Receptor de prostaglandina F

El receptor FP es el menos selectivo de los receptores de prostenoides , ya que responde a PGD2 _y , en menor medida, a PGE2 en concentraciones cercanas a las de PGF2α _. Los prostanoides estándar tienen las siguientes eficacias relativas como ligandos del receptor en la unión y activación de FP: PGF2α _> PGD2 > PGE2 _> PGI2 ₌ TXA2 _. En estudios de unión típicos, PGF2α _tiene una unión y acciones estimulantes celulares de la mitad del máximo a ~1 nanomolar, mientras que PGD2 _{y PGE2} son ~ 5 a 10 veces y 10 a 100 veces más débiles que esto. Los análogos sintéticos que, al igual que la PGF2α, _actúan como agonistas selectivos del receptor FP ( cloprostenol , flupostenol, latanoprost y tafluprost [forma ácida]), presentan afinidades de unión al FP y potencias estimulantes similares a las de la PGF2α, _mientras que otros, como el enprostil , la sulprostone , el U46619 , la carbaciclina y el iloprost, son agonistas del FP considerablemente más débiles. El fluprostenol se utiliza ampliamente en la práctica clínica como agonista selectivo del receptor FP; el latanoprost es un sustituto adecuado. ^{[ 9 ]}

Actualmente, no existen antagonistas selectivos de receptores para FP. ^{[ 9 ]}

Estudios en animales y humanos han demostrado que la estimulación de los receptores FP ubicados en el músculo ciliar y las células de la malla trabecular del ojo ensancha los canales de drenaje (denominados vía uveoescleral ) que forman. Esto aumenta la salida del humor acuoso de la cámara anterior del ojo a través del canal de Schlemm hacia el exterior del globo ocular. El aumento en la salida del humor acuoso desencadenado por la activación de los receptores FP reduce la presión intraocular y justifica el uso generalizado de agonistas de los receptores FP para tratar el glaucoma . A László Z. Bitó se le atribuyen estudios cruciales para definir esta vía de alivio de la presión intraocular. ^{[ 12 ]} Tres agonistas de los receptores FP están aprobados para uso clínico en los EE. UU.: travoprost , latanoprost y bimatoprost ; y dos agonistas adicionales se prescriben en Europa y Asia: unoprostone y tafluprost . ^{[ 13 ]}

Dado que los receptores FP se expresan en las papilas dérmicas humanas y el uso de agonistas FP para tratar el glaucoma tiene como efecto secundario un aumento en el crecimiento de las pestañas, se ha sugerido que los agonistas FP podrían ser útiles para tratar la calvicie. Esto se ve respaldado por estudios en el modelo de primate macaco de cola corta con alopecia del cuero cabelludo inducida por andrógenos , que han encontrado que el agonista FP, latanoprost , promueve el crecimiento del cabello del cuero cabelludo. Estos estudios aún no se han traducido en terapia para la calvicie en humanos. ^{[ 12 ]}

La activación del receptor FP contribuye a la regresión del cuerpo lúteo y, por lo tanto, al ciclo estral en muchas especies de animales de granja. Sin embargo, no realiza estas contribuciones en ratones y su contribución a estas funciones en humanos es controvertida. El receptor se ha utilizado como objetivo durante décadas para regular el ciclo estral, así como para inducir el parto en animales de granja gestantes ^{[ 14 ] [ 15 ]} La eliminación del gen FP en ratones hembra bloquea el parto . Es decir, estos ratones FP-/- no entran en trabajo de parto incluso si se les induce con oxitocina debido a una falla en la regresión del cuerpo lúteo y la consiguiente falla en detener la secreción de progesterona (la disminución de los niveles de progesterona desencadena el trabajo de parto). ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]} Estudios con tejidos de monos y humanos permiten que los receptores FP puedan tener una función similar en humanos. ^{[ 10 ]}

Un efecto secundario de la aplicación de agonistas del receptor FP en las pestañas humanas es el desarrollo de hiperpigmentación en zonas cutáneas cercanas. Estudios posteriores sobre este efecto secundario indicaron que las células melanocíticas formadoras de pigmento de la piel humana expresan receptores FP y responden a los agonistas del receptor FP aumentando sus dendritas (proyecciones hacia otras células) y su actividad tirosinasa . Dado que los melanocitos de la piel utilizan sus dendritas para transferir la melanina, el pigmento cutáneo , a los queratinocitos, oscureciendo así la piel, y dado que la tirosinasa es la enzima limitante de la velocidad en la síntesis de melanina, estos estudios sugieren que la activación del receptor FP podría ser un medio útil para aumentar la pigmentación de la piel. ^{[ 17 ]}

La PGF2α activa la vía _NFATC2 , estimulando el crecimiento de las células del músculo esquelético. ^{[ 18 ]} _{Se ha demostrado o se presume que la PGF2α} actúa activando los receptores FP, y tiene efectos complejos sobre los osteoclastos y osteoblastos óseos para regular la remodelación ósea . Sin embargo, se necesitan más estudios sobre el impacto del eje PGF2α _- FP en el hueso para comprender mejor la fisiopatología subyacente al recambio óseo e identificar este eje como una nueva diana farmacológica para el tratamiento de trastornos y enfermedades óseas. ^{[ 12 ] [ 19 ]}

A diferencia de otros receptores de prostaglandinas que, según numerosos estudios, contribuyen a las respuestas inflamatorias y alérgicas en modelos animales, existen pocos estudios sobre la función de los receptores FP en estas respuestas. Los estudios de eliminación génica en ratones muestran claramente que FP media la fase tardía ( el receptor de tromboxano media la fase temprana) de la respuesta de taquicardia al agente proinflamatorio lipopolisacárido . ^{[ 16 ] [ 20 ]} Los ratones con eliminación de PTGFR también muestran una reducción en el desarrollo de fibrosis pulmonar normalmente causada por invasión microbiana o tratamiento con bleomicina . Finalmente, la administración de PGF _2α a ratones provoca una respuesta inflamatoria aguda y se ha encontrado una biosíntesis elevada de PGF _{2α en los tejidos de pacientes con} artritis reumatoide , artritis psoriásica y otras formas de artritis. Si bien se necesita mucha más investigación, estos estudios indican que el eje PGF _2α -FP tiene algunos efectos proinflamatorios y antiinflamatorios en animales que podrían ser extrapolables a los humanos. ^{[ 7 ]} El eje también puede desempeñar un papel en las respuestas alérgicas humanas: PGF _2α causa constricción de las vías respiratorias en humanos normales y asmáticos, y su presencia en el esputo humano está relacionada con los niveles de eosinófilos en el esputo. ^{[ 21 ]}

_La PGF2α simula un aumento de la presión arterial sistólica en ratones de tipo salvaje , pero no en ratones FP(−/−). Además, los ratones FP(−/−) presentan una presión arterial, niveles plasmáticos de renina y niveles plasmáticos de angiotensina -1 significativamente menores que los ratones de tipo salvaje, y los agonistas de FP tienen un efecto inotrópico negativo que debilita la fuerza del latido cardíaco en ratas. Finalmente, los ratones FP(−/−) deficientes en el receptor de LDL exhiben una aterosclerosis significativamente menor que los ratones FP(+/+) deficientes en el receptor de LDL. Por lo tanto, la activación de FP tiene consecuencias fisiopatológicas para el sistema cardiovascular en relación con la presión arterial, la función cardíaca y la aterosclerosis en modelos animales. El mecanismo subyacente a estos efectos de FP y su relevancia para los humanos aún no se han dilucidado. ^{[ 12 ]}

El polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) variante A/G, rs12731181, ubicado en la región no traducida Three prime de PTGFR se ha asociado con un mayor riesgo de hipertensión en individuos del sur de Alemania; si bien esta asociación no se replicó en otras poblaciones europeas, se encontró en una población coreana. Esta variante SNP reduce la unión del microARN miR-590-3p a PTGFR ; dado que esta unión reprime la traducción de este gen, la variante rs127231181 actúa para aumentar la expresión del receptor FP. ^{[ 8 ]} Las variantes SNP de PTGFR rs6686438 y rs10786455s se asociaron con respuestas positivas y las variantes SNP rs3753380, rs6672484 y rs11578155 en PTGFR se asociaron con respuestas negativas al latanoprost para el tratamiento del glaucoma de ángulo abierto en una población española. ^{[ 24 ]} Las variantes de SNP rs3753380 y rs3766355 del PTGFR se asociaron con una respuesta reducida al latanoprost en un estudio de población china. ^{[ 25 ]}