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Diseño de fármacos

El diseño de fármacos , a menudo denominado diseño racional de fármacos o simplemente diseño racional , es el proceso inventivo de encontrar nuevos medicamentos basándose en el ...

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El diseño de fármacos , a menudo denominado diseño racional de fármacos o simplemente diseño racional , es el proceso inventivo de encontrar nuevos medicamentos basándose en el conocimiento de una diana biológica . [ 1 ] El fármaco suele ser una molécula orgánica pequeña que activa o inhibe la función de una biomolécula , como una proteína , lo que a su vez produce un beneficio terapéutico para el paciente . En su sentido más básico, el diseño de fármacos implica el diseño de moléculas que sean complementarias en forma y carga a la diana biomolecular con la que interactúan y, por lo tanto, se unirán a ella. El diseño de fármacos frecuentemente, aunque no necesariamente, se basa en técnicas de modelado computacional . [ 2 ] Este tipo de modelado a veces se denomina diseño de fármacos asistido por ordenador . Finalmente, el diseño de fármacos que se basa en el conocimiento de la estructura tridimensional de la diana biomolecular se conoce como diseño de fármacos basado en la estructura . [ 2 ] Además de las moléculas pequeñas, los biofármacos , incluidos los péptidos [ 3 ] [ 4 ] y especialmente los anticuerpos terapéuticos, son una clase de fármacos cada vez más importante, y también se han desarrollado métodos computacionales para mejorar la afinidad, la selectividad y la estabilidad de estos fármacos basados ​​en proteínas. [ 5 ]

Definición

La expresión «diseño de fármacos» es similar al diseño de ligandos (es decir, el diseño de una molécula que se unirá fuertemente a su diana). [ 6 ] Si bien las técnicas de diseño para predecir la afinidad de unión son razonablemente exitosas, existen muchas otras propiedades, como la biodisponibilidad , la vida media metabólica y los efectos secundarios , que deben optimizarse antes de que un ligando pueda convertirse en un fármaco seguro y eficaz. Estas otras características suelen ser difíciles de predecir con técnicas de diseño racional.

Debido a las altas tasas de abandono, especialmente durante las fases clínicas del desarrollo de fármacos , se está prestando mayor atención al inicio del proceso de diseño de fármacos a la selección de fármacos candidatos cuyas propiedades fisicoquímicas se prevé que resulten en menos complicaciones durante el desarrollo y, por lo tanto, tengan más probabilidades de convertirse en un fármaco aprobado y comercializado. [ 7 ] Además, los experimentos in vitro complementados con métodos computacionales se utilizan cada vez más en las primeras etapas del descubrimiento de fármacos para seleccionar compuestos con perfiles ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción) y toxicológicos más favorables . [ 8 ]

Dianas farmacológicas

Una diana biomolecular (generalmente una proteína o un ácido nucleico ) es una molécula clave involucrada en una vía metabólica o de señalización particular que está asociada con una condición de enfermedad o patología específica o con la infectividad o supervivencia de un patógeno microbiano . Las posibles dianas farmacológicas no son necesariamente causantes de la enfermedad, pero por definición deben ser modificadoras de la enfermedad. [ 9 ] En algunos casos, se diseñarán moléculas pequeñas para mejorar o inhibir la función de la diana en la vía específica modificadora de la enfermedad. Las moléculas pequeñas (por ejemplo, agonistas , antagonistas , agonistas inversos o moduladores de receptores ; activadores o inhibidores de enzimas ; o abridores o bloqueadores de canales iónicos ) [ 10 ] se diseñarán de manera que sean complementarias al sitio de unión de la diana. [ 11 ] Las moléculas pequeñas (fármacos) pueden diseñarse de manera que no afecten a ninguna otra molécula importante "fuera de la diana" (a menudo denominada anti-diana ), ya que las interacciones farmacológicas con moléculas fuera de la diana pueden provocar efectos secundarios indeseables . [ 12 ] Debido a las similitudes en los sitios de unión, los objetivos estrechamente relacionados identificados a través de la homología de secuencia tienen la mayor probabilidad de reactividad cruzada y, por lo tanto, el mayor potencial de efectos secundarios.

Generalmente, los fármacos son pequeñas moléculas orgánicas producidas mediante síntesis química, pero los fármacos basados ​​en biopolímeros (también conocidos como biofármacos ) producidos mediante procesos biológicos son cada vez más comunes. [ 13 ] Además, las tecnologías de silenciamiento génico basadas en ARNm pueden tener aplicaciones terapéuticas. [ 14 ] Por ejemplo, las nanomedicinas basadas en ARNm pueden simplificar y acelerar el proceso de desarrollo de fármacos, permitiendo la expresión transitoria y localizada de moléculas inmunoestimuladoras. [ 15 ] El ARNm transcrito in vitro (IVT) permite su administración a diversos tipos de células accesibles a través de la sangre u otras vías. El uso de ARNm IVT sirve para transmitir información genética específica a las células de una persona, con el objetivo principal de prevenir o modificar una enfermedad en particular. [ 16 ]

descubrimiento de fármacos

Descubrimiento de fármacos fenotípicos

El descubrimiento fenotípico de fármacos es un método tradicional de descubrimiento de fármacos, también conocido como farmacología directa o farmacología clásica. Utiliza el proceso de cribado fenotípico en colecciones de moléculas pequeñas sintéticas, productos naturales o extractos dentro de bibliotecas químicas para identificar sustancias que exhiben efectos terapéuticos beneficiosos. Este método consiste en descubrir primero la actividad funcional in vivo o in vitro de los fármacos (como fármacos derivados de extractos o productos naturales) y luego realizar la identificación de dianas. El descubrimiento fenotípico utiliza un enfoque práctico e independiente de la diana para generar candidatos iniciales, con el objetivo de descubrir compuestos farmacológicamente activos y terapias que actúan a través de mecanismos farmacológicos novedosos. [ 17 ] Este método permite explorar fenotipos de enfermedades para encontrar tratamientos potenciales para afecciones con orígenes desconocidos, complejos o multifactoriales, donde la comprensión de las dianas moleculares es insuficiente para una intervención eficaz. [ 18 ]

Descubrimiento racional de fármacos

El diseño racional de fármacos (también llamado farmacología inversa ) parte de la hipótesis de que la modulación de una diana biológica específica puede tener valor terapéutico. Para seleccionar una biomolécula como diana farmacológica, se requieren dos datos esenciales. El primero es la evidencia de que la modulación de la diana modificará la enfermedad. Este conocimiento puede provenir, por ejemplo, de estudios de asociación de enfermedades que muestran una relación entre mutaciones en la diana biológica y ciertos estados patológicos. [ 19 ] El segundo dato es que la diana sea capaz de unirse a una molécula pequeña y que su actividad pueda ser modulada por dicha molécula. [ 20 ]

Una vez identificado un objetivo adecuado, este se clona , ​​se produce y se purifica . La proteína purificada se utiliza para establecer un ensayo de cribado . Además, se puede determinar la estructura tridimensional del objetivo.

La búsqueda de moléculas pequeñas que se unan al objetivo comienza con el cribado de bibliotecas de compuestos farmacológicos potenciales. Esto puede hacerse mediante el ensayo de cribado (un "cribado húmedo"). Además, si se dispone de la estructura del objetivo, se puede realizar un cribado virtual de fármacos candidatos. Idealmente, los compuestos farmacológicos candidatos deberían ser " similares a fármacos ", es decir, deberían poseer propiedades que se prevea que conduzcan a una biodisponibilidad oral , una estabilidad química y metabólica adecuada y efectos tóxicos mínimos. [ 21 ] Existen varios métodos para estimar la similitud con fármacos, como la Regla de los Cinco de Lipinski y diversos métodos de puntuación, como la eficiencia lipofílica . [ 22 ] También se han propuesto varios métodos para predecir el metabolismo de los fármacos en la literatura científica. [ 23 ]

Debido a la gran cantidad de propiedades de los fármacos que deben optimizarse simultáneamente durante el proceso de diseño, a veces se emplean técnicas de optimización multiobjetivo . [ 24 ] Finalmente, debido a las limitaciones de los métodos actuales para la predicción de la actividad, el diseño de fármacos todavía depende en gran medida de la serendipia [ 25 ] y la racionalidad limitada . [ 26 ]

Diseño de fármacos asistido por ordenador

El objetivo fundamental en el diseño de fármacos es predecir si una molécula determinada se unirá a una diana y, de ser así, con qué fuerza. La mecánica molecular o la dinámica molecular se utilizan con mayor frecuencia para estimar la fuerza de la interacción intermolecular entre la molécula pequeña y su diana biológica. Estos métodos también se utilizan para predecir la conformación de la molécula pequeña y para modelar los cambios conformacionales en la diana que pueden ocurrir cuando la molécula pequeña se une a ella. [ 3 ] [ 4 ] Los métodos semiempíricos , de química cuántica ab initio o la teoría del funcional de la densidad se utilizan a menudo para proporcionar parámetros optimizados para los cálculos de mecánica molecular y también para proporcionar una estimación de las propiedades electrónicas (potencial electrostático, polarizabilidad , etc.) del fármaco candidato que influirán en la afinidad de unión. [ 27 ]

Los métodos de mecánica molecular también pueden utilizarse para proporcionar una predicción semicuantitativa de la afinidad de unión. Asimismo, se puede utilizar una función de puntuación basada en el conocimiento para proporcionar estimaciones de la afinidad de unión. [ 28 ] Estos métodos utilizan regresión lineal , aprendizaje automático , redes neuronales u otras técnicas estadísticas para derivar ecuaciones predictivas de afinidad de unión ajustando las afinidades experimentales a las energías de interacción derivadas computacionalmente entre la molécula pequeña y el objetivo. [ 29 ] [ 30 ]

Idealmente, el método computacional debería poder predecir la afinidad antes de sintetizar un compuesto, por lo que, en teoría, solo sería necesario sintetizar uno, ahorrando enormemente tiempo y costes. Sin embargo, la realidad es que los métodos computacionales actuales son imperfectos y, en el mejor de los casos, solo proporcionan estimaciones cualitativamente precisas de la afinidad. En la práctica, se requieren varias iteraciones de diseño, síntesis y pruebas antes de descubrir un fármaco óptimo. Los métodos computacionales han acelerado el descubrimiento al reducir el número de iteraciones necesarias y, a menudo, han proporcionado estructuras novedosas. [ 31 ] [ 32 ]

El diseño de fármacos asistido por ordenador puede utilizarse en cualquiera de las siguientes etapas del descubrimiento de fármacos:

  1. Identificación de compuestos activos mediante cribado virtual (diseño basado en la estructura o en el ligando).
  2. Optimización de la afinidad y selectividad en el proceso de identificación de compuestos candidatos (diseño basado en la estructura, QSAR , etc.).
  3. liderar la optimización de otras propiedades farmacéuticas manteniendo la afinidad.
Diagrama de flujo de un análisis de agrupamiento común para el diseño de fármacos basado en la estructura.
Diagrama de flujo de un análisis de agrupamiento habitual para el diseño de fármacos basado en la estructura.

Para superar la predicción insuficiente de la afinidad de unión calculada por las funciones de puntuación recientes, se utiliza la interacción proteína-ligando y la información de la estructura 3D del compuesto para el análisis. Para el diseño de fármacos basado en la estructura, se han desarrollado varios análisis posteriores al cribado centrados en la interacción proteína-ligando para mejorar el enriquecimiento y la identificación eficaz de candidatos potenciales:

  • Puntuación por consenso [ 33 ] [ 34 ]
    • Selección de candidatos mediante votación de múltiples funciones de puntuación.
    • Puede perderse la relación entre la información estructural proteína-ligando y el criterio de puntuación.
  • Análisis de clúster [ 35 ] [ 36 ]
    • Representar y agrupar candidatos según la información 3D de la proteína-ligando.
    • Se necesita una representación significativa de las interacciones proteína-ligando.

Tipos

Ciclo de descubrimiento de fármacos que destaca las estrategias de diseño de fármacos basadas tanto en ligandos (indirectas) como en la estructura (directas).

Existen dos tipos principales de diseño de fármacos. El primero se denomina diseño de fármacos basado en ligandos y el segundo, diseño de fármacos basado en la estructura. [ 2 ]

Basado en ligandos

El diseño de fármacos basado en ligandos (o diseño indirecto de fármacos ) se basa en el conocimiento de otras moléculas que se unen al objetivo biológico de interés. Estas otras moléculas pueden utilizarse para derivar un modelo farmacofórico que defina las características estructurales mínimas necesarias que una molécula debe poseer para unirse al objetivo. [ 37 ] Se puede construir un modelo del objetivo biológico a partir del conocimiento de lo que se une a él, y este modelo, a su vez, puede utilizarse para diseñar nuevas entidades moleculares que interactúen con el objetivo. Alternativamente, se puede derivar una relación cuantitativa estructura-actividad (QSAR), en la que se establece una correlación entre las propiedades calculadas de las moléculas y su actividad biológica determinada experimentalmente . Estas relaciones QSAR, a su vez, pueden utilizarse para predecir la actividad de nuevos análogos. [ 38 ]

Basado en la estructura

El diseño de fármacos basado en la estructura (o diseño directo de fármacos ) se basa en el conocimiento de la estructura tridimensional del objetivo biológico, obtenida mediante métodos como la cristalografía de rayos X o la espectroscopia de RMN . [ 39 ] Si no se dispone de una estructura experimental del objetivo, es posible crear un modelo de homología del mismo a partir de la estructura experimental de una proteína relacionada. Utilizando la estructura del objetivo biológico, se pueden diseñar fármacos candidatos que se predice que se unirán con alta afinidad y selectividad al objetivo, mediante gráficos interactivos y la intuición de un químico farmacéutico . Alternativamente, se pueden utilizar diversos procedimientos computacionales automatizados para sugerir nuevos fármacos candidatos. [ 40 ]

Los métodos actuales para el diseño de fármacos basados ​​en la estructura se pueden dividir aproximadamente en tres categorías principales. [ 41 ] El primer método es la identificación de nuevos ligandos para un receptor dado mediante la búsqueda en grandes bases de datos de estructuras 3D de moléculas pequeñas para encontrar aquellos que se ajusten al sitio de unión del receptor utilizando programas de acoplamiento rápido aproximado . Este método se conoce como cribado virtual .

Una segunda categoría es el diseño de novo de nuevos ligandos. En este método, las moléculas de ligando se construyen dentro de las restricciones del sitio de unión mediante el ensamblaje gradual de pequeñas piezas. Estas piezas pueden ser átomos individuales o fragmentos moleculares. La principal ventaja de este método es que permite proponer estructuras novedosas que no se encuentran en ninguna base de datos. [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] Un tercer método consiste en la optimización de ligandos conocidos mediante la evaluación de análogos propuestos dentro de la cavidad de unión. [ 41 ]

Identificación del sitio de unión

La identificación del sitio de unión es el primer paso en el diseño basado en la estructura. [ 20 ] [ 45 ] Si se determina la estructura del objetivo o de un homólogo suficientemente similar en presencia de un ligando unido, entonces el ligando debería ser observable en la estructura, en cuyo caso la localización del sitio de unión es trivial. Sin embargo, puede haber sitios de unión alostéricos no ocupados que podrían ser de interés. Además, puede darse el caso de que solo se disponga de estructuras de apoproteína (proteína sin ligando) y la identificación fiable de sitios no ocupados que tengan el potencial de unirse a ligandos con alta afinidad no sea trivial. En resumen, la identificación del sitio de unión generalmente se basa en la identificación de superficies cóncavas en la proteína que pueden albergar moléculas del tamaño del fármaco y que también poseen "puntos calientes" apropiados ( superficies hidrofóbicas , sitios de enlaces de hidrógeno , etc.) que impulsan la unión del ligando. [ 20 ] [ 45 ]

Funciones de puntuación

El diseño de fármacos basado en la estructura intenta utilizar la estructura de las proteínas como base para diseñar nuevos ligandos aplicando los principios del reconocimiento molecular . Generalmente se busca una unión selectiva de alta afinidad al objetivo, ya que conduce a fármacos más eficaces con menos efectos secundarios. Por lo tanto, uno de los principios más importantes para diseñar u obtener nuevos ligandos potenciales es predecir la afinidad de unión de un ligando determinado a su objetivo (y a los antiobjetivos conocidos ) y utilizar la afinidad predicha como criterio de selección. [ 46 ]

Una de las primeras funciones de puntuación empíricas de propósito general para describir la energía de unión de los ligandos a los receptores fue desarrollada por Böhm. [ 47 ] [ 48 ] Esta función de puntuación empírica tomó la forma:

ΔGRAMOunir=ΔGRAMO0+ΔGRAMOmedia pensiónΣh−bonorteds+ΔGRAMOiónicoΣionorteido−inortet+ΔGRAMOlipofílico|A|+ΔGRAMOputrefacciónnorteROT{\displaystyle \Delta G_{\text{enlace}}=\Delta G_{\text{0}}+\Delta G_{\text{hb}}\Sigma _{enlaces h}+\Delta G_{\text{iónico}}\Sigma _{interacción iónica}+\Delta G_{\text{lipofílico}}\left\vert A\right\vert +\Delta G_{\text{rotación}}{\mathit {NROT}}}

dónde:

  • ΔG 0 – desplazamiento derivado empíricamente que corresponde en parte a la pérdida total de entropía traslacional y rotacional del ligando tras la unión.
  • ΔG hb – contribución de los enlaces de hidrógeno
  • ΔG iónico – contribución de las interacciones iónicas
  • ΔG lip – contribución de las interacciones lipofílicas donde |A lipo | es el área de superficie de contacto lipofílico entre el ligando y el receptor.
  • ΔG rot – penalización entrópica debida a la congelación de un elemento rotatorio en el enlace del ligando tras la unión.

Una ecuación "maestra" termodinámica más general es la siguiente: [ 49 ]

ΔGRAMOunir=−RTln⁡KdKd=[Ligando][Receptor][Complejo]ΔGRAMOunir=ΔGRAMOdesolvatación+ΔGRAMOmovimiento+ΔGRAMOconfiguración+ΔGRAMOinteracción{\displaystyle {\begin{array}{lll}\Delta G_{\text{bind}}=-RT\ln K_{\text{d}}\\[1.3ex]K_{\text{d}}={\dfrac {[{\text{Ligando}}][{\text{Receptor}}]}{[{\text{Complejo}}]}}\\[1.3ex]\Delta G_{\text{bind}}=\Delta G_{\text{desolvatación}}+\Delta G_{\text{movimiento}}+\Delta G_{\text{configuración}}+\Delta G_{\text{interacción}}\end{array}}}

dónde:

  • desolvatación: penalización entálpica por la eliminación del ligando del disolvente.
  • movimiento: penalización entrópica por reducir los grados de libertad cuando un ligando se une a su receptor.
  • configuración: energía de tensión conformacional necesaria para colocar el ligando en su conformación "activa".
  • interacción: ganancia entálpica por "resolver" el ligando con su receptor.

La idea básica es que la energía libre de unión total se puede descomponer en componentes independientes que se sabe que son importantes para el proceso de unión. Cada componente refleja un tipo específico de alteración de la energía libre durante el proceso de unión entre un ligando y su receptor diana. La ecuación maestra es la combinación lineal de estos componentes. De acuerdo con la ecuación de energía libre de Gibbs, se estableció la relación entre la constante de equilibrio de disociación, K d , y los componentes de la energía libre.

Se utilizan diversos métodos computacionales para estimar cada uno de los componentes de la ecuación maestra. Por ejemplo, el cambio en el área de superficie polar tras la unión del ligando puede utilizarse para estimar la energía de desolvatación. El número de enlaces rotables congelados tras la unión del ligando es proporcional al término de movimiento. La energía configuracional o de tensión puede estimarse mediante cálculos de mecánica molecular . Finalmente, la energía de interacción puede estimarse mediante métodos como el cambio en la superficie no polar, potenciales de fuerza media derivados estadísticamente , el número de enlaces de hidrógeno formados, etc. En la práctica, los componentes de la ecuación maestra se ajustan a datos experimentales mediante regresión lineal múltiple. Esto puede hacerse con un conjunto de entrenamiento diverso que incluya muchos tipos de ligandos y receptores para producir un modelo "global" menos preciso pero más general, o con un conjunto más restringido de ligandos y receptores para producir un modelo "local" más preciso pero menos general. [ 50 ]

Ejemplos

Un ejemplo particular del diseño racional de fármacos implica el uso de información tridimensional sobre biomoléculas obtenida mediante técnicas como la cristalografía de rayos X y la espectroscopia de RMN. El diseño de fármacos asistido por ordenador, en particular, se vuelve mucho más viable cuando se dispone de una estructura de alta resolución de una proteína diana unida a un ligando potente. Este enfoque para el descubrimiento de fármacos se conoce a veces como diseño de fármacos basado en la estructura. El primer ejemplo inequívoco de la aplicación del diseño de fármacos basado en la estructura que condujo a un fármaco aprobado es el inhibidor de la anhidrasa carbónica dorzolamida , aprobado en 1995. [ 51 ] [ 52 ]

Otro caso de estudio en el diseño racional de fármacos es el imatinib , un inhibidor de la tirosina quinasa diseñado específicamente para la proteína de fusión bcr-abl , característica de las leucemias con cromosoma Filadelfia positivo ( leucemia mieloide crónica y, ocasionalmente, leucemia linfocítica aguda ). El imatinib difiere sustancialmente de los fármacos oncológicos anteriores , ya que la mayoría de los agentes quimioterapéuticos simplemente actúan sobre las células de rápida división, sin diferenciar entre las células cancerosas y otros tejidos. [ 53 ]

Otros ejemplos incluyen:

Pruebas de detección de drogas

Los tipos de cribado de fármacos incluyen el cribado fenotípico , el cribado de alto rendimiento y el cribado virtual . El cribado fenotípico se caracteriza por el proceso de cribado de fármacos utilizando modelos de enfermedades celulares o animales para identificar compuestos que alteran el fenotipo y producen efectos beneficiosos relacionados con la enfermedad. [ 55 ] [ 56 ]  Las tecnologías emergentes en el cribado de alto rendimiento mejoran sustancialmente la velocidad de procesamiento y disminuyen el volumen de detección requerido. [ 57 ] El cribado virtual se realiza mediante ordenador, lo que permite que se pueda analizar un gran número de moléculas con un ciclo corto y a bajo coste. El cribado virtual utiliza una variedad de métodos computacionales que permiten a los químicos reducir extensas bibliotecas virtuales a tamaños más manejables. [ 58 ]

Estudios de caso

Crítica

Se ha argumentado que la naturaleza altamente rígida y enfocada del diseño racional de fármacos suprime la serendipia en el descubrimiento de fármacos. [ 59 ]

Véase también

Referencias

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