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Articulo de referencia

Coenzima A

21 H 36 N 7 O 16 P 3 S\n| MolarMass = 767.535\n| Appearance = \n| Density = \n| MeltingPt = \n| BoilingPt = \n| LambdaMax = 259.5 nm {{cite book|vauthors = Dawson RM, Elliott DC...

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La coenzima A ( CoA , SHCoA , CoASH ) es una coenzima que destaca por su papel en la síntesis y oxidación de ácidos grasos , así como en la oxidación del piruvato en el ciclo del ácido cítrico . Todos los genomas secuenciados hasta la fecha codifican enzimas que utilizan la coenzima A como sustrato , y alrededor del 4 % de las enzimas celulares la utilizan (o un tioéster ) como sustrato. En los seres humanos, la biosíntesis de CoA requiere cisteína , pantotenato (vitamina B5 ) y adenosín trifosfato (ATP). [ 2 ]

En su forma acetilada , la coenzima A es una molécula muy versátil que participa en funciones metabólicas tanto en las vías anabólicas como catabólicas . El acetil-CoA se utiliza en la regulación postraduccional y alostérica de la piruvato deshidrogenasa y la carboxilasa para mantener y favorecer la distribución de la síntesis y la degradación del piruvato . [ 3 ]

Descubrimiento de la estructura

Estructura de la coenzima A: 1: 3′-fosfoadenosina. 2: difosfato, anhídrido organofosforado. 3: ácido pantoico. 4: β-alanina. 5: cisteamina.

La coenzima A fue identificada por Fritz Lipmann en 1946, [ 4 ] quien también le dio su nombre posteriormente. Su estructura fue determinada a principios de la década de 1950 en el Instituto Lister de Londres, junto con otros investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard y el Hospital General de Massachusetts . [ 5 ] Inicialmente, Lipmann pretendía estudiar la transferencia de acetilo en animales, y a partir de estos experimentos observó un factor único que no estaba presente en los extractos enzimáticos, pero que era evidente en todos los órganos de los animales. Logró aislar y purificar el factor del hígado de paloma y descubrió que su función estaba relacionada con una coenzima activa en la acetilación de colina . [ 6 ] El trabajo con Beverly Guirard , Nathan Kaplan y otros determinó que el ácido pantoténico era un componente central de la coenzima A. [ 7 ] [ 8 ] La coenzima recibió el nombre de coenzima A, que significa "activación del acetato". En 1953, Fritz Lipmann ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina "por su descubrimiento de la coenzima A y su importancia para el metabolismo intermedio". [ 6 ] [ 9 ]

Biosíntesis

La coenzima A se sintetiza naturalmente a partir del pantotenato (vitamina B5 ) , que se encuentra en alimentos como carne, verduras, cereales, legumbres, huevos y leche. [ 10 ] En los seres humanos y la mayoría de los organismos vivos, el pantotenato es una vitamina esencial que tiene diversas funciones. [ 11 ]  En algunas plantas y bacterias, incluyendo Escherichia coli , el pantotenato puede sintetizarse de novo y, por lo tanto, no se considera esencial. Estas bacterias sintetizan pantotenato a partir del aminoácido aspartato y un metabolito en la biosíntesis de valina. [ 12 ]

En todos los organismos vivos, la coenzima A se sintetiza en un proceso de cinco pasos que requiere cuatro moléculas de ATP, pantotenato y cisteína [ 13 ] (ver figura):

Detalles de la ruta biosintética de la síntesis de CoA a partir del ácido pantoténico.
  1. El pantotenato (vitamina B5 ) se fosforila a 4′-fosfopantotenato por la enzima pantotenato quinasa (PanK; CoaA; CoaX). Este es el paso limitante en la biosíntesis de CoA y requiere ATP. [ 12 ]
  2. Se añade una cisteína al 4′-fosfopantotenato mediante la enzima fosfopantotenoilcisteína sintetasa (PPCS; CoaB) para formar 4'-fosfo-N-pantotenoilcisteína (PPC). Este paso está acoplado a la hidrólisis de ATP. [ 12 ]
  3. La PPC se descarboxila a 4′-fosfopanteteína por acción de la fosfopantotenoilcisteína descarboxilasa (PPC-DC; CoaC).
  4. La 4′-fosfopanteteína se adenila (o más propiamente, se AMPila ) para formar desfosfo-CoA mediante la enzima fosfopanteteína adenilil transferasa (COASY; PPAT; CoaD).
  5. Finalmente, la desfosfo-CoA se fosforila a coenzima A mediante la enzima desfosfo-coenzima A quinasa (COASY, DPCK; CoaE). Este último paso requiere ATP. [ 12 ]

Las abreviaturas de nomenclatura enzimática entre paréntesis representan enzimas de mamíferos, otros eucariotas y procariotas, respectivamente. En mamíferos, los pasos 4 y 5 son catalizados por una enzima bifuncional llamada COASY . [ 14 ] Esta vía está regulada por inhibición por producto. La CoA es un inhibidor competitivo de la pantotenato quinasa, que normalmente se une al ATP. [ 12 ] La coenzima A, tres ADP, un monofosfato y un difosfato se obtienen de la biosíntesis. [ 13 ]

La coenzima A puede sintetizarse a través de rutas alternativas cuando los niveles intracelulares de coenzima A se reducen y la vía de novo se ve afectada. [ 15 ] En estas vías, la coenzima A debe obtenerse de una fuente externa, como los alimentos, para producir 4′-fosfopanteteína . Los pirofosfatos de ectonucleótidos (ENPP) degradan la coenzima A a 4′-fosfopanteteína, una molécula estable en los organismos. Las proteínas transportadoras de acilo (ACP) (como la ACP sintasa y la degradación de ACP) también se utilizan para producir 4′-fosfopanteteína. Esta vía permite que la 4′-fosfopanteteína se reponga en la célula y permite su conversión a coenzima A a través de las enzimas PPAT y PPCK. [ 16 ]

Un artículo de 2024 [ 17 ] detalló un mecanismo plausible de síntesis química para el componente panteteína (la parte funcional principal) de la coenzima A en un mundo prebiótico primordial.

Producción comercial

La coenzima A se produce comercialmente mediante extracción de levadura; sin embargo, este es un proceso ineficiente (produce aproximadamente 25  mg/kg), lo que resulta en un producto costoso. Se han investigado diversas formas de producir CoA de forma sintética o semisintética, aunque ninguna opera actualmente a escala industrial. [ 18 ]

Función

Síntesis de ácidos grasos

Dado que la coenzima A es, químicamente hablando, un tiol , puede reaccionar con ácidos carboxílicos para formar tioésteres , funcionando así como transportador de grupos acilo . Ayuda a transferir ácidos grasos del citoplasma a las mitocondrias . Una molécula de coenzima A que lleva un grupo acilo también se denomina acil-CoA . Cuando no está unida a un grupo acilo, se la suele llamar CoASH o HSCoA. Este proceso facilita la producción de ácidos grasos en las células, que son esenciales para la estructura de la membrana celular.

La coenzima A también es la fuente del grupo fosfopanteteína que se agrega como grupo prostético a proteínas como la proteína transportadora de acilo y la formiltetrahidrofolato deshidrogenasa . [ 19 ] [ 20 ]

Algunas de las fuentes de las que proviene la CoA y que utiliza en la célula.

Producción de energía

La coenzima A es una de las cinco coenzimas cruciales necesarias en el mecanismo de reacción del ciclo del ácido cítrico . Su forma, la acetil-coenzima A, es el principal aporte al ciclo del ácido cítrico y se obtiene de la glucólisis , el metabolismo de los aminoácidos y la beta-oxidación de los ácidos grasos. Este proceso constituye la principal vía catabólica del organismo y es esencial para la descomposición de los componentes básicos de la célula, como los carbohidratos , los aminoácidos y los lípidos . [ 21 ]

Regulación

Cuando hay exceso de glucosa, la coenzima A se utiliza en el citosol para la síntesis de ácidos grasos. [ 22 ] Este proceso se lleva a cabo mediante la regulación de la acetil-CoA carboxilasa , que cataliza el paso limitante en la síntesis de ácidos grasos. La insulina estimula la acetil-CoA carboxilasa, mientras que la epinefrina y el glucagón inhiben su actividad. [ 23 ]

Durante la inanición celular, se sintetiza la coenzima A, que transporta los ácidos grasos del citosol a las mitocondrias. Allí se genera acetil-CoA para su oxidación y producción de energía. [ 22 ] En el ciclo del ácido cítrico, la coenzima A actúa como regulador alostérico en la estimulación de la enzima piruvato deshidrogenasa .

Función antioxidante y su regulación

El descubrimiento de la novedosa función antioxidante de la coenzima A resalta su papel protector durante el estrés celular. Las células de mamíferos y bacterias sometidas a estrés oxidativo y metabólico muestran un aumento significativo en la modificación covalente de los residuos de cisteína de las proteínas por la coenzima A. [ 24 ] [ 25 ] Esta modificación reversible se denomina CoAlación de proteínas (Proteína-S-SCoA), que desempeña un papel similar a la S -glutationilación de proteínas al prevenir la oxidación irreversible del grupo tiol de los residuos de cisteína.

Utilizando anticuerpos anti-coenzima A [ 26 ] y metodologías de cromatografía líquida en tándem-espectrometría de masas ( LC-MS/MS ), se identificaron más de 2000 proteínas coaladas de células de mamíferos y bacterias estresadas. [ 27 ] La ​​mayoría de estas proteínas están involucradas en el metabolismo celular y la respuesta al estrés. [ 27 ] Diferentes estudios de investigación se han centrado en descifrar la regulación de proteínas mediada por la coenzima A. Tras la coalación de proteínas, se informa de la inhibición de la actividad catalítica de diferentes proteínas (p. ej., supresor de metástasis NME1 , peroxirredoxina 5 , GAPDH , entre otras). [ 28 ] [ 29 ] [ 25 ] [ 30 ] Para restaurar la actividad de la proteína, las enzimas antioxidantes que reducen el enlace disulfuro entre la coenzima A y el residuo de cisteína de la proteína juegan un papel importante. Este proceso se denomina descoalación de proteínas. Se ha demostrado que la tiorredoxina A y la proteína similar a la tiorredoxina (YtpP), dos proteínas bacterianas, descoalan las proteínas. [ 31 ]

Uso en investigación biológica

La coenzima A está disponible en varios proveedores químicos como ácido libre y sales de litio o sodio  . El ácido libre de la coenzima A es detectablemente inestable, con una degradación de alrededor del 5% observada después de 6 meses cuando se almacena a −20 °C, [ 1 ] y una degradación casi completa después de 1 mes a 37  °C. [ 32 ] Las sales de litio y sodio de CoA son más estables, con una degradación insignificante observada durante varios meses a diversas temperaturas. [ 33 ] Las soluciones acuosas de coenzima A son inestables por encima de pH  8, con una pérdida de actividad del 31% después de 24 horas a 25  °C y pH  8. Las soluciones madre de CoA son relativamente estables cuando se congelan a pH  2–6. La principal vía de pérdida de actividad de la CoA es probablemente la oxidación por aire de la CoA a disulfuros de CoA. Los disulfuros mixtos de CoA, como CoA- S – S -glutatión, son contaminantes comúnmente observados en preparaciones comerciales de CoA. [ 1 ] La CoA libre se puede regenerar a partir de disulfuro de CoA y disulfuros de CoA mixtos con agentes reductores como ditiotreitol o 2-mercaptoetanol .

Lista no exhaustiva de grupos acilo activados por la coenzima A

Referencias

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Bibliografía

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