Síndrome de Crouzon

El síndrome de Crouzon es un trastorno genético autosómico dominante causado por una mutación en un gen del cromosoma 10 que controla la producción del receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos ( FGFR2 ). El síndrome de Crouzon recibe su nombre de Octave Crouzon , ^{[ 1 ] [ 2 ]} un médico francés que describió por primera vez este trastorno. Inicialmente llamado "disostosis craneofacial" (" craneofacial " se refiere al cráneo y la cara , y " disostosis " se refiere a la malformación ósea), el trastorno se caracterizó por una serie de características clínicas que pueden describirse mediante los significados rudimentarios de su nombre anterior. Los huesos del cráneo y la cara del feto en desarrollo se fusionan prematuramente o no pueden expandirse. Por lo tanto, no puede ocurrir un crecimiento óseo normal. La fusión de diferentes suturas conduce a patrones anormales de crecimiento del cráneo.

Niño con síntomas del síndrome de Crouzon a los 2 años (izquierda) y a los 8 años (derecha).

Una característica distintiva del síndrome de Crouzon es la craneosinostosis , que produce una forma anormal de la cabeza. Esta se presenta en combinaciones de: abombamiento frontal , trigonocefalia (fusión de la sutura metópica ), braquicefalia (fusión de la sutura coronal), dolicocefalia (fusión de la sutura sagital ), plagiocefalia (cierre prematuro unilateral de las suturas lambdoidea y coronal ), oxicefalia (fusión de las suturas coronal y lambdoidea ) y craneosinostosis compleja (cierre prematuro de algunas o todas las suturas).

El exoftalmos ( ojos saltones debido a órbitas oculares poco profundas tras la fusión prematura de los huesos circundantes), el hipertelorismo (distancia mayor de lo normal entre los ojos) y la psiticorrina (nariz en forma de pico) también son características muy comunes. Otras características faciales presentes en muchos casos incluyen estrabismo externo e hipoplasia maxilar (crecimiento insuficiente del tercio medio facial), lo que produce prognatismo mandibular relativo (mentón prominente) y da la impresión de que el paciente tiene una cara cóncava. ^{[ 3 ]}

La mayoría de los síntomas son secundarios a la estructura anormal del cráneo. Aproximadamente el 30 % de las personas con síndrome de Crouzon desarrollan hidrocefalia . En algunos casos, se presenta pérdida auditiva neurosensorial . Las anomalías en la forma en que los ojos encajan en las órbitas oculares pueden causar problemas de visión, el más común de los cuales es la exposición corneal que puede provocar discapacidad visual. ^{[ 4 ]} Algunas personas con esta afección tienen las vías respiratorias obstruidas y pueden experimentar problemas respiratorios graves. ^{[ 5 ]}

Las características comunes incluyen un paladar estrecho/arqueado alto, mordida cruzada bilateral posterior, hipodoncia (ausencia de algunos dientes) y apiñamiento dental. Debido a la hipoplasia maxilar, las personas con síndrome de Crouzon generalmente presentan una considerable mordida invertida permanente . ^{[ 6 ]}

La investigación actual indica que los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), FGFR2 y FGFR3, son los principales factores causantes del síndrome de Crouzon autosómico dominante. ^{[ 7 ] [ 8 ]} Estas dos proteínas transmembrana son dos de los cuatro receptores del factor de crecimiento de fibroblastos involucrados en la diferenciación de osteoblastos durante el desarrollo embrionario ; las mutaciones en estos receptores están implicadas en varios trastornos genéticos. ^{[ 7 ]}

Hay 40 mutaciones conocidas, la mayoría de las cuales son causadas por una mutación de sentido erróneo . ^{[ 9 ]} FGFR2 es el gen mutado más comúnmente, un sentido erróneo en la cisteína 342 en el exón 9, que crea una ganancia de función. ^{[ 9 ]} La isoforma FGFR2lllc , creada a través del empalme alternativo del exón 3 del gen FGFR2, utiliza el exón 9 y se utiliza en células madre mesenquimales para controlar la osificación . Sin embargo, la mutación activa constitutivamente la proteína transmembrana a través de un enlace disulfuro formado incorrectamente debido a la pérdida de la cisteína 342. ^{[ 9 ]} FGFR3 se expresa más en los huesos frontales durante el desarrollo embrionario, guiando el desarrollo del hueso craneal. Una mutación puntual provoca la activación constitutiva de la tirosina en el bucle de activación, ubicado en la región citosólica de la proteína, lo que conduce a una diferenciación acelerada de los osteoblastos frontales, ^{[ 10 ]} resultando en la fusión prematura de los huesos craneales frontales. ^{[ 10 ]}

El diagnóstico del síndrome de Crouzon generalmente se realiza al nacer mediante la evaluación de la apariencia física del bebé. Para confirmar el diagnóstico, se pueden utilizar análisis adicionales, como radiografías, resonancia magnética (RM), pruebas genéticas y tomografías computarizadas (TC).

La cirugía se utiliza generalmente para evitar que el cierre de las suturas del cráneo dañe el desarrollo cerebral. Sin cirugía, la ceguera y la discapacidad intelectual son consecuencias comunes. Sin tratamiento, el síndrome de Crouzon puede causar pérdida de audición y visión, queratitis o conjuntivitis por exposición, sequedad corneal, hidrocefalia, apnea del sueño y problemas respiratorios. Para desplazar las órbitas hacia adelante, los cirujanos exponen el cráneo y las órbitas y remodelan el hueso. Para tratar la deficiencia del tercio medio facial, los cirujanos pueden desplazar la órbita inferior y los huesos del tercio medio facial hacia adelante. Además, se puede realizar cirugía para aliviar la presión intracraneal, corregir un labio leporino o paladar hendido, corregir una mandíbula malformada, enderezar dientes torcidos o corregir problemas oculares.

Las personas con síndrome de Crouzon suelen presentar afectación de múltiples suturas, en particular craneosinostosis coronal bilateral , y se puede realizar una cirugía de bóveda craneal abierta o una craneotomía en tira (si el niño es menor de 6 meses). En este último caso, se debe usar un casco durante varios meses después de la cirugía.

Una vez tratadas las anomalías de la bóveda craneal, los pacientes con síndrome de Crouzon generalmente llevan una vida normal.

Actualmente se estima que la incidencia del síndrome de Crouzon es de 1,6 por cada 100 000 personas. ^{[ 11 ]} Es el síndrome de craneoestenosis más común. ^{[ 8 ]}

El síndrome de Crouzon fue descrito por primera vez por Octave Crouzon en 1912. ^{[ 12 ]} Él observó que las pacientes afectadas eran una madre y su hija, lo que implicaba una base genética.

• Síndrome de Apert
• Síndrome de Treacher Collins
• Pérdida auditiva asociada a síndromes craneofaciales

• Síndrome de Crouzon en Genetics Home Reference de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. y los Institutos Nacionales de Salud.
• Entrada de GeneReviews/NIH/NCBI/UW sobre síndromes de craneosinostosis relacionados con FGFR