profilaxis del sistema nervioso central

La profilaxis del sistema nervioso central , o profilaxis del SNC, es un tipo de quimioterapia para pacientes con riesgo de metástasis cancerosa en el sistema nervioso central (SNC) . ^{[ 1 ]} El término profilaxis proviene de la palabra griega "phulaxis", que significa acto de proteger. ^{[ 2 ]} La profilaxis del SNC se refiere a medidas preventivas que eliminan las células cancerosas potencialmente en el espacio intratecal y los órganos del sistema nervioso central. ^{[ 1 ]}

La afectación del SNC se observa en el 5 % de los pacientes con leucemia aguda . Se considera un indicador de mal pronóstico y de mayor dificultad en el tratamiento debido a las propiedades de expulsión de fármacos de la barrera hematoencefálica (BHE) . ^{[ 3 ]} Se puede recomendar un tratamiento preventivo para los linfomas y leucemias más agresivos , incluido el linfoma no Hodgkin , del cual el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) es el subtipo más común. ^{[ 4 ]}

El fármaco profiláctico más utilizado es el metotrexato (MTX), que normalmente se administra mediante uno de dos métodos: inyección intravenosa (IV HD-MTX) e inyección intratecal (IT-MTX). ^{[ 1 ] [ 4 ]} La inyección intravenosa requiere la inyección directa de una dosis alta de MTX en una vena del paciente ; ^{[ 4 ]} La inyección intratecal, es decir, la inyección del fármaco en el espacio intratecal que contiene el líquido cefalorraquídeo (LCR), se administra a través del reservorio de Ommaya , un contenedor implantado que introduce líquido en el cerebro, o mediante punción lumbar . ^{[ 1 ]}

La administración intratecal de MTX y la administración intravenosa de MTX en dosis altas presentan efectos secundarios diferentes a los de la dosis normal de MTX. Mientras que la administración intravenosa de MTX en dosis altas conlleva mayores riesgos de hepatotoxicidad y nefrotoxicidad , la administración intratecal de MTX también produce efectos adversos característicos de la implantación del reservorio de Ommaya o la punción lumbar. ^{[ 5 ]}

Clínicamente, el Índice Pronóstico Internacional del SNC (SNC-IPI) se utiliza para evaluar la necesidad de profilaxis de un paciente. ^{[ 6 ] [ 7 ]} Los factores de riesgo clínicos y biológicos , así como la evaluación inicial, proporcionan información adicional sobre la estratificación del riesgo . En la última década, la investigación también ha generado algunas controversias, en particular sobre la efectividad de las estrategias actuales de profilaxis del SNC para el DLBCL. ^{[ 7 ]}

Los tipos de linfoma tienen probabilidades variables de metastatizar al SNC, lo que da lugar a un linfoma secundario del SNC (LSSNC), que puede aparecer simultáneamente como un linfoma sistémico o como una remisión después del tratamiento del linfoma sistémico. La enfermedad sincrónica o de novo se diagnostica en aproximadamente el 40 % de los pacientes y la recaída en el 60 %. ^{[ 8 ]} En general, la afectación del SNC se observa en el 2 al 27 % de los pacientes con linfoma no Hodgkin sistémico agresivo. ^{[ 5 ]} El 5 % de los pacientes con linfoma difuso de células B grandes, el tipo más común de linfoma no Hodgkin, desarrollan LSSNC, pero representan la mayoría de los casos de LSSNC. ^{[ 3 ]}

Las hipótesis sobre la diseminación en el SNC incluyen, en orden de mayor a menor evidencia confirmatoria, la diseminación hematógena , la extensión directa desde la infiltración de la médula ósea adyacente , el crecimiento centrípeto a lo largo de los haces neurovasculares o a través del plexo venoso intervertebral . La diseminación hematógena implica la migración del linfoma a través de la circulación sanguínea y, dada su abundante irrigación sanguínea , llega y penetra en el SNC, generalmente afectando el líquido cefalorraquídeo y las meninges . La metástasis cerebral parenquimatosa sólida es más probable que ocurra en linfomas de origen extraganglionar, como el testicular . ^{[ 9 ]}

Históricamente, el SCNSL se asocia con un mal pronóstico. La mediana de supervivencia es de 2,2 meses después del diagnóstico. Clínicamente, se observan diversos síntomas, incluyendo déficits motores, cefaleas , deterioro cognitivo , afectación de los nervios craneales y cambios neuropsiquiátricos . En pacientes con afectación ocular , el SCNSL puede manifestarse como visión borrosa y miodesopsias . En pacientes mayores, se puede observar astenia , pérdida de audición e incontinencia urinaria . ^{[ 8 ]} En vista de estas consecuencias, algunos médicos recomiendan un tratamiento profiláctico del SNC.

El fármaco profiláctico más popular para el sistema nervioso central es el metotrexato (MTX), un antimetabolito e inmunomodulador conocido por combatir el linfoma al interferir con el crecimiento y la división celular. A diferencia de los tratamientos sistémicos, la administración de MTX a su sitio diana es relativamente difícil, debido a las propiedades de la barrera hematoencefálica que repelen el fármaco a través del transporte mediado por la glicoproteína P.

Una solución es el metotrexato en dosis altas (IV HD-MTX), definido como ≥5 g/m2, administrado por inyección intravenosa. ^{[ 7 ]} El IV HD-MTX se administra además de la quimioterapia estándar R-CHOP que consiste en rituximab , un anticuerpo monoclonal ; ciclofosfamida , doxorrubicina y vincristina , fármacos quimioterapéuticos; y prednisolona , ​​un corticosteroide . Históricamente, la profilaxis se ha administrado entre ciclos de R-CHOP o al inicio de R-CHOP. Se ha observado que el tratamiento intercalado aumenta la toxicidad durante los ciclos de R-CHOP, retrasando la administración de la quimioinmunoterapia sistémica; por otro lado, dado que se han reportado recaídas en el SNC tan pronto como seis a ocho meses después del diagnóstico inicial, se recomienda administrar la profilaxis de manera oportuna. ^{[ 10 ]}

La otra solución es la inyección intratecal de MTX. Un método consiste en implantar quirúrgicamente bajo el cuero cabelludo un reservorio de Ommaya, que se conecta a un catéter ventricular que llega hasta el asta anterior ipsilateral . El implante proporciona acceso a largo plazo al líquido cefalorraquídeo y se utiliza para la administración de antimicrobianos , antifúngicos , antineoplásicos y analgésicos . ^{[ 11 ]} Alternativamente, el MTX puede inyectarse en el espacio intratecal mediante punción lumbar. Tras la esterilización y la anestesia local , o anestesia general en pediatría , se utiliza una aguja para inyectar el MTX entre las vértebras L3 y L4 o L4 y L5 para evitar dañar el cono medular . ^{[ 12 ]}

Los efectos secundarios más comunes de la administración intravenosa de HD-MTX son neutropenia , trombocitopenia , llagas en la boca y disfunción renal y hepática . Estos efectos desaparecen gradualmente al finalizar la profilaxis del SNC. ^{[ 4 ]}

En raras ocasiones, la administración intravenosa de metotrexato en dosis altas puede provocar nefropatía cuando el fármaco precipita en los túbulos renales , causando daño directo. Condiciones como un bajo volumen y una alta acidez de la orina aumentan el riesgo. Además, fármacos como los AINE , las penicilinas , el probenecid , la fenitoína , la ciprofloxacina , los inhibidores de la bomba de protones y el levetiracetam interactúan con la eliminación del metotrexato a través de los riñones, por lo que deben evitarse.

La toxicidad puede mitigarse mediante una hidratación adecuada, la alcalinización de la orina y la evitación de los fármacos mencionados. Se recomienda un intervalo de dos días entre el contraste yodado utilizado para la obtención de imágenes y la administración intravenosa de HD-MTX. Otras opciones viables son el rescate con leucovorina mediante estrategias de dosificación escalada y el uso de la enzima carboxipeptidasa G2 para facilitar la eliminación renal de MTX. ^{[ 5 ]}

En el caso del MTX intratecal, se notifican con frecuencia cefaleas, náuseas y vómitos. Algunos efectos adversos menos comunes incluyen parestesias , dolor de espalda , infección o fiebre , síncope o síntomas similares a un accidente cerebrovascular y hematoma . Los pacientes diagnosticados con enfermedades extraganglionares tienen mayor probabilidad de experimentar efectos secundarios. ^{[ 5 ]}

La profilaxis del SNC es un tratamiento estándar para los tipos de linfoma no Hodgkin de rápido crecimiento, como el linfoma de Burkitt o el linfoma linfoblástico , y es innecesaria para el linfoma no Hodgkin de bajo grado o el linfoma de Hodgkin. ^{[ 4 ]} Investigaciones recientes han arrojado luz sobre la identificación de pacientes con linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) que tienen un alto riesgo de recaída en el SNC.

Examen de detección inicial

Las estrategias de cribado inicial que consisten en imágenes cerebrales y análisis de líquido cefalorraquídeo (LCR) se han convertido en componentes cruciales de los protocolos de profilaxis del SNC. Si bien el análisis de LCR con citometría de flujo en lugar de citología mejora la sensibilidad, ^{[ 16 ]} la necesidad de técnicas más sensibles sigue siendo evidente, dada la proporción de pacientes que experimentan recaída del SNC poco después del tratamiento a pesar de los resultados negativos. ^{[ 3 ]} Recientemente, el análisis molecular del ADN tumoral ha ganado creciente popularidad.

ADN circulante y ADN clonotípico

La detección de ADN tumoral circulante ( ADNtc ) en el líquido cefalorraquídeo (LCR) ofrece perspectivas prometedoras para la detección temprana de la recaída en el sistema nervioso central (SNC). Cabe destacar que los niveles de ADNtc, especialmente con la mutación MYD88 ^L265P , se correlacionan con la respuesta al tratamiento y los resultados, lo que sugiere su potencial como biomarcador no invasivo . ^{[ 17 ]} Si bien el análisis del LCR mejora la sensibilidad para detectar células malignas , persisten desafíos como las tasas de falsos negativos y la contaminación de las muestras. Los reordenamientos clonotípicos del ADN de las regiones variables, de diversidad y de unión (VDJ) detectados mediante ensayos de secuenciación de próxima generación (NGS) representan otro biomarcador potencial para la afectación del SNC, incluso en casos con evaluaciones negativas del LCR. ^{[ 18 ]}

Tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada con fluorodesoxiglucosa marcada con flúor-18 ( ^18FDG PET-CT)

Los parámetros metabólicos y volumétricos obtenidos mediante imágenes PET-CT con 18FDG ^también ofrecen información pronóstica, especialmente cuando se combinan con modelos de IA , lo que mejora aún más la estratificación del riesgo de recaída en el SNC. ^{[ 7 ]}