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ETV6

La proteína ETV6 (es decir, virus de la leucemia por translocación Ets) es un factor de transcripción que en los seres humanos está codificado por el gen ETV6 (anteriormente con...

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La proteína ETV6 (es decir, virus de la leucemia por translocación Ets) es un factor de transcripción que en los seres humanos está codificado por el gen ETV6 (anteriormente conocido como TEL ) . La proteína ETV6 regula el desarrollo y el crecimiento de diversos tipos de células, en particular las de los tejidos hematológicos . Sin embargo, su gen, ETV6, sufre con frecuencia varias mutaciones que conducen a una serie de cánceres potencialmente letales, es decir, ETV6 es un protooncogén clínicamente significativo , ya que puede fusionarse con otros genes para impulsar el desarrollo y/o la progresión de ciertos cánceres. Sin embargo, ETV6 también es un antioncogén o gen supresor de tumores , ya que las mutaciones en él que codifican una proteína truncada y, por lo tanto, inactiva también se asocian con ciertos tipos de cánceres.

Gene

El gen humano ETV6 se encuentra en la posición "13.2" en el brazo corto (es decir, "p") del cromosoma 12, es decir, su posición anotada es 12p13.2. El gen tiene 8 exones y dos codones de inicio , uno ubicado en el exón 1 al comienzo del gen y una alternativa ubicada aguas arriba del exón 3. ETV6 codifica una proteína de longitud completa que consta de 452 aminoácidos; el gen se expresa en prácticamente todos los tipos de células y tejidos. [5] [6] Los ratones a los que se les ha eliminado el gen ETV6 por inactivación genética mueren entre el día 10,5 y el 11,5 de vida embrionaria con angiogénesis defectuosa del saco vitelino y pérdidas extensas en células mesenquimales y neuronales debido a la apoptosis . Otros estudios de manipulación genética en ratones indican que el gen es necesario para el desarrollo y mantenimiento de la formación de células sanguíneas basadas en la médula ósea y la red vascular. [5] [7]

Proteína

La proteína humana ETV6 es un miembro de la familia de factores de transcripción ETS ; sin embargo, actúa más a menudo para inhibir que para estimular la transcripción de sus genes diana. La proteína ETV6 contiene 3 dominios : a) el dominio N-terminal puntiagudo (es decir, PNT) que forma socios oligómeros consigo mismo, así como con otros factores de transcripción (por ejemplo, FLI1 ) y es necesario para la actividad de represión transcripcional de ETV6; b) el dominio regulador central; y c) el dominio de unión al ADN C-terminal , ETS, que se une a la secuencia de ADN de consenso , 5-GGAA/T-3 dentro de una secuencia de 9 a 10 pb, en los genes diana que regula. [5] [8] ETV6 interactúa con otras proteínas que regulan la diferenciación y el crecimiento de las células. Se une a y por lo tanto inhibe FLI1 , otro miembro de la familia de factores de transcripción ETS , que es activo en la promoción de la maduración de megacariocitos formadores de plaquetas sanguíneas y bloquea la diferenciación celular de eritroblastos en glóbulos rojos ; esto resulta en la proliferación excesiva y morfología anormal de los eritroblastos. [9] [7] ETV6 también se une a HTATIP , una histona acetil transferasa que regula la expresión de varios genes involucrados en la transcripción genética, la reparación del ADN y la apoptosis celular ; esta unión promueve la actividad represora de la transcripción de ETV6. [10]

Importancia médica

Mutaciones hereditarias

Las mutaciones raras de sentido erróneo y otras mutaciones de pérdida de función en ETV6 causan trombocitopenia 5, una enfermedad familiar autosómica dominante caracterizada por trombocitopenia variable ( recuento de plaquetas sanguíneas del 5% al ​​90% de lo normal), tendencias hemorrágicas de leves a modestas y hallazgos en la biopsia de médula ósea de megacariocitos de aspecto anormal (es decir, núcleos con menos de lobulaciones de lo normal) y macrocitosis de glóbulos rojos . [7] [11] La trombocitopenia 5 se asocia con una mayor incidencia de desarrollo de cánceres hematológicos (p. ej. , leucemia mielomonocítica crónica , leucemia mielocítica aguda , leucemia linfoblástica aguda de células B , leucemia aguda de fenotipo mixto, síndrome mielodisplásico y mieloma múltiple ) y no hematológicos (p. ej., de piel y de colon), así como enfermedades no malignas como anemia refractaria, miopatías y enfermedad por reflujo gastroesofágico . [11] [12]

Se encontró que dos familias no relacionadas tenían mutaciones hereditarias autosómicas dominantes en el gen ETV6 , una familia con una sustitución de ADN de línea germinal denominada L349P que condujo a reemplazar leucina con prolina en el aminoácido 349 en el dominio de unión al ADN del ETV6, la segunda, denominada N385fs, en el ADN de línea germinal causó la pérdida de cinco pares de bases ETV6 y una proteína ETV6 truncada. Ambas proteínas mutantes no pudieron ingresar a los núcleos celulares normalmente y tuvieron una capacidad reducida para dirigirse a los genes regulados por la proteína ETV6 normal. Los miembros afectados de estas familias tenían recuentos bajos de plaquetas (es decir, trombocitopenia) y leucemia linfoblástica aguda . Quince miembros de las dos familias tenían trombocitopenia, cinco de los cuales también tenían leucemia linfoblástica aguda. La familia L249P también tenía un miembro de la familia con carcinoma de células renales y otro miembro de la familia con cáncer duodenal . No se ha investigado la relación de estos dos tipos de cáncer con la mutación L249P. En cualquier caso, estos dos síndromes de trombocitopenia familiar parecen ser claramente diferentes del síndrome de trombocitopenia 5. [13]

Tratamiento

Los miembros de la familia con trombocitopenia 5 deben ser controlados regularmente con hemograma completo y frotis de sangre para detectar los cambios tempranos provocados por las transformaciones malignas de esta enfermedad en neoplasias hematológicas. Los pacientes que desarrollaron estas transformaciones generalmente han sido tratados de manera similar a los pacientes que tienen las mismas neoplasias hematológicas pero sin antecedentes familiares. Los pacientes que desarrollan manifestaciones tumorales sólidas no hematológicas o hematológicas no malignas de trombocitopenia 5 también son tratados como pacientes con la misma enfermedad pero sin antecedentes familiares. [11] [12]

La leucemia linfoblástica aguda asociada con mutaciones L349P o N385fs en ETV6 pareció ser mucho menos sensible a la quimioterapia estándar para la leucemia linfoblástica aguda, ya que 2 de los 3 miembros de la familia pasaron con bastante rapidez de la quimioterapia al trasplante de médula ósea y el tercer miembro de la familia falleció. Esto sugiere que estas formas de leucemia linfoblástica aguda relacionadas con mutaciones requieren una terapia agresiva. [13]

Mutaciones adquiridas

El gen ETV6 es propenso a desarrollar una amplia gama de mutaciones adquiridas en las células precursoras hematológicas que conducen a varios tipos de leucemia y/o linfoma . También puede sufrir un número menor de mutaciones en tejidos no hematológicos que conducen a tumores sólidos . Estas mutaciones implican translocaciones cromosómicas que fusionan el ETV6 en el brazo corto (es decir, "p") del cromosoma 12 ("q" significa brazo largo) en la posición p13.2 (notación del sitio: 12p12.2) cerca de un segundo gen en otro cromosoma o, más raramente, su propio cromosoma. Esto crea un gen de fusión de la categoría de oncogén que codifica una proteína quimérica que promueve el crecimiento maligno de sus células parentales. Puede que no esté claro qué porción de la oncoproteína recién formada contribuye a la malignidad resultante, pero las fusiones entre ETV6 y proteínas con actividad de tirosina quinasa generalmente se convierten de una proteína con actividad de tirosina quinasa estrictamente regulada a una tirosina quinasa no controlada y continuamente activa que promueve así la transformación maligna de sus células parentales. [14]

Neoplasias hematológicas

La siguiente tabla enumera los genes más frecuentes a los que se fusiona ETV6, la función de estos genes, las ubicaciones cromosómicas de estos genes, la notación que designa los sitios más comunes de las translocaciones de estos genes fusionados y las neoplasias malignas resultantes de estas translocaciones. Estas mutaciones de translocación ocurren comúnmente en células madre hematopoyéticas pluripotentes que se diferencian en varios tipos de células hematológicas maduras. En consecuencia, una mutación dada puede conducir a varios tipos de neoplasias malignas hematológicas . [5] [14] La tabla incluye abreviaturas para receptor de tirosina quinasa (receptor TK), tirosina quinasa no receptora (TK no receptora), tipo de factor de transcripción de proteína homeobox (proteína homeobox), leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia mielógena crónica negativa al cromosoma Filadelfia (Ph(-)CML), síndrome mielodisplásico (SMD), neoplasia mieloproliferativa (NMP) y leucemia mieloide aguda (LMA). La presencia de mutaciones del gen ETV6 en los síndromes mielodisplásicos se asocia con una supervivencia más corta. [15]

Además de las translocaciones productoras de genes de fusión que se dan en la tabla, se ha informado que ETV6 se fusiona con otros genes en casos muy raros (es decir, 1-10 informes publicados). Estas translocaciones conducen a uno o más de los mismos tipos de neoplasias hematológicas enumeradas en la tabla. Por lo tanto, se informa que el gen ETV6 forma genes de fusión inducidos por translocación con: [5] a) gen del receptor de tirosina quinasa FGFR3 ; b) genes de tirosina quinasa no receptora ABL2 , NTRK3 , JAK2 , SYK , FRK y LYN ; c ) genes de factores de transcripción MN1 y PER1 ; d) factor de transcripción de proteína homeobox CDX2 ; e) gen del receptor de proteína tirosina fosfatasa tipo R PTPRR ; [16] f) gen del coactivador transcripcional para receptores de hormonas nucleares NCOA2 ; f) gen de cadena pesada de inmunoglobulina IGH; [17] g) genes enzimáticos TTL (añade y elimina residuos de tirosina en la α-tubulina ), [18] GOT1 (una aspartato transaminasa ) y ACSL6 (una ligasa de ácidos grasos de cadena larga—CoA ); h) gen transportador ARNT (se une al receptor de hidrocarburos arílicos unido al ligando para ayudar en su movimiento al núcleo donde promueve la expresión de genes involucrados en el metabolismo xenobiótico); i) genes de función desconocida CHIC2 , [19] MDS2 , [20] FCHO2 [21] y BAZ2A .; [22] y j) gen no anotado STL (que no tiene un marco de lectura abierto largo [23] ).

Al menos 9 mutaciones de cambio de marco en el gen ETV6 se han asociado con ~12% de los casos de leucemia linfoblástica aguda de células T en adultos . Estas mutaciones implican inserciones o deleciones en el gen que conducen a que codifique una proteína ETV6 truncada y, por lo tanto, inactiva. Estas mutaciones ocurren comúnmente junto con mutaciones en otro oncogén, NOTCH1 , que está asociado con el linfoma linfoblástico agudo de células T de manera bastante independiente de ETV6. Se sugiere que las mutaciones supresoras en el gen ETV6 pueden ser un factor que contribuya al desarrollo y/o progresión de este tipo de leucemia. [8] [24] [25]

Tratamiento

Los pacientes que desarrollan neoplasias hematológicas secundarias a la fusión del gen ETV6 con tirosina quinasas receptoras y tirosina quinasas no receptoras pueden ser sensibles a la terapia con inhibidores de la tirosina quinasa . [26] Por ejemplo, los pacientes con eosinofilias clonales debidas a los genes de fusión PDGFRA o PDGFRB experimentan una remisión completa a largo plazo cuando se tratan con un inhibidor de la tirosina quinasa altamente sensible, gleevec . [14] Larotrectinib , entrectinib , merestinib y otros inhibidores de la tirosina quinasa de acción amplia se dirigen al gen NTRK3 . Muchos de estos medicamentos se encuentran en ensayos clínicos de fase 1 o fase 2 para el tratamiento de tumores sólidos relacionados con ETV6-NTRK3 y, en última instancia, pueden resultar útiles para tratar neoplasias hematológicas asociadas con este gen de fusión. [27] Los ensayos clínicos han encontrado que los inhibidores de la tirosina quinasa de primera generación sorafenib , sunitinib , midostaurina y lestaurtinib han demostrado ser prometedores en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda asociada con el gen de fusión FLT3-TKI ; los inhibidores de la tirosina quinasa de segunda generación quizartinib y crenolanib , que son altamente selectivos en la inhibición de la proteína FLT3, han demostrado ser significativamente prometedores en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda recidivante y refractaria relacionada con el gen de fusión FLT3-TKI . [28] Un paciente con neoplasia mieloide/linfoide relacionada con ETV6-FLT3 obtuvo una remisión a corto plazo con sunitinib y, después de la recaída, con sorafenib, lo que sugiere que los inhibidores de la tirosina quinasa de la proteína FLT3 citados pueden resultar útiles para el tratamiento de neoplasias hematológicas relacionadas con ETV6-FLT . [29] Dos pacientes que sufrían neoplasias hematológicas relacionadas con los genes de fusión PCM1-JAK2 o BCR-JAK2 experimentaron remisiones completas y citogenéticas en respuesta al inhibidor de la tirosina quinasa ruxolitinib ; si bien ambas remisiones fueron a corto plazo (12 meses), estos resultados sugieren que los inhibidores de la tirosina quinasa que se dirigen a JAK2 pueden ser de alguna utilidad para el tratamiento de neoplasias hematológicas asociadas con los genes de fusión ETV6-JAK2 . [14]El inhibidor de la tirosina quinasa SYK, TAK-659, se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase I para neoplasias malignas avanzadas de linfoma y puede resultar útil en el tratamiento de esta enfermedad cuando se asocia con el gen de fusión ETV6-SYK . [30] Es posible que algún día se demuestre que las neoplasias malignas hematológicas asociadas con fusiones del gen ETV6 con los genes de la tirosina quinasa SYK o FRK son susceptibles a la terapia con inhibidores de la tirosina quinasa. Sin embargo, los niños con leucemia linfoblástica aguda asociada a ETV6-RUNX1 se encuentran en un subgrupo de riesgo especialmente bueno y, por lo tanto, han sido tratados casi uniformemente con protocolos de quimioterapia de riesgo estándar . [31]

Las neoplasias hematológicas asociadas con fusiones del gen ETY6 con otros genes de factores de transcripción parecen reflejar una pérdida o ganancia en la función de ETV6 y/o los otros genes en la regulación de la expresión de sus genes diana; esto da como resultado la formación o falta de formación de productos que influyen en el crecimiento, la proliferación y/o la supervivencia celular. Los estudios in vitro de los genes de fusión ETV6-RUNX, ETV6-MN1, ETV6-PER1 y ETV6-MECOM respaldan esta noción. Por lo tanto, el gen de fusión ETV6-MECOM se sobreexpresa porque está impulsado por el promotor derivado de ETV6 [5] mientras que los genes de fusión ETV6-RUNX, ETV6-MN1 y ETV6-PER1 producen proteínas quiméricas que carecen de la actividad supresora del gen de la proteína ETV6. [32] Los productos proteicos quiméricos de las fusiones de genes ETV6 con ARNT, TTL, BA22A, FCHO2, MDS2 y CHIC2 también carecen de la actividad del factor de transcripción de la proteína ETV6. [32] Las fusiones de genes entre ETV6 y los genes homeobox (es decir, CDX2, PAX5 y MNX1) producen proteínas quiméricas que carecen de la actividad del factor de transcripción ETV6 y/o CDX2, PAX5 o MNX1. [5] En todos los casos, las neoplasias hematológicas asociadas con estos genes de fusión se han tratado con protocolos de quimioterapia estándar seleccionados sobre la base del fenotipo de las neoplasias .

Tumores sólidos

Las mutaciones en el gen ETV6 también se asocian con tumores sólidos . En particular, el gen de fusión ETV6 - NTRK3 se produce y se cree o se propone que impulsa ciertos tipos de cánceres. Estos cánceres incluyen el cáncer de mama secretor (también denominado cáncer de mama juvenil), el carcinoma secretor análogo mamario de la parótida y otras glándulas salivales , el fibrosarcoma congénito , el nefroma mesoblástico congénito , el tumor miofibroblástico inflamatorio y el carcinoma papilar de tiroides inducido por radiación . [8] [33] [34] [35] [27] [36] [32] [37]

Tratamiento

El tratamiento de los tumores sólidos asociados al gen ETV6 no ha avanzado tanto como el de las neoplasias hematológicas asociadas al gen ETV6 . Se propone que los inhibidores de la tirosina quinasa con especificidad para la actividad de la tirosina quinasa de NTRK3 en tumores sólidos asociados al gen ETV6-NTRK3 pueden ser de utilidad terapéutica. Entrectinib , un inhibidor de la tirosina quinasa pan-NTRK, así como de ALK y ROS1, ha resultado útil en el tratamiento de un único paciente con carcinoma secretor análogo mamario asociado al gen de fusión ETV6-NRTK3 y respalda el desarrollo clínico de inhibidores de la tirosina quinasa dirigidos por NTRK3 para tratar las neoplasias malignas asociadas a la proteína de fusión ETV6-NTRK3. [27] Tres ensayos clínicos están en la fase de reclutamiento para determinar la eficacia del tratamiento de una amplia gama de tumores sólidos asociados con proteínas tirosina quinasas hiperactivas y mutadas, incluida la proteína ETV6-TRK3, con larotrectinib , un inhibidor no selectivo de las tirosina quinasas NTRK1, NTRK2 y NTRK3. [38]

Véase también

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Lectura adicional

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  • Proteína ETV6+,+humana en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Drosophila anterior abierta - La Mosca Interactiva

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .

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