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Warfarina

La warfarina , vendida bajo la marca Coumadin, entre otras, se utiliza como medicamento anticoagulante . [ 11 ] [ 8 ] Se usa comúnmente para prevenir la trombosis venosa profund...

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La warfarina , vendida bajo la marca Coumadin, entre otras, se utiliza como medicamento anticoagulante . [ 11 ] [ 8 ] Se usa comúnmente para prevenir la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar , y para proteger contra el accidente cerebrovascular en personas con fibrilación auricular , valvulopatía cardíaca o válvulas cardíacas artificiales . [ 11 ] En ocasiones, la warfarina puede prescribirse después de un infarto de miocardio con elevación del segmento ST y una cirugía ortopédica . [ 11 ] Generalmente se toma por vía oral, pero también puede administrarse por vía intravenosa . [ 11 ]

El efecto secundario común , una consecuencia natural de la reducción de la coagulación, es el sangrado . [ 11 ] Los efectos secundarios menos comunes pueden incluir áreas de daño tisular y el síndrome de los dedos morados . [ 11 ] No se recomienda su uso durante el embarazo . [ 11 ] Los efectos de la warfarina se controlan normalmente midiendo el tiempo de protrombina (INR) cada una a cuatro semanas. [ 11 ] Muchos otros medicamentos y factores dietéticos pueden interactuar con la warfarina, aumentando o disminuyendo su eficacia. [ 11 ] [ 12 ] Los efectos de la warfarina pueden revertirse con fitomenadiona (vitamina K 1 ), plasma fresco congelado o concentrado de complejo de protrombina . [ 12 ]

La warfarina disminuye la coagulación sanguínea al bloquear la vitamina K epóxido reductasa , una enzima que reactiva la vitamina K 1. [ 12 ] Sin suficiente vitamina K 1 activa , las concentraciones plasmáticas de los factores de coagulación II, VII, IX y X se reducen y, por lo tanto, tienen una capacidad de coagulación disminuida. [ 12 ] La proteína C anticoagulante y la proteína S también se inhiben, pero en menor grado. [ 12 ] Se la describe erróneamente como un "antagonista de la vitamina K". Este término es incorrecto. La warfarina no antagoniza la acción de la vitamina K1, sino que antagoniza el reciclaje de la vitamina K1, agotando la vitamina K1 activa. Se requieren algunos días para que se produzca el efecto completo, y estos efectos pueden durar hasta cinco días. [ 11 ] [ 13 ] Debido a que el mecanismo involucra enzimas como VKORC1 , los pacientes que toman warfarina con polimorfismos de las enzimas pueden requerir ajustes en el tratamiento si la variante genética que tienen es más fácilmente inhibida por la warfarina, por lo que requieren dosis más bajas. [ 14 ]

La warfarina se empezó a utilizar comercialmente a gran escala en 1948 como veneno para ratas . [ 15 ] [ 16 ] Fue aprobada formalmente como medicamento para tratar coágulos sanguíneos en humanos por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos en 1954. [ 11 ] En 1955, la reputación de la warfarina como tratamiento seguro y aceptable para la enfermedad de las arterias coronarias , las placas arteriales y los accidentes cerebrovasculares isquémicos se reforzó cuando el presidente Dwight D. Eisenhower fue tratado con warfarina tras un ataque cardíaco muy publicitado. [ 17 ] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 18 ] La warfarina está disponible como medicamento genérico [ 19 ] y se vende bajo muchas marcas comerciales. [ 1 ] En 2023, fue el 116.º medicamento más comúnmente recetado en los Estados Unidos, con más de 5  millones de recetas. [ 20 ] [ 21 ]

Usos médicos

La warfarina está indicada para la profilaxis y el tratamiento de la trombosis venosa y su extensión, la embolia pulmonar; [ 8 ] la profilaxis y el tratamiento de las complicaciones tromboembólicas asociadas con la fibrilación auricular y/o el reemplazo de válvulas cardíacas; [ 8 ] y la reducción del riesgo de muerte, infarto de miocardio recurrente y eventos tromboembólicos como accidente cerebrovascular o embolia sistémica después de un infarto de miocardio. [ 8 ]

La warfarina se utiliza para disminuir la tendencia a la trombosis o como profilaxis secundaria (prevención de nuevos episodios) en personas que ya han formado un coágulo sanguíneo ( trombo ). El tratamiento con warfarina puede ayudar a prevenir la formación de futuros coágulos sanguíneos y a reducir el riesgo de embolia (migración de un trombo a un lugar donde obstruye el suministro de sangre a un órgano vital ). [ 22 ] [ 23 ]

La warfarina es más adecuada para la anticoagulación (inhibición de la formación de coágulos) en áreas de sangre de flujo lento (como en las venas y la sangre acumulada detrás de válvulas artificiales y naturales), y en la sangre acumulada en aurículas cardíacas disfuncionales . Por lo tanto, las indicaciones clínicas comunes para el uso de warfarina son la fibrilación auricular , la presencia de válvulas cardíacas artificiales , la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar (donde los coágulos embolizados se forman primero en las venas). La warfarina también se usa en el síndrome antifosfolípido . Se ha usado ocasionalmente después de ataques cardíacos ( infartos de miocardio ), pero es mucho menos efectiva para prevenir nuevas trombosis en las arterias coronarias . La prevención de la coagulación en las arterias generalmente se realiza con fármacos antiplaquetarios , que actúan por un mecanismo diferente al de la warfarina (que normalmente no tiene efecto sobre la función plaquetaria). [ 24 ] Se puede usar para tratar a personas después de accidentes cerebrovasculares isquémicos debido a fibrilación auricular, aunque los anticoagulantes orales directos (AOD) pueden ofrecer mayores beneficios. [ 25 ]

Dosificación

La dosificación de warfarina es compleja debido a que se sabe que interactúa con muchos medicamentos de uso común y ciertos alimentos . [ 26 ] Estas interacciones pueden aumentar o disminuir el efecto anticoagulante de la warfarina. Para optimizar el efecto terapéutico sin riesgo de efectos secundarios peligrosos como hemorragias, se requiere un control estricto del grado de anticoagulación mediante un análisis de sangre que mida el tiempo de protrombina (INR). Durante la etapa inicial del tratamiento, el INR se controla diariamente; los intervalos entre las pruebas pueden prolongarse si el paciente mantiene niveles terapéuticos estables de INR con una dosis de warfarina sin cambios. [ 24 ] Existen nuevas pruebas en el punto de atención que han facilitado la determinación del INR en el ámbito ambulatorio. En lugar de una extracción de sangre , la prueba en el punto de atención consiste en una simple punción en el dedo. [ 27 ]

Dosis de mantenimiento

Efecto de interacción entre la vitamina K1 y la warfarina: Cuando los niveles de warfarina son altos, las personas tienen mayor riesgo de hemorragia. Por el contrario, los niveles bajos de warfarina conllevan un mayor riesgo de coágulos sanguíneos. Existe un rango estrecho donde los beneficios de la warfarina superan los riesgos, conocido como ventana terapéutica . Ciertos fármacos, remedios herbales y alimentos pueden interactuar con la warfarina, aumentando o disminuyendo un nivel de warfarina previamente estable. [ 28 ]

Las recomendaciones de muchos organismos nacionales, incluido el Colegio Estadounidense de Médicos Torácicos , [ 29 ] se han sintetizado para ayudar a gestionar los ajustes de dosis. [ 30 ]

La dosis de mantenimiento de warfarina puede fluctuar significativamente dependiendo de la cantidad de vitamina K1 en la dieta. Mantener la ingesta de vitamina K1 en un nivel estable puede prevenir estas fluctuaciones. Las verduras de hoja verde tienden a contener mayores cantidades de vitamina K1 . Las partes verdes de los miembros de la familia Apiaceae , como el perejil , el cilantro y el eneldo, son fuentes extremadamente ricas en vitamina K; las verduras crucíferas como el repollo y el brócoli , así como las variedades más oscuras de lechugas y otras verduras de hoja verde , también son relativamente ricas en vitamina K1 . Las verduras verdes como los guisantes y las judías verdes no tienen cantidades tan altas de vitamina K1 como las verduras de hoja verde. Ciertos aceites vegetales tienen altas cantidades de vitamina K1 . Los alimentos bajos en vitamina K1 incluyen raíces, bulbos, tubérculos y la mayoría de las frutas y jugos de frutas. Los cereales, granos y otros productos molidos también son bajos en vitamina K1 . [ 31 ]

Varios estudios informaron que la dosis de mantenimiento se puede predecir en función de varios datos clínicos. [ 32 ] [ 33 ]

Autoevaluación

Autocontrol del INR con una gota de sangre. El INR es demasiado alto y se debe disminuir la dosis de warfarina.

La anticoagulación con warfarina también puede ser monitoreada por los pacientes en casa. Las directrices internacionales sobre pruebas caseras se publicaron en 2005. [ 34 ] Las directrices indicaron: [ 34 ]

Existe consenso en que el autocontrol y la autogestión por parte del paciente son métodos eficaces para monitorizar la terapia de anticoagulación oral, con resultados al menos tan buenos como, y posiblemente mejores que, los obtenidos en una clínica de anticoagulación. Todos los pacientes deben ser seleccionados y capacitados adecuadamente. Los dispositivos de autocontrol y autogestión disponibles actualmente proporcionan resultados de INR comparables a los obtenidos en pruebas de laboratorio.

Una revisión sistemática y metaanálisis de 2006 de 14 ensayos aleatorizados mostró que las pruebas caseras condujeron a una menor incidencia de complicaciones ( trombosis y hemorragia mayor ) y mejoraron el tiempo dentro del rango terapéutico . [ 35 ]

Anticoagulantes alternativos

En algunos países, se utilizan otras cumarinas en lugar de warfarina, como acenocumarol y fenprocumón . Estas tienen una vida media más corta (acenocumarol) o más larga (fenprocumón) y no son completamente intercambiables con la warfarina. Varios tipos de fármacos anticoagulantes que ofrecen la eficacia de la warfarina sin necesidad de monitorización, como dabigatrán , apixabán , edoxabán y rivaroxabán , han sido aprobados en varios países para los usos clásicos de la warfarina. Complementando estos fármacos, existen agentes de reversión disponibles para dabigatrán ( idarucizumab ), y para apixabán y rivaroxabán ( andexanet alfa ). [ 36 ] Se sugiere andexanet alfa para edoxabán, pero su uso se considera fuera de indicación debido a la evidencia limitada. Un agente de reversión para dabigatrán, apixabán, edoxabán y rivaroxabán está en desarrollo ( ciraparantag ). [ 37 ]

Contraindicaciones

En general, todos los anticoagulantes están contraindicados en situaciones en las que la reducción de la coagulación que provocan podría causar hemorragias graves y potencialmente mortales. Esto incluye a personas con trastornos hemorrágicos activos (como úlceras gastrointestinales ) o enfermedades con mayor riesgo de hemorragia (p. ej., plaquetas bajas, enfermedad hepática grave, hipertensión no controlada). En pacientes sometidos a cirugía, el tratamiento con anticoagulantes generalmente se suspende. Del mismo modo, la punción espinal y lumbar (p. ej., inyecciones espinales, epidurales , etc.) conlleva un mayor riesgo, por lo que el tratamiento se suspende antes de estos procedimientos. [ 38 ] [ 39 ]

No se debe administrar warfarina a personas con trombocitopenia inducida por heparina hasta que el recuento de plaquetas haya mejorado o se haya normalizado. [ 38 ] Generalmente, es mejor evitar la warfarina en personas con deficiencia de proteína C o proteína S, ya que estas afecciones trombofílicas aumentan el riesgo de necrosis cutánea , que es un efecto secundario raro pero grave asociado con la warfarina. [ 40 ]

Embarazo

La warfarina está contraindicada en el embarazo, ya que atraviesa la barrera placentaria y puede causar hemorragias en el feto; el uso de warfarina durante el embarazo se asocia comúnmente con aborto espontáneo , muerte fetal , muerte neonatal y parto prematuro . [ 41 ] Las cumarinas (como la warfarina) también son teratógenas , es decir, causan defectos congénitos ; la incidencia de defectos congénitos en lactantes expuestos a warfarina en el útero parece ser de alrededor del 5%, aunque se han reportado cifras más altas (hasta el 30%) en algunos estudios. [ 42 ] Dependiendo del momento de la exposición durante el embarazo, pueden surgir dos combinaciones distintas de anomalías congénitas . [ 41 ]

Primer trimestre del embarazo

Por lo general, se evita la warfarina en el primer trimestre y se sustituye por una heparina de bajo peso molecular como la enoxaparina . Con la heparina, los riesgos de hemorragia materna y otras complicaciones siguen siendo mayores, pero las heparinas no atraviesan la barrera placentaria, por lo que no causan defectos congénitos. [ 42 ] Existen diversas soluciones para el período cercano al parto.

Cuando se administra warfarina (u otro derivado de la 4-hidroxicumarina) durante el primer trimestre, particularmente entre la sexta y la novena semana de embarazo, puede ocurrir un conjunto de defectos congénitos conocidos como síndrome fetal por warfarina (SFW), embriopatía por warfarina o embriopatía por cumarina. El SFW se caracteriza principalmente por anomalías esqueléticas , que incluyen hipoplasia nasal, puente nasal deprimido o estrecho , escoliosis y calcificaciones en la columna vertebral , el fémur y el hueso del talón , que muestran una apariencia punteada peculiar en las radiografías . También pueden ocurrir anomalías en las extremidades , como braquidactilia (dedos de las manos y los pies inusualmente cortos) o extremidades subdesarrolladas. [ 41 ] [ 42 ] Las características no esqueléticas comunes del SFW incluyen bajo peso al nacer y discapacidades del desarrollo . [ 41 ] [ 42 ]

Segundo trimestre y posteriores

La administración de warfarina en el segundo y tercer trimestre se asocia con mucha menos frecuencia a defectos congénitos, y cuando ocurren, son considerablemente diferentes del síndrome de la persona rígida. Las anomalías congénitas más comunes asociadas con el uso de warfarina en el último trimestre del embarazo son trastornos del sistema nervioso central , incluyendo espasticidad y convulsiones , y defectos oculares. [ 41 ] [ 42 ] Debido a estos defectos congénitos en el último trimestre del embarazo, la anticoagulación con warfarina plantea un problema en mujeres embarazadas que requieren warfarina para indicaciones vitales, como la prevención de accidentes cerebrovasculares en aquellas con válvulas cardíacas artificiales.

La warfarina puede utilizarse en mujeres lactantes que deseen amamantar a sus bebés. [ 43 ] Los datos disponibles no sugieren que la warfarina pase a la leche materna. Asimismo, se deben controlar los niveles de INR para evitar efectos adversos. [ 43 ]

Efectos adversos

Sangría

El único efecto secundario común de la warfarina es la hemorragia. El riesgo de hemorragia grave es pequeño pero definido (se ha informado una tasa anual típica del 1-3%), [ 29 ] y cualquier beneficio debe superar este riesgo cuando se considera la warfarina. Todos los tipos de hemorragia ocurren con mayor frecuencia, pero las más graves son las que afectan al cerebro ( hemorragia intracerebral / accidente cerebrovascular hemorrágico ) y a la médula espinal . [ 29 ] El riesgo de hemorragia aumenta si el INR está fuera del rango (debido a una sobredosis accidental o deliberada o debido a interacciones). [ 44 ] Este riesgo aumenta considerablemente una vez que el INR supera 4,5. [ 45 ]

Existen varias escalas de riesgo para predecir el sangrado en personas que usan warfarina y anticoagulantes similares. Una escala de uso común ( HAS-BLED ) incluye predictores conocidos de sangrado relacionado con la warfarina: presión arterial alta no controlada (H), función renal anormal (A), accidente cerebrovascular previo (S), condición de sangrado previa conocida (B), INR lábil previo durante el tratamiento anticoagulante (L), edad avanzada definida como mayor de 65 años (E) y medicamentos asociados con sangrado (p. ej., aspirina) o abuso de alcohol (D). Si bien su uso se recomienda en las guías de práctica clínica, [ 46 ] son ​​solo moderadamente eficaces para predecir el riesgo de sangrado y no tienen un buen desempeño para predecir el accidente cerebrovascular hemorrágico. [ 47 ] El riesgo de sangrado puede aumentar en personas en hemodiálisis . [ 48 ] Otra escala utilizada para evaluar el riesgo de sangrado en la anticoagulación, específicamente warfarina o Coumadin, es la escala ATRIA, que utiliza una escala aditiva ponderada de hallazgos clínicos para determinar la estratificación del riesgo de sangrado. [ 49 ] Los riesgos de hemorragia aumentan aún más cuando la warfarina se combina con fármacos antiplaquetarios como el clopidogrel , la aspirina o los antiinflamatorios no esteroideos . [ 50 ]

necrosis por warfarina

Una complicación rara pero grave derivada del tratamiento con warfarina es la necrosis por warfarina , que se presenta con mayor frecuencia poco después de iniciar el tratamiento en pacientes con deficiencia de proteína C , un anticoagulante innato que, al igual que los factores procoagulantes cuya síntesis inhibe la warfarina, requiere carboxilación dependiente de vitamina K para su actividad. Dado que la warfarina inicialmente disminuye los niveles de proteína C más rápidamente que los factores de coagulación, puede aumentar paradójicamente la tendencia de la sangre a coagularse al inicio del tratamiento (a muchos pacientes que comienzan con warfarina se les administra heparina en paralelo para contrarrestar esto), lo que puede provocar trombosis masiva con necrosis cutánea y gangrena de las extremidades. Su contraparte natural, la púrpura fulminante , se presenta en niños homocigotos para ciertas mutaciones de la proteína C. [ 51 ]

Osteoporosis

Tras los informes iniciales que sugerían que la warfarina podía reducir la densidad mineral ósea , varios estudios demostraron una relación entre el uso de warfarina y las fracturas relacionadas con la osteoporosis . Un estudio de 1999 realizado en 572 mujeres que tomaban warfarina para la trombosis venosa profunda mostró un mayor riesgo de fractura vertebral y de costilla ; otros tipos de fracturas no se presentaron con mayor frecuencia. [ 52 ] Un estudio de 2002 que analizó una muestra aleatoria de 1523 pacientes con fractura osteoporótica no encontró una mayor exposición a los anticoagulantes en comparación con los controles, y la estratificación de la duración de la anticoagulación tampoco reveló una tendencia hacia las fracturas. [ 53 ]

Un estudio retrospectivo de 2006 realizado con 14.564 beneficiarios de Medicare mostró que el uso de warfarina durante más de un año se asoció con un aumento del 60 % en el riesgo de fracturas relacionadas con la osteoporosis en hombres, pero no se observó ninguna asociación en mujeres. Se cree que el mecanismo se debe a una combinación de una menor ingesta de vitamina K (una vitamina necesaria para la salud ósea) y la inhibición, por parte de la warfarina, de la carboxilación de ciertas proteínas óseas mediada por la vitamina K, lo que las vuelve disfuncionales. [ 54 ]

Síndrome del dedo morado

Otra complicación poco frecuente que puede ocurrir al inicio del tratamiento con warfarina (generalmente entre las 3 y 8 semanas posteriores al inicio) es el síndrome del dedo morado . Se cree que esta afección se produce cuando pequeños depósitos de colesterol se desprenden y causan embolias en los vasos sanguíneos de la piel de los pies, lo que provoca una coloración azulada-morada y puede ser doloroso. [ 55 ]

Generalmente se cree que afecta al dedo gordo del pie , pero también afecta a otras partes del pie, incluida la planta ( superficie plantar ). La aparición del síndrome del dedo morado puede requerir la interrupción del tratamiento con warfarina. [ 56 ]

Calcificación

Varios estudios también han relacionado el uso de warfarina con la calcificación valvular y vascular . No existe un tratamiento específico, pero se están investigando algunas modalidades. [ 57 ]

Sobredosis

El principal efecto secundario del uso de warfarina es el sangrado. El riesgo de sangrado aumenta si el INR está fuera del rango normal (debido a una sobredosis accidental o deliberada o a interacciones). [ 44 ] Muchas interacciones farmacológicas pueden aumentar el efecto de la warfarina, provocando también una sobredosis. [ 26 ]

En pacientes con INR supraterapéutico pero INR menor de 10 y sin sangrado, es suficiente reducir la dosis u omitir una dosis, monitorear el INR y reanudar la warfarina a una dosis menor ajustada cuando se alcance el INR objetivo. [ 58 ] Para personas que necesitan una reversión rápida de la warfarina, como debido a un sangrado grave, o que necesitan cirugía de emergencia, los efectos de la warfarina pueden revertirse con vitamina K, concentrado de complejo de protrombina (CCP) o plasma fresco congelado (PFC). [ 12 ] Generalmente, el CCP de cuatro factores puede administrarse más rápidamente que el PFC, la cantidad necesaria es un volumen de líquido menor que el PFC y no requiere tipificación sanguínea ABO . La administración de CCP produce una hemostasia rápida, similar a la del PFC, es decir, con tasas comparables de eventos tromboembólicos, pero con tasas reducidas de sobrecarga de volumen. Los productos sanguíneos no deben usarse de forma rutinaria para revertir la sobredosis de warfarina, cuando la vitamina K podría funcionar sola. [ 12 ] Si bien se ha encontrado en pruebas de laboratorio que el PCC es mejor que el FFP, cuando se necesita una reversión rápida, [ 59 ] a partir de 2018, no está claro si existe una diferencia en resultados como muerte o discapacidad. [ 60 ]

Cuando se administra warfarina y el INR está dentro del rango terapéutico, la simple interrupción del medicamento durante cinco días suele ser suficiente para revertir el efecto y hacer que el INR baje por debajo de 1,5. [ 61 ]

Interacciones

La warfarina interactúa con muchos fármacos de uso común, y su metabolismo varía considerablemente entre pacientes. [ 26 ] También se ha informado que algunos alimentos interactúan con la warfarina. [ 26 ] Además de las interacciones metabólicas, los fármacos con alta unión a proteínas pueden desplazar la warfarina de la albúmina sérica y provocar un aumento del INR. [ 62 ] Esto dificulta encontrar la dosis correcta y acentúa la necesidad de monitorización; al iniciar un medicamento que se sabe que interactúa con la warfarina (p. ej., simvastatina ), se aumentan los controles del INR o se ajustan las dosis hasta encontrar una nueva dosis ideal.

Cuando se toma junto con antiinflamatorios no esteroideos (AINE), la warfarina aumenta el riesgo de hemorragia gastrointestinal . Este mayor riesgo se debe al efecto antiplaquetario de los AINE y al posible daño a la mucosa gastrointestinal . [ 63 ] [ 64 ]

Muchos antibióticos de uso común , como el metronidazol o los macrólidos , aumentan considerablemente el efecto de la warfarina al reducir su metabolismo en el organismo. Otros antibióticos de amplio espectro pueden reducir la cantidad de la flora bacteriana normal en el intestino , que produce cantidades significativas de vitamina K1 , potenciando así el efecto de la warfarina. [ 65 ] Además, los alimentos que contienen grandes cantidades de vitamina K1 reducen el efecto de la warfarina. [ 26 ] [ 29 ] La actividad tiroidea también parece influir en los requerimientos de dosificación de warfarina; [ 66 ] el hipotiroidismo (disminución de la función tiroidea) hace que las personas respondan menos al tratamiento con warfarina, [ 67 ] mientras que el hipertiroidismo (tiroides hiperactiva) aumenta el efecto anticoagulante. [ 68 ] Se han propuesto varios mecanismos para este efecto, incluidos cambios en la tasa de degradación de los factores de coagulación y cambios en el metabolismo de la warfarina. [ 66 ] [ 69 ]

Se sabe que el consumo excesivo de alcohol también afecta el metabolismo de la warfarina y puede elevar el INR, aumentando así el riesgo de hemorragia. [ 70 ] El prospecto de la warfarina de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) indica que se debe evitar el alcohol. [ 10 ] La Clínica Cleveland sugiere que, al tomar warfarina, no se debe consumir más de "una cerveza, 177 ml de vino o un trago de alcohol al día". [ 71 ]

La warfarina también interactúa con muchas hierbas y especias, [ 72 ] algunas utilizadas en la alimentación (como el jengibre y el ajo ) y otras utilizadas exclusivamente con fines medicinales (como el ginseng y el Ginkgo biloba ). Todas ellas pueden aumentar el sangrado y los hematomas en personas que toman warfarina; se han notificado efectos similares con el aceite de borraja ( flor de estrella ). [ 73 ] La hierba de San Juan , a veces recomendada para ayudar con la depresión leve a moderada, reduce la eficacia de una dosis determinada de warfarina; induce las enzimas que descomponen la warfarina en el cuerpo, lo que provoca una reducción del efecto anticoagulante. [ 74 ]

Entre 2003 y 2004, el Comité de Seguridad de Medicamentos del Reino Unido recibió varios informes de aumento del INR y riesgo de hemorragia en personas que tomaban warfarina y jugo de arándano . [ 75 ] [ 76 ] [ 77 ] Aún faltan datos que establezcan una relación causal, y una revisión de 2006 no encontró casos de esta interacción notificados a la USFDA; [ 77 ] sin embargo, varios autores han recomendado que tanto médicos como pacientes estén al tanto de su posibilidad. [ 78 ] El mecanismo detrás de la interacción aún no está claro. [ 77 ]

Química

Tautómero acíclico (izquierda) y tautómero hemicetal cíclico (derecha)

Los estudios cristalográficos de rayos X de la warfarina muestran que existe en forma tautomérica , como el hemicetal cíclico , que se forma a partir de la 4-hidroxicumarina y la cetona en el sustituyente de la posición 3. [ 79 ] Sin embargo, la existencia de muchos anticoagulantes de 4-hidroxicumarina (por ejemplo, fenprocumón ) que no poseen un grupo cetona en el sustituyente 3 para formar dicha estructura, sugiere que el hemicetal debe tautomerizarse a la forma 4-hidroxi para que la warfarina sea activa. [ 80 ]

Estereoquímica

La warfarina contiene un estereocentro y consta de dos enantiómeros . Se trata de un racemato , es decir, una mezcla 1:1 de la forma ( R ) y la forma ( S ): [ 81 ]

Farmacología

Comprimidos de warfarina de 3  mg (azul), 5  mg (rosa) y 1  mg (marrón) (colores del Reino Unido)

Farmacocinética

La warfarina consiste en una mezcla racémica de dos enantiómeros activos —formas R y S— cada uno de los cuales se elimina por vías diferentes. La S-warfarina es de dos a cinco veces más potente que el isómero R para producir una respuesta anticoagulante. [ 24 ] Ambos enantiómeros de la warfarina sufren metabolismo mediado por CYP por muchas enzimas CYP diferentes para formar metabolitos de 3',4',6,7,8 y 10-hidroxi warfarina, siendo los principales la 7-OH warfarina formada a partir de la S-warfarina por CYP2C9 y la 10-OH warfarina a partir de la R-warfarina por CYP3A4. [ 82 ]

La warfarina actúa más lentamente que la heparina , un anticoagulante común , aunque presenta varias ventajas. La heparina debe administrarse mediante inyección, mientras que la warfarina se administra por vía oral. La warfarina tiene una vida media prolongada y solo necesita administrarse una vez al día. La heparina también puede provocar una afección protrombótica, la trombocitopenia inducida por heparina (una disminución de los niveles de plaquetas mediada por anticuerpos ), que aumenta el riesgo de trombosis. La warfarina tarda varios días en alcanzar su efecto terapéutico, ya que los factores de coagulación circulantes no se ven afectados por el fármaco (la trombina tiene una vida media de días). Su larga vida media implica que la warfarina sigue siendo eficaz durante varios días después de su interrupción. Además, si se administra inicialmente sin cobertura anticoagulante adicional, puede aumentar el riesgo de trombosis (véase más adelante).

Mecanismo de acción

La warfarina es uno de los varios fármacos a los que a menudo se hace referencia como "anticoagulante"; técnicamente, esto no es correcto, ya que estos fármacos reducen la coagulación de la sangre, aumentando el tiempo de coagulación , sin afectar la viscosidad ("espesor") de la sangre como tal. [ 83 ]

La warfarina inhibe la síntesis dependiente de vitamina K de las formas biológicamente activas de los factores de coagulación II , VII , IX y X , así como de los factores reguladores proteína C, proteína S y proteína Z. [ 84 ] [ 85 ] Otras proteínas no involucradas en la coagulación sanguínea, como la osteocalcina o la proteína Gla de la matriz , también pueden verse afectadas. Los precursores de estos factores requieren la gamma- carboxilación de sus residuos de ácido glutámico para permitir que los factores de coagulación se unan a las superficies fosfolipídicas dentro de los vasos sanguíneos, en el endotelio vascular . La enzima que lleva a cabo la carboxilación del ácido glutámico es la gamma-glutamil carboxilasa . La reacción de carboxilación procede solo si la enzima carboxilasa es capaz de convertir una forma reducida de vitamina K (vitamina K hidroquinona) en vitamina K epóxido al mismo tiempo. El vitamina K epóxido es, a su vez, reciclado de nuevo a vitamina K y vitamina K hidroquinona por otra enzima, la vitamina K epóxido reductasa ( VKOR ). La warfarina inhibe la VKOR [ 86 ] (específicamente la subunidad VKORC1 [ 87 ] [ 88 ] ), disminuyendo así la vitamina K disponible y la hidroquinona de vitamina K en los tejidos, lo que reduce la actividad de carboxilación de la glutamil carboxilasa. Cuando esto ocurre, los factores de coagulación ya no están carboxilados en ciertos residuos de ácido glutámico y son incapaces de unirse a la superficie endotelial de los vasos sanguíneos, y por lo tanto son biológicamente inactivos. A medida que las reservas del cuerpo de factores activos producidos previamente se degradan (en varios días) y son reemplazadas por factores inactivos, el efecto anticoagulante se hace evidente. Los factores de coagulación se producen, pero tienen una funcionalidad reducida debido a la subcarboxilación; se les denomina colectivamente PIVKA (proteínas inducidas [por] ausencia de vitamina K), y los factores de coagulación individuales como PIVKA- número (p. ej., PIVKA-II ).

Cuando se inicia el tratamiento con warfarina, esta puede promover temporalmente la formación de coágulos, ya que los niveles de las proteínas C y S también dependen de la actividad de la vitamina K. La warfarina provoca una disminución de los niveles de proteína C en las primeras 36 horas. Además, la reducción de los niveles de proteína S conlleva una disminución de la actividad de la proteína C (de la cual es cofactor), lo que reduce la degradación del factor Va y del factor VIIIa. Si bien las dosis de carga de warfarina superiores a 5  mg también producen una disminución precipitada del factor VII, lo que resulta en una prolongación inicial del INR, el efecto antitrombótico completo no se produce hasta que se observa una reducción significativa del factor II días después. El sistema de hemostasia se inclina temporalmente hacia la formación de trombos, lo que conduce a un estado protrombótico. Por lo tanto, cuando se administra warfarina rápidamente a dosis superiores a 5  mg por día, es beneficioso coadministrar heparina , un anticoagulante que actúa sobre la antitrombina y ayuda a reducir el riesgo de trombosis, junto con la terapia con warfarina durante cuatro o cinco días, para obtener el beneficio de la anticoagulación de la heparina hasta que se haya alcanzado el efecto completo de la warfarina. [ 89 ] [ 90 ]

Farmacogenómica

La actividad de la warfarina está determinada en parte por factores genéticos. Los polimorfismos en dos genes ( VKORC1 y CYP2C9 ) desempeñan un papel particularmente importante en la respuesta a la warfarina.

Los polimorfismos de VKORC1 explican el 30% de la variación de dosis entre pacientes: [ 91 ] ciertas mutaciones hacen que VKORC1 sea menos susceptible a la supresión por warfarina. [ 88 ] Hay dos haplotipos principales que explican el 25% de la variación: el grupo de haplotipos de dosis baja (A) y un grupo de haplotipos de dosis alta (B). [ 92 ] Los polimorfismos de VKORC1 explican por qué los afroamericanos son en promedio relativamente resistentes a la warfarina (mayor proporción de haplotipos del grupo B ), mientras que los asiático-americanos son generalmente más sensibles (mayor proporción de haplotipos del grupo A). [ 92 ] Los polimorfismos de VKORC1 del grupo Aconducen a un logro más rápido de un INR terapéutico, pero también a un tiempo más corto para alcanzar un INR superior a 4, lo que se asocia con hemorragias. [ 93 ]

Los polimorfismos de CYP2C9 explican el 10% de la variación de dosis entre pacientes, [ 91 ] principalmente entre pacientes caucásicos , ya que estas variantes son raras en afroamericanos y en la mayoría de las poblaciones asiáticas. [ 94 ] Estos polimorfismos de CYP2C9 no influyen en el tiempo hasta alcanzar un INR efectivo, a diferencia de VKORC1 , pero sí acortan el tiempo hasta alcanzar un INR > 4. [ 93 ]

A pesar de las promesas de las pruebas farmacogenómicas en la dosificación de warfarina, su uso en la práctica clínica es controvertido. En agosto de 2009, los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid concluyeron que "la evidencia disponible no demuestra que las pruebas farmacogenómicas de los alelos CYP2C9 o VKORC1 para predecir la respuesta a la warfarina mejoren los resultados de salud en los beneficiarios de Medicare ". [ 95 ] Un metaanálisis de 2014 mostró que el uso de la dosificación basada en el genotipo no confirió beneficios en términos de tiempo dentro del rango terapéutico, anticoagulación excesiva (definida como INR mayor que 4) o una reducción de hemorragias mayores o eventos tromboembólicos. [ 96 ]

Historia

A principios de la década de 1920, se produjo un brote de una enfermedad bovina hasta entonces desconocida en el norte de Estados Unidos y Canadá. El ganado sufría hemorragias tras procedimientos menores y, en algunos casos, de forma espontánea. [ 97 ] Por ejemplo, 21 de 22 vacas murieron tras ser descornadas y 12 de 25 toros tras ser castrados , todos por hemorragia. [ 98 ]

En 1921, Frank Schofield , un patólogo veterinario canadiense , determinó que el ganado estaba ingiriendo ensilaje mohoso hecho de trébol dulce , y que este actuaba como un potente anticoagulante. [ 97 ] Solo el heno en mal estado hecho de trébol dulce (cultivado en los estados del norte de EE. UU. y en Canadá desde principios de siglo) producía la enfermedad. [ 99 ] Schofield separó tallos de trébol sanos y tallos de trébol dañados del mismo heno y alimentó a un conejo diferente con cada uno. El conejo que había ingerido los tallos sanos se mantuvo sano, pero el conejo que había ingerido los tallos dañados murió de una enfermedad hemorrágica. Un experimento duplicado con una muestra diferente de heno de trébol produjo el mismo resultado. [ 98 ] En 1929, el veterinario de Dakota del Norte , Lee M. Roderick, demostró que la afección se debía a una falta de protrombina funcional . [ 100 ]

La identidad de la sustancia anticoagulante en el trébol dulce en mal estado permaneció un misterio hasta 1940. En 1933, Karl Paul Link y su laboratorio de químicos que trabajaban en la Universidad de Wisconsin se propusieron aislar y caracterizar el agente hemorrágico del heno en mal estado. [ 97 ] Se necesitaron cinco años antes de que el estudiante de Link, Harold A. Campbell, recuperara 6  mg de anticoagulante cristalino. Luego, Mark A. Stahmann, otro de los estudiantes de Link, se hizo cargo del proyecto e inició una extracción a gran escala, aislando 1,8 g de anticoagulante recristalizado en aproximadamente 4 meses. Este material fue suficiente para que Stahmann y Charles F. Huebner verificaran sus resultados con los de Campbell y caracterizaran completamente el compuesto. Mediante experimentos de degradación, establecieron que el anticoagulante era 3,3'-metilenobis-(4-hidroxicumarina), al que más tarde llamaron dicumarol . Confirmaron sus resultados sintetizando dicumarol y demostrando en 1940 que era idéntico al agente que se produce de forma natural. [ 101 ]

El dicoumarol era un producto de la molécula vegetal cumarina (que no debe confundirse con Coumadin, un nombre comercial posterior de la warfarina). Ahora se sabe que la cumarina está presente en muchas plantas y produce el notable olor dulce de la hierba o el heno recién cortados y de plantas como el pasto dulce ; de ​​hecho, el alto contenido de cumarina de la planta es responsable del nombre común original de "trébol dulce", que se llama así por su dulce olor, no por su sabor amargo. [ 98 ] Están presentes notablemente en la asperilla ( Galium odoratum , Rubiaceae ), y en niveles más bajos en el regaliz , la lavanda y varias otras especies. El nombre cumarina proviene del francés coumarou de kumarú , el nombre tupí para el árbol del haba tonka , que notablemente contiene una alta concentración de cumarina. [ 102 ] Sin embargo, las cumarinas en sí mismas no influyen en la coagulación ni en la acción similar a la warfarina. Para que las cumarinas tengan propiedades anticoagulantes, primero deben ser metabolizadas por diversos hongos en compuestos como la 4-hidroxicumarina y , posteriormente (en presencia de formaldehído natural), en dicumarol.

En los años siguientes, se descubrió que numerosos compuestos químicos similares (específicamente 4-hidroxicumarinas con un sustituyente aromático grande en la posición 3) tenían las mismas propiedades anticoagulantes. El primer fármaco de esta clase que se comercializó ampliamente fue el dicumarol, patentado en 1941 y utilizado posteriormente como medicamento . Karl Link continuó trabajando en el desarrollo de anticoagulantes más potentes a base de cumarina para su uso como venenos para roedores , lo que dio como resultado la warfarina en 1948. El nombre "warfarina" proviene del acrónimo WARF, de Wisconsin Alumni Research Foundation , con la terminación "-arin" que indica su vínculo con la cumarina. La warfarina se registró por primera vez para su uso como rodenticida en los EE. UU. en 1948 y se popularizó de inmediato. Aunque Link desarrolló la warfarina, WARF financió la investigación y se le asignó la patente. [ 103 ]

Después de un incidente en 1951, en el que un recluta de la Marina de los EE. UU. intentó suicidarse con múltiples dosis de warfarina en un rodenticida, pero se recuperó completamente después de presentarse en un hospital naval y ser tratado con vitamina K (ya conocida como un antídoto específico ), [ 103 ] comenzaron los estudios sobre el uso de la warfarina como anticoagulante terapéutico. [ 97 ] Se descubrió que era generalmente superior al dicumarol, y en 1954 fue aprobado para uso médico en humanos. Uno de los primeros receptores de warfarina fue el presidente de los EE. UU. Dwight D. Eisenhower , a quien se le recetó el medicamento después de sufrir un ataque cardíaco en 1955. [ 103 ] El mecanismo de acción exacto permaneció desconocido hasta que se demostró, en 1978, que la warfarina inhibe la enzima vitamina K epóxido reductasa y, por lo tanto, interfiere con el metabolismo de la vitamina K. [ 86 ]

Se cree que Lavrenty Beria e IV Khrustalyov conspiraron para envenenar al líder soviético Joseph Stalin con warfarina . La warfarina es insípida e incolora y produce síntomas similares a los que presentó Stalin. [ 104 ]

Seguridad laboral

La warfarina, utilizada para el control de plagas, es una sustancia peligrosa y perjudicial para la salud. Las personas pueden estar expuestas a la warfarina en el lugar de trabajo por inhalación, ingestión, absorción cutánea y contacto con los ojos. La Administración de Seguridad y Salud Ocupacional (OSHA) ha establecido el límite legal ( límite de exposición permisible ) para la exposición a la warfarina en el lugar de trabajo en 0,1  mg/m³ durante una jornada laboral de 8 horas. El Instituto Nacional para la Seguridad y Salud Ocupacional (NIOSH) ha establecido un límite de exposición recomendado de 0,1  mg/m³ durante una jornada laboral de 8 horas. A niveles de 100  mg/m³ , la warfarina es inmediatamente peligrosa para la vida y la salud . [ 105 ]

En Estados Unidos, se clasifica como una sustancia extremadamente peligrosa según lo definido en la Sección 302 de la Ley de Planificación de Emergencias y Derecho a la Información de la Comunidad de Estados Unidos (42 USC 11002), y está sujeta a estrictos requisitos de notificación por parte de las instalaciones que la producen, almacenan o utilizan en cantidades significativas. [ 106 ]

Sociedad y cultura

El nombre "warfarina" deriva del acrónimo de "Wisconsin Alumni Research Foundation" (Fundación de Investigación de Exalumnos de Wisconsin), más "-arina", lo que indica su relación con la cumarina. La warfarina es un derivado del dicumarol, un anticoagulante descubierto originalmente en el trébol dulce en mal estado. El dicumarol, a su vez, proviene de la cumarina, una sustancia química de olor dulce pero inactiva en la coagulación que se encuentra en el trébol dulce y en las habas tonka (también conocidas como cumarú , de donde deriva el nombre de la cumarina).

Nombres de marcas

La warfarina como medicamento se comercializa con muchas marcas y nombres genéricos, incluidos Aldocumar, Anasmol, Anticoag, Befarin, Cavamed, Cicoxil, Circuvit, Cofarin, Coumadin, Coumadine, Cumar, Farin, Foley, Haemofarin, Jantoven, Kovar, Lawarin, Maforan, Marevan, Marfarin, Marivanil, Martefarin, Morfarin, Orfarin, Panwarfin, Scheme, Simarc, Varfarina, Varfarinas, Varfine, Waran, Warcok, Warf, Warfareks, Warfarina, Warfarina, Warfarina, Warfarinum, Warfen, Warfin, Warik, Warin, Warlin y Zyfarin. [ 1 ]

Uso veterinario

La warfarina se utiliza como veneno para ratas y otras plagas. [ 16 ] [ 107 ]

Control de plagas

La warfarina se introdujo como rodenticida , encontrándose posteriormente usos médicos; en ambos casos se utilizó como anticoagulante. [ 16 ] El uso de la warfarina como veneno para ratas está disminuyendo, debido a que muchas poblaciones de ratas han desarrollado resistencia a ella, [ 108 ] y se han vuelto disponibles venenos de potencia considerablemente mayor. Sin embargo, a partir de 2023La warfarina siguió considerándose una herramienta valiosa para el control de roedores que minimizaba el riesgo para otras especies. [ 109 ]

roedores

Etiqueta de advertencia en un tubo de veneno para ratas colocado en un dique del río Escalda en Steendorp, Bélgica : El tubo contiene bromadiolona , ​​un anticoagulante de segunda generación ("superwarfarina").

Las cumarinas (derivados de la 4-hidroxicumarina) se utilizan como rodenticidas para controlar ratas y ratones en áreas residenciales, industriales y agrícolas. La warfarina es inodora e insípida, y es eficaz cuando se mezcla con cebo alimenticio , ya que los roedores regresan al cebo y continúan alimentándose durante varios días hasta acumular una dosis letal (considerada de 1 mg/kg/día durante aproximadamente seis días). También se puede mezclar con talco y utilizar como polvo de rastreo, que se acumula en la piel y el pelaje del animal y posteriormente se ingiere durante el acicalamiento. La DL50 de la warfarina es de 50–100 mg  /kg para una dosis única, después de 5–7 días. [ 108 ] DL50 de 1  mg/kg para dosis diarias repetidas durante 5 días, después de 5–8 días. [ 108 ] El valor IDLH es de 100  mg/m3 ( warfarina; varias especies). [ 110 ]

La resistencia a la warfarina como veneno se ha desarrollado en muchas poblaciones de ratas debido a un autosómico dominante en el cromosoma 1 en ratas pardas . [ 108 ] Esto ha surgido de forma independiente y se ha fijado varias veces en todo el mundo. [ 108 ] Otras 4-hidroxicumarinas utilizadas como rodenticidas incluyen el coumatetralil y el brodifacoum , que a veces se denomina "superwarfarina", porque es más potente, de acción más prolongada y eficaz incluso en poblaciones de ratas y ratones resistentes a la warfarina. A diferencia de la warfarina, que se excreta fácilmente, los nuevos venenos anticoagulantes también se acumulan en el hígado y los riñones después de la ingestión. [ 107 ] Sin embargo, estos rodenticidas también pueden acumularse en aves rapaces y otros animales que comen los roedores o cebos envenenados. [ 111 ]

Murciélagos vampiro

La warfarina se utiliza para sacrificar poblaciones de murciélagos vampiro , en los que la rabia suele ser prevalente, en áreas donde el conflicto entre humanos y vida silvestre es una preocupación. [ 112 ] Los murciélagos vampiro se capturan con redes de niebla y se recubren con una combinación de vaselina y warfarina. El murciélago regresa a su refugio y otros miembros del refugio también se envenenan al ingerir la warfarina después del acicalamiento mutuo . [ 112 ] Los refugios sospechosos de murciélagos vampiro también pueden ser recubiertos con la solución de warfarina, aunque esto mata a otras especies de murciélagos y permanece en el ambiente durante años. [ 112 ] La eficacia de matar murciélagos vampiro para reducir la transmisión de la rabia es cuestionable; un estudio en Perú mostró que los programas de sacrificio no condujeron a menores tasas de transmisión de rabia al ganado y a los humanos. [ 113 ]

Nombres de marcas

La warfarina, como insecticida, se comercializa bajo numerosas marcas y nombres genéricos, entre ellos Cov-R-Tox, Co-Rax, d-Con, Dethmor, Killgerm Sewercide, Mar-Fin, Rattunal, Rax, Rodex, Rodex Blox, Rosex, Sakarat, Sewarin, Solfarin, Sorex Warfarin, Tox-Hid, Warf, warfarin y Warfarat. En Francia se la conoce como coumafene, en los Países Bajos y Rusia como zoocumarina, y en Japón como cumarina. [ 2 ] [ 3 ]

Referencias

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