
• SMAC/DIABLO ^{[ 10 ]}
• OPA1 ^{[ 10 ]}
• OPA3 ^{[ 24 ]}
• PHB2 ^{[ 10 ] [ 29 ]}
• MICU1 ^{[ 10 ]}
• MICU2 ^{[ 10 ]}
• SLC25A25 ^{[ 10 ]}
• SLC25A13 ^{[ 10 ]}
• TIMM8A ^{[ 10 ]}
• TIMM8B ^{[ 10 ]}
• TIMM13 ^{[ 10 ]}
• TIMM21 ^{[ 10 ]}
• TIMM22 ^{[ 10 ]}
• TIMM23 ^{[ 10 ]}
• TIMM50 ^{[ 10 ]}
• NDUFA8 ^{[ 10 ]}
• NDUFA11 ^{[ 10 ]}
• NDUFA13 ^{[ 10 ]}
• NDUFB7 ^{[ 10 ]}
• NDUFB10 ^{[ 10 ]}
• TTC19 ^{[ 10 ]}
• COX11 ^{[ 10 ]}
• CYC1 ^{[ 10 ]}

• Localización del gen clpB humano en el genoma y página con detalles del gen clpB en el navegador genómico de UCSC .