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Foliculina

El gen supresor de tumores FLCN codifica la proteína foliculina , también conocida como proteína del síndrome de Birt-Hogg-Dubé , que funciona como inhibidor de la lactato deshi...

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El gen supresor de tumores FLCN codifica la proteína foliculina , también conocida como proteína del síndrome de Birt-Hogg-Dubé , que funciona como inhibidor de la lactato deshidrogenasa-A y regulador del efecto Warburg . [ 5 ] La foliculina (FLCN) también está asociada con el síndrome de Birt-Hogg-Dubé , un síndrome de cáncer hereditario autosómico dominante en el que los individuos afectados tienen riesgo de desarrollar tumores cutáneos benignos (foliculomas), quistes pulmonares (a menudo asociados con neumotórax ) y tumores renales. [ 6 ]

Gene

Estructura

El gen FLCN consta de 14 exones . [ 7 ]

Ubicación

Localización citogenética: El gen FLCN se localiza en el brazo corto (p) del cromosoma 17 en la posición 11.2. (17p11.2). [ 8 ]

Localización molecular en el cromosoma 17: pares de bases 17.056.252 a 17.081.230 (NCI Build 36.1)

Importancia clínica

Las mutaciones en la línea germinal del gen FLCN causan el síndrome de Birt-Hogg-Dubé (BHD), una enfermedad autosómica dominante que predispone a los individuos a desarrollar tumores benignos del folículo piloso llamados fibrofoliculomas , quistes pulmonares, neumotórax espontáneo y un mayor riesgo de tumores renales . [ 7 ] También se han encontrado mutaciones en el gen FLCN en la línea germinal de pacientes con neumotórax espontáneo hereditario y sin otras manifestaciones clínicas. [ 9 ] [ 10 ]

En una evaluación de riesgo realizada en miembros afectados y no afectados de familias con BHD, la razón de probabilidades de desarrollar tumores renales en una persona afectada con BHD fue 6,9 ​​veces mayor que en sus hermanos no afectados. La razón de probabilidades de neumotórax espontáneo en individuos afectados con BHD, ajustada por edad, fue 50,3 veces mayor que en los miembros no afectados de la familia. [ 11 ]

Descubrimiento

El síndrome de Birt-Hogg-Dubé fue descrito originalmente por tres médicos canadienses en una familia en la que 15 de 70 miembros a lo largo de 3 generaciones presentaban una tríada de lesiones dermatológicas (fibrofoliculomas, tricodiscomas y acrocordones ). [ 12 ] Posteriormente, se observó la cosegregación de neoplasias renales con lesiones cutáneas de BHD en 3 familias con antecedentes familiares de tumores renales, [ 13 ] lo que sugiere que los tumores renales pueden ser parte del fenotipo del síndrome de BHD . Para identificar el locus genético del síndrome de BHD, se realizó un análisis de ligamiento genético en familias reclutadas en función de las lesiones cutáneas de BHD. [ 14 ] [ 15 ] Se identificó una región que abarca el cromosoma 17p11 y posteriormente se encontraron mutaciones en un nuevo gen, FLCN , en la línea germinal de individuos afectados con el síndrome de BHD. [ 7 ]

Genética

El gen FLCN codifica una proteína de 64 kDa, FLCN, que está altamente conservada entre especies. La mayoría de las mutaciones germinales de FLCN identificadas en pacientes con BHD son mutaciones de pérdida de función que incluyen mutaciones de cambio de marco (inserción/deleción), mutaciones sin sentido y mutaciones en el sitio de empalme que se predice que inactivan la proteína FLCN, aunque se han informado algunas mutaciones de sentido erróneo que intercambian un nucleótido por otro y, en consecuencia, dan como resultado un aminoácido diferente en el sitio de la mutación. [ 16 ] La mayoría de las mutaciones se identifican mediante secuenciación de ADN . Con el advenimiento de la tecnología de amplificación de sonda dependiente de ligación múltiple (MLPA), también se han identificado deleciones parciales del gen FLCN [ 17 ] [ 18 ] lo que permite una tasa de detección de mutaciones de FLCN en cohortes de BHD que se acerca al 90%. [ 16 ] Se han encontrado muy pocas mutaciones de FLCN asociadas con tumores renales esporádicos, lo que indica que la mutación de FLCN puede desempeñar solo un papel menor en el cáncer de riñón no hereditario. [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]

La evidencia experimental respalda el papel de FLCN como gen supresor de tumores. En los tumores renales asociados a BHD, el gen FLCN heredado con una mutación en la línea germinal está presente en todas las células, pero la copia restante de tipo silvestre se inactiva en las células tumorales mediante mutación somática o pérdida de heterocigosidad . [ 22 ] Los modelos naturales de perros y ratas con mutaciones germinales de Flcn desarrollan tumores renales que conservan solo la copia mutante del gen. [ 23 ] [ 24 ] La inactivación homocigótica de Flcn en estos modelos animales es letal para el embrión. Se desarrollan tumores en ratones inyectados con células de cáncer renal deficientes en FLCN de tumores humanos asociados a BHD, pero cuando se restaura el FLCN de tipo silvestre en estas células, se inhibe el desarrollo del tumor. [ 25 ] Además, la inyección de células tumorales renales de la línea celular de adenocarcinoma ACHN con inactivación de FLCN en ratones inmunocomprometidos resultó en el crecimiento de tumores significativamente más grandes, lo que subraya aún más el papel supresor de tumores de FLCN. [ 26 ] Basándose en la presencia de tinción de FLCN por inmunohistoquímica , la haploinsuficiencia , es decir, la mutación de una copia de FLCN con retención de la copia de tipo silvestre, puede ser suficiente para el desarrollo de fibrofoliculomas [ 27 ] y quistes pulmonares. [ 28 ]

Función

Interacciones

Se ha demostrado que FLCN interactúa a través de su extremo C con dos nuevas co-chaperonas, la proteína 1 que interactúa con la foliculina ( FNIP1 ) [ 29 ] [ 30 ] y la proteína 2 que interactúa con la foliculina ( FNIP2 /FNIPL) [ 31 ] [ 30 ] [ 29 ] , e indirectamente a través de FNIP1 y FNIP2 con la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) [ 30 ] [ 31 ] . AMPK es un importante sensor de energía en las células y un regulador negativo del objetivo mecanicista de la rapamicina (mTOR) [ 32 ], lo que sugiere que FLCN y FNIP1 pueden desempeñar un papel en la modulación de la actividad de mTOR a través de vías de detección de energía o nutrientes. Los experimentos de co-inmunoprecipitación con FNIPL/FNIP2 y FLCN expresados ​​en células Cos7 han demostrado que los extremos C-terminales de FLCN y FNIPL/FNIP2 son necesarios para una unión óptima entre FLCN y FNIPL. [ 31 ] En ausencia de expresión de FNIP1 o FNIPL/FNIP2, FLCN se localiza en el núcleo, mientras que FLCN y FNIPL coexpresados ​​se colocalizan en el citoplasma en un patrón reticular. [ 31 ]

fosforilación de FLCN

La fosforilación de FLCN disminuyó por la rapamicina y la privación de aminoácidos y se facilitó por la sobreexpresión de FNIP1, lo que sugiere que la fosforilación de FLCN puede estar regulada por la señalización de mTOR y AMPK. FNIP1 fue fosforilada por AMPK y su fosforilación fue inhibida de manera dosis-dependiente por un inhibidor de AMPK, lo que resultó en una expresión reducida de FNIP1. [ 30 ] FLCN tiene múltiples sitios de fosforilación incluyendo la serina 62, que se ven afectados diferencialmente por la unión de FNIP1 y por los inhibidores de mTOR y AMPK. [ 30 ] [ 33 ] Sin embargo, se desconoce la importancia de esta modificación.

Funciones de FLCN

La foliculina (FLCN) actúa como ligando e inhibidor no competitivo de la lactato deshidrogenasa-A (LDHA). Un bucle flexible en el extremo amino de la FLCN controla el movimiento del bucle del sitio activo de la LDHA, regulando así su actividad enzimática y, por consiguiente, la homeostasis metabólica en células normales. Las células cancerosas que experimentan el efecto Warburg muestran disociación de la FLCN de la LDHA. El tratamiento de estas células con un decapéptido derivado de la región del bucle de la FLCN provoca la muerte celular. El cambio glucolítico de las células cancerosas parece ser el resultado de la inactivación o disociación de la FLCN de la LDHA. La inhibición de la LDHA mediada por la FLCN proporciona un nuevo paradigma para la regulación de la glucólisis.

Se han identificado varias vías en las que la FLCN actúa como supresor tumoral, pero aún queda por determinar cuál de estas vías, cuando se desregula, conduce a los fenotipos cutáneos, pulmonares y renales asociados con el síndrome de Birt-Hogg-Dubé.

Regulación de la vía AKT-mTOR

El trabajo con modelos de ratones deficientes en Flcn sugiere un papel para FLCN en la regulación de la vía de señalización AKT -diana mecanicista de rapamicina (mTOR), pero los resultados son contradictorios. Se observó activación de mTOR en los riñones altamente quísticos que se desarrollaron en ratones con inactivación dirigida al riñón de Flcn . [ 34 ] [ 35 ] Se observaron proteínas AKT y fosfo-AKT elevadas, y activación de mTORC1 y mTORC2 en tumores de aparición tardía que se desarrollaron en ratones heterocigotos Flcn envejecidos después de la pérdida del alelo Flcn de tipo salvaje restante, y en tumores renales deficientes en FLCN de pacientes con BHD. [ 36 ] Por otro lado, se demostró inhibición de mTOR en quistes más pequeños (aunque se observó activación de mTOR en quistes más grandes) que se desarrollaron en ratones knockout heterocigotos Flcn generados con un enfoque de trampa genética . [ 26 ] La mutagénesis con N-etil-N-nitrosourea (ENU) de otro modelo de ratón heterocigoto para Flcn produjo tumores con actividad reducida de mTOR. [ 37 ] La evidencia de estudios en levadura sugiere que el ortólogo de FLCN, Bhd, activa el ortólogo de mTOR, Tor2. [ 38 ] Estos efectos opuestos de la deficiencia de FLCN en la vía de mTOR han llevado a la hipótesis de que la regulación de la actividad de mTOR por parte de FLCN puede depender del contexto o del tipo de célula.

Activación de mTORC1 en el lisosoma

La resolución de la estructura cristalina del dominio carboxilo-terminal de la proteína FLCN reveló una similitud estructural con el dominio DENN (expresado diferencialmente en células normales y neoplasias) de DENND1B , lo que sugiere que son proteínas distantemente relacionadas. La familia de proteínas con dominio DENN son factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) para las proteínas Rab, miembros de la superfamilia Ras de proteínas G que participan en el transporte vesicular, lo que sugiere que FLCN podría tener una función similar. [ 39 ]

FLCN actúa como una proteína activadora de GTPasa (GAP) hacia las GTPasas Rag C/D, miembros de otra familia de proteínas de unión a GTP relacionadas con Ras, que son necesarias para la activación de mTORC1 dependiente de aminoácidos en la membrana lisosomal . [ 40 ] Las GTPasas Rag heterodiméricas (RagA o B en complejo con RagC o D) en un complejo asociado al lisosoma con Ragulator y la adenosina trifosfatasa vacuolar ( v-ATPasa ) interactúan con mTORC1 en respuesta a aminoácidos del lumen lisosomal para promover la translocación de mTORC1 a la superficie lisosomal para su activación por la pequeña GTPasa homóloga de Ras enriquecida en el cerebro ( Rheb ). La carga de GTP de RagA/B es un requisito para la señalización de aminoácidos a mTORC1. [ 41 ] En estudios recientes, se demostró que FLCN se localiza en la superficie del lisosoma en condiciones de privación de aminoácidos, donde, junto con sus socios de unión FNIP1/FNIP2, FLCN actúa como una GAP para facilitar la carga de GDP de Rag C/D, aclarando el papel de esta GTPasa Rag en la activación de mTORC1 dependiente de aminoácidos. [ 40 ] Otro informe demostró que FLCN, en asociación con FNIP1, se une preferentemente a Rag A/B unido a GDP/libre de nucleótidos en condiciones de privación de aminoácidos, lo que sugiere un posible papel de FLCN como GEF para RagA/B. [ 42 ] Recientemente, se descubrió que el complejo heterodimérico Lst4-Lst7 en levadura, ortólogo del complejo FLCN-FNIP1 de mamíferos, funciona como una GAP para Gtr2, el ortólogo de levadura de Rag C/D, y se agrupa en la membrana vacuolar en células con privación de aminoácidos. La realimentación con aminoácidos estimuló la unión de Lst4-Lst7 a Gtr2 y la actividad GAP hacia Gtr2, lo que resultó en la activación de mTORC1 y demostró la conservación de una función GAP para FLCN en organismos inferiores. [ 43 ]

Control de la activación transcripcional de TFE3/TFEB

TFE3 y TFEB son miembros de la familia del factor de transcripción asociado a la microftalmia (MiTF), que también incluye MiTF y TFEC . Las fusiones genéticas de TFE3 con varios socios genéticos diferentes pueden surgir esporádicamente y son responsables del carcinoma de células renales por translocación Xp11.2 . [ 44 ] Se encontró que los tumores renales asociados a BHD deficientes en FLCN y los tumores que se desarrollan en modelos de ratón con inactivación de Flcn tenían una expresión elevada de la glicoproteína transmembrana NMB (GPNMB), un objetivo transcripcional de TFE3. [ 45 ] Posteriormente, se demostró que FLCN regula la actividad de TFE3 secuestrando TFE3 en el citoplasma donde es transcripcionalmente inactivo; sin embargo, la pérdida de la expresión de FLCN da como resultado la localización de TFE3 en el núcleo impulsando la activación transcripcional de sus genes objetivo incluyendo GPNMB. [ 45 ] Otro estudio que investigó los genes necesarios para la progresión de las células madre embrionarias (ESC) de ratón desde la pluripotencia hasta la diferenciación del linaje celular reveló que Flcn en complejo con Fnip1/2 era necesario para la salida de las ESC de la pluripotencia a través del secuestro citoplasmático de Tfe3, abrogando así la expresión de su gen diana, el receptor beta relacionado con el estrógeno ( Esrrb ), el factor central de pluripotencia. [ 46 ]

Regulación de PGC-1α y biogénesis mitocondrial

El carcinoma renal cromófobo y los tumores oncocíticos híbridos con características de carcinoma renal cromófobo y oncocitoma renal , que son los subtipos histológicos de tumores renales más comunes asociados con BHD, contienen un gran número de mitocondrias . El perfil de expresión génica comparativo de tumores renales asociados con BHD y tumores esporádicos contraparte reveló patrones de expresión génica distintos y diferencias citogenéticas entre los grupos. Los tumores asociados con BHD mostraron una alta expresión de genes asociados con mitocondrias y fosforilación oxidativa que reflejan la desregulación del eje de señalización del coactivador 1-alfa del receptor activado por proliferadores de peroxisomas gamma / factor de transcripción mitocondrial A ( PGC-1α / TFAM ). [ 47 ] La expresión de FLCN se correlacionó inversamente con la activación de PGC-1α, que impulsa la biogénesis mitocondrial. En apoyo de estos datos, la inactivación de FLCN se correlacionó con la activación de PGC-1α y la regulación positiva de sus genes diana en tumores renales asociados a BHD, y en tejidos renales, cardíacos y musculares de modelos de ratones genéticamente modificados con inactivación de Flcn dirigida a los tejidos respectivos. [ 48 ] [ 49 ]

Mantenimiento de las adhesiones célula-célula y regulación de la señalización de RhoA.

El cribado de doble híbrido de levadura realizado por dos grupos independientes identificó a p0071 ( plakofilina-4 ) como una proteína que interactúa con FLCN. [ 50 ] [ 51 ] p0071 se une a la E-cadherina en las uniones adherentes , que son importantes para el mantenimiento de la arquitectura celular en los tejidos epiteliales, y regula la actividad de RhoA . La pérdida de la función de FLCN conduce a un efecto disruptivo en las adhesiones célula-célula y la polaridad celular , y a una desregulación de la señalización de RhoA. La evidencia adicional que lo respalda incluye una reducción en la expresión de E-cadherina y un aumento de la apoptosis alveolar en los pulmones de ratones deficientes en Flcn dirigidos al pulmón , [ 52 ] y un aumento de las adhesiones célula-célula en líneas celulares pulmonares deficientes en FLCN . [ 53 ] Estos estudios sugieren una función potencial de FLCN en el mantenimiento de las adhesiones célula-célula adecuadas para la integridad de las células pulmonares y respaldan la "hipótesis del estiramiento" como un mecanismo de patogénesis de los quistes pulmonares en BHD. [ 54 ]

Ciliogénesis y mecanismos sensoriales de flujo dependientes de los cilios

Las personas afectadas por los síndromes hereditarios de cáncer de riñón, síndrome de von Hippel-Lindau y complejo de esclerosis tuberosa, pueden desarrollar quistes renales además de tumores renales, que se ha demostrado que resultan de defectos en la función de los cilios primarios . [ 55 ] [ 56 ] Los pacientes con BHD también pueden presentar quistes renales, lo que llevó a los investigadores a investigar un posible papel de FLCN en la regulación del desarrollo y/o la función de los cilios primarios. Se encontró que la proteína FLCN se localiza en los cilios primarios, el cuerpo basal y el centrosoma en diferentes tipos de células. La inhibición de FLCN mediante siRNA en células renales privadas de nutrientes resultó en un retraso en el desarrollo de los cilios. Tanto la sobreexpresión de FLCN en células renales que expresan FLCN como la inhibición de FLCN resultaron en una reducción del número de cilios y divisiones celulares aberrantes, lo que sugiere que los niveles de FLCN deben estar estrictamente regulados para una ciliogénesis adecuada . [ 57 ] Los cilios primarios desempeñan un papel en la inhibición de la vía de señalización canónica Wnt (vía de señalización Wnt/β-catenina) al secuestrar la β-catenina en el cuerpo basal, y la señalización Wnt/β-catenina desregulada se ha relacionado con la formación de quistes renales. En las células del conducto colector medular interno de ratones deficientes en Flcn , los niveles de β-catenina no fosforilada (activa) y sus dianas posteriores estaban elevados, lo que sugiere que la activación inadecuada de la vía de señalización canónica Wnt/β-catenina a través de una ciliogénesis defectuosa puede conducir al desarrollo de quistes renales y, potencialmente, pulmonares en el síndrome BHD. [ 57 ]

Se obtuvo evidencia experimental adicional de que FLCN puede estar involucrado en la función del cilio primario a partir de un cribado de doble híbrido de levadura que identificó a KIF3A como una proteína que interactúa con FLCN. [ 58 ] El transporte intraflagelar , que es necesario para el ensamblaje y mantenimiento del cilio primario, es impulsado por el motor kinesina -2 compuesto por las subunidades KIF3A y KIF3B . Los investigadores han demostrado que FLCN podría interactuar con ambas subunidades de manera dependiente del cilio y localizarse en los cilios en células que expresan FLCN pero no en células deficientes en FLCN. [ 58 ] Se ha demostrado que los cilios actúan como sensores de flujo y suprimen la señalización de mTOR al activar la serina/treonina quinasa LKB1 ubicada en el cuerpo basal de las células en reposo en respuesta a estímulos de flujo. LKB1 a su vez fosforila y activa AMPK, un regulador negativo de la activación de mTOR. [ 59 ] El estrés de flujo pudo suprimir la señalización de mTOR en células renales humanas que expresan FLCN, pero no en condiciones deficientes en FLCN, y requirió cilios intactos. Se demostró que FLCN recluta LKB1 y facilita su interacción con AMPK en el cuerpo basal de manera dependiente del estrés de flujo. [ 58 ] Estos hallazgos sugieren un papel para FLCN en la maquinaria de señalización mecanosensorial de la célula que controla la regulación dependiente de los cilios del eje de señalización LKB1-AMPK-mTOR.

Otras funciones potenciales

Se han descrito funciones potenciales adicionales para FLCN en la autofagia , [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ] la señalización de TGF β , [ 63 ] [ 25 ] la regulación de la actividad de AMPK, [ 60 ] [ 64 ] [ 65 ] y la regulación de la actividad transcripcional de HIF-1α [ 66 ] [ 64 ] .

Referencias

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Lecturas adicionales

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  • Tee AR, Pause A (septiembre de 2013). "Birt-Hogg-Dubé: función supresora de tumores y dinámica de señalización centrales para la foliculina". Familial Cancer . 12 (3): 367– 72. doi : 10.1007/s10689-012-9576-9 . PMID 23096221. S2CID 15253962 .  
  • FLCN+proteína,+humana en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • La Fundación BHD (archivada el 11 de junio de 2021 en Wayback Machine) apoya la investigación sobre el síndrome BHD y mantiene el primer sitio web del mundo dedicado a este síndrome: BHDSyndrome.org.
  • Variantes de la foliculina humana. Archivado el 4 de marzo de 2016 en Wayback Machine , listado mantenido por el Consorcio Europeo Birt-Hogg-Dube.
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q8NFG4 (Foliculin) en el PDBe-KB .