Clorfentermina

La clorfentermina , que se comercializa bajo las marcas Apsedon , Desopimon y Lucofen , es un supresor del apetito serotoninérgico de la familia de las anfetaminas . Desarrollada en 1962, es el derivado paraclorado del supresor del apetito más conocido, la fentermina , que todavía se utiliza en la actualidad.

El fármaco actúa como un agente liberador de serotonina altamente selectivo (SRA). ^[4] No es un psicoestimulante y tiene poco o ningún potencial de mal uso , pero está clasificado como un fármaco de la Lista III en los Estados Unidos debido principalmente a su similitud con otros supresores del apetito como el dietilpropión que han sido más ampliamente mal utilizados. Ya no se utiliza debido principalmente a problemas de seguridad , ya que tiene un perfil de efectos serotoninérgicos similar a otros supresores del apetito retirados como la fenfluramina y el aminorex que se descubrió que causaban hipertensión pulmonar y fibrosis cardíaca después de un uso prolongado. ^[5]

La clorfentermina se sintetizó por primera vez en 1954 y se desarrolló posteriormente a principios de la década de 1960. ^{[6] [7] [8] [9]} Se mantuvo en el mercado de los Estados Unidos hasta 2004. ^[10]

La clorfentermina se ha utilizado como supresor del apetito con el fin de perder peso en personas con sobrepeso u obesidad . ^{[11] [3] [12]}

Los efectos secundarios de la clorfentermina incluyen alteración del sueño , irritabilidad y síntomas gastrointestinales , incluida dispepsia . ^[11]

Se dice que ocasionalmente se produce euforia con la clorfentermina, pero en un grado mucho menor que con la dextroanfetamina . ^[3] La droga no produce efectos subjetivos similares a los de la anfetamina en humanos ^{[13] [14]} y los efectos psicoestimulantes de la clorfentermina se describen como mucho menores que los de la dextroanfetamina. ^[3]

La clorfentermina actúa como un agente liberador selectivo de serotonina (SSRA). ^{[25] [26] [18]} La CE ₅₀Concentración efectiva máxima a la mitad de la descripción emergenteLas concentraciones plasmáticas de liberación de monoamina con clorfentermina son 30,9  nM para serotonina , >10 000  nM para noradrenalina y 2650  nM para dopamina . ^{[25] [26] [18]} Aunque es inactivo como agente liberador de noradrenalina, es un inhibidor de la recaptación de noradrenalina moderadamente potente ( IC ₅₀Concentración inhibitoria máxima media en la descripción emergente= 451  nM; 15 veces menor que su valor EC ₅₀ ^{para la liberación de serotonina). [27] [26]} La actividad de la clorfentermina como un SSRA contrasta con la de la fentermina , que actúa como un agente liberador selectivo de noradrenalina y dopamina (NDRA). ^{[26] [18]}

En animales, la clorfentermina aumenta de forma potente y dependiente de la dosis los niveles de serotonina en el cerebro. ^{[23] [14]} También aumenta los niveles de dopamina en el cerebro en dosis altas. ^{[23] [14]} Mientras que la dextroanfetamina y la fentermina estimulan de forma potente la actividad locomotora y se autoadministran en animales, la clorfentermina no aumenta la actividad locomotora y no se autoadministra o se autoadministra solo débilmente. ^{[28] [13] [14]} Por el contrario, se ha informado de que la clorfentermina estimula débilmente la actividad locomotora en dosis bajas y la suprime progresivamente en dosis más altas. ^[29] A diferencia de otras anfetaminas, no produce estereotipias ni revierte la depresión conductual inducida por reserpina . ^[29] Además, a diferencia de la para -cloroanfetamina (PCA), la clorfentermina no produce la respuesta de contracción de la cabeza , un indicador conductual de los efectos psicodélicos , en los animales. ^[29]

A diferencia de la fenfluramina y la norfenfluramina , la clorfentermina muestra una actividad insignificante como agonista de los receptores de serotonina 5-HT _2A , 5-HT _2B y 5-HT _2C . ^[26] Sus valores de EC ₅₀ en estos receptores son >10 000  nM, 5370  nM y 6456  nM, respectivamente. ^[26] Estos valores de EC ₅₀ son >324 veces, 164 veces y 209 veces más bajos que su valor de EC ₅₀ en la inducción de la liberación de serotonina, respectivamente. ^[26]

A pesar de su falta de agonismo directo en los receptores de serotonina 5-HT _2B , la clorfentermina muestra inducción de hipertensión pulmonar primaria en modelos animales . ^{[26] [3]} Esto sugiere que la liberación de serotonina puede inducir esta forma de toxicidad sin agonismo directo concomitante del receptor de serotonina 5-HT _{2B .} ^[26] Sin embargo, otros hallazgos parecen contradecir esta hipótesis, por ejemplo, los aumentos en los niveles de serotonina con fenfluramina y otros fármacos que elevan la serotonina son inadecuados para inducir cambios similares a la valvulopatía cardíaca y, en cambio, implican un agonismo directo adicional del receptor de serotonina 5-HT _2B en esta toxicidad. ^[30] Se ha dicho que es posible que un metabolito activo de la clorfentermina pueda mostrar un mayor agonismo del receptor de serotonina 5-HT _2B que la propia clorfentermina, de manera análoga al caso de la fenfluramina y la norfenfluramina , y que esta posibilidad debería examinarse. ^[26]

El homólogo anfetamínico de la clorfentermina, el PCA, es una potente neurotoxina serotoninérgica . ^[31] A diferencia del PCA, los experimentos preliminares con animales sugieren que la clorfentermina no es neurotóxica, aunque todavía se necesita más investigación en esta área. ^[31]

La vida media de eliminación de la clorfentermina es relativamente larga y se estima que es de 40  horas ^[2] y aproximadamente 5  días según diferentes fuentes. ^[3]

La clorfentermina, también conocida como 4-clorofentermina, 4-cloro-α-metilanfetamina y 4-cloro-α,α-dimetilfenetilamina, es un derivado sustituido de la fenetilamina y la anfetamina . ^[23] Es el análogo para - cloro de la fentermina . ^[23] La clorfentermina también está estrechamente relacionada estructuralmente con ciertas otras fenterminas, incluidas la cericlamina , el cloforex , la clortermina , el etolorex y la metilendioxifentermina (MDPH). También está estrechamente relacionada estructuralmente con los derivados de la anfetamina para -cloroanfetamina (PCA) y para -clorometanfetamina (PCMA). ^[32]

La clorfentermina fue descrita por primera vez en la literatura científica en 1954. ^{[6] [7] [8] [9]} Posteriormente se desarrolló para su uso como supresor del apetito a principios de la década de 1960. ^{[6] [7] [8] [9]} Se dice que el fármaco fue retirado del mercado en los Estados Unidos en 1969 ^[33] y en el Reino Unido en 1974. ^[3] Sin embargo, otras fuentes indican que la clorfentermina continuó comercializándose en los Estados Unidos hasta 2004. ^{[10] [34]} La toxicidad pulmonar de la clorfentermina se observó en animales a principios de la década de 1970 y esto dio lugar a reservas sobre su uso clínico. ^[3]