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Proteínas FOX

Estructura en solución por RMN de FOXP1 humano Las proteínas FOX (factores de transcripción de horquilla) son una familia de factores de transcripción que desempeñan funciones i...

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Estructura en solución por RMN de FOXP1 humano

Las proteínas FOX (factores de transcripción de horquilla) son una familia de factores de transcripción que desempeñan funciones importantes en la regulación de la expresión de genes implicados en el crecimiento , la proliferación, la diferenciación y la longevidad celular . Muchas proteínas FOX son importantes para el desarrollo embrionario. [ 1 ] [ 2 ] Las proteínas FOX también poseen una actividad de transcripción pionera al poder unirse a la cromatina condensada durante los procesos de diferenciación celular. [ 3 ]

En los humanos existen 50 genes FOX diferentes que codifican proteínas FOX, los cuales se dividen en 19 subdivisiones según la similitud de secuencias conservadas. [ 4 ] La característica distintiva de las proteínas FOX es la caja de horquilla , una secuencia de 80 a 100 aminoácidos que forma un motivo que se une al ADN . Este motivo de horquilla también se denomina hélice alada , debido a la apariencia de mariposa de los bucles en la estructura proteica del dominio. [ 5 ] Las proteínas FOX son un subgrupo de la clase de proteínas hélice-giro-hélice .

Funciones biológicas

Los genes FOX son elementos clave en muchos procesos biológicos y de desarrollo , incluyendo la regulación del ciclo celular , el metabolismo, la apoptosis , el control inmunitario y la pluripotencia de las células madre embrionarias . Originados en eucariotas unicelulares , los genes FOX se desarrollaron mediante duplicación y divergencia evolutiva para adquirir funciones especializadas. [ 6 ] Al unirse a secuencias de ADN específicas , estas proteínas controlan la expresión génica y, por lo tanto, afectan la diferenciación celular y la organogénesis . [ 4 ]

Se han identificado numerosos genes que codifican proteínas FOX. En humanos existen 50 genes FOX, divididos en 19 subclases diferentes, desde FOXA hasta FOXS, según secuencias conservadas. Estas subdivisiones desempeñan diversas funciones en distintos tejidos y procesos biológicos, y los genes dentro de una misma subunidad suelen presentar similitudes funcionales. Por ejemplo, los genes FOXM codifican proteínas implicadas en la progresión del ciclo celular . [ 7 ] Los genes FOXC codifican proteínas que aseguran el desarrollo embrionario normal y desempeñan un papel fundamental en el crecimiento y la función de diversos órganos. [ 8 ]

Las proteínas FOX desempeñan un papel importante en la apoptosis y funcionan como supresores tumorales , eliminando las células dañadas. Esto se lleva a cabo mediante una vía dependiente de las mitocondrias o una vía independiente de las mitocondrias. En la vía independiente de las mitocondrias, las proteínas FOX aumentan la expresión de ligandos de receptores de muerte, como el ligando Fas (FasL) y el ligando inductor de apoptosis relacionado con el TNF (TRAIL). En la vía dependiente de las mitocondrias, las proteínas FOX activan las proteínas proapoptóticas de la familia Bcl-2 . [ 9 ]

FOXM1 es un factor de transcripción bien definido que controla genes vinculados al desarrollo del ciclo celular, preservando la homeostasis celular . [ 10 ] FOXM1 promueve la entrada de una célula en la fase S y asegura que la célula experimente la mitosis correctamente. La actividad de FOXM1 está regulada por señales de proliferación y antiproliferación. [ 11 ] FOXM1 es un represor tumoral altamente expresado en células en crecimiento y contribuye a la tumorigénesis cuando está desregulado. Los eventos de fosforilación regulan la actividad de FOXM1 al influir en su localización y acción transcripcional. [ 4 ]

El gen FOXO1 participa en el mantenimiento de la pluripotencia de las células madre embrionarias . FOXO1 regula genes críticos asociados a la pluripotencia, como OCT4 , NANOG y SOX2 (Oct4 y Sox2 son factores de Yamanaka ), al ocupar y activar sus promotores. Esta función puede ser inhibida por la proteína quinasa ATK. [ 12 ] Los genes FOXO también desempeñan un papel en la regulación del metabolismo . Las proteínas FOXO traducen la señalización de la insulina y los factores de crecimiento en respuestas fisiológicas, incluyendo la supresión de la expresión génica . FOXO1 participa en la promoción de la gluconeogénesis en el hígado al interactuar con PGC-1α . Esta interacción puede ser inhibida por eventos de fosforilación, donde FOXO1 es eliminado del núcleo. [ 13 ]

Algunos genes FOX son dianas de la vía de señalización Hedgehog , que participa en el desarrollo de carcinomas basocelulares . Los miembros de la clase O (proteínas FOXO) regulan el metabolismo, la proliferación celular, la tolerancia al estrés y posiblemente la longevidad. La actividad de FoxO está controlada por modificaciones postraduccionales , incluyendo fosforilación , acetilación y ubiquitinación . [ 14 ]

Modificaciones postraduccionales

El control de la actividad, localización y estabilidad de la proteína FOX depende fundamentalmente de las modificaciones postraduccionales (PTM). Estas modificaciones, que incluyen la fosforilación, la metilación y la acetilación, ayudan a las proteínas FOX a responder a diversas señales celulares, lo que les permite mediar en procesos biológicos esenciales como la apoptosis , la supervivencia celular y la progresión del ciclo celular. [ 10 ]

Entre las principales modificaciones postraduccionales (PTM) que influyen en las proteínas FOX se encuentra la fosforilación . Por ejemplo, la fosforilación de las proteínas FOXO puede impulsar su translocación nuclear en respuesta a señales de estrés, lo cual es necesario para iniciar la expresión de genes apoptóticos . Este cambio permite que las proteínas FOXO medien la reacción al estrés y controlen la supervivencia celular. [ 10 ] Además, FOXM1 , un componente necesario para la progresión del ciclo celular, también está bajo el control de la fosforilación. Específicamente, la fosforilación aumenta la actividad transcripcional de FOXM1, lo que impulsa la progresión del ciclo celular durante la replicación del ADN y la mitosis , un proceso esencial para el crecimiento celular adecuado. [ 4 ]

En particular, en relación con el desarrollo del cáncer y la forma en que las células atraviesan su ciclo de crecimiento, la acetilación es crucial para determinar la función de FOXM1. Enzimas como p300/CBP añaden grupos acetilo a sitios específicos de la proteína FOXM1, lo que da lugar a este proceso. En concreto, esto ocurre en residuos de lisina específicos, como K63, K422, K440, K603 y K614. FOXM1 puede aumentar considerablemente su capacidad para activar genes relacionados con la replicación del ADN y la división celular mediante la acetilación. Cabe destacar que el grado de acetilación de FOXM1 varía a lo largo del ciclo celular, en lugar de ser constante. Alcanza su máximo en las fases S, G2 y M del ciclo celular , momentos en los que las células se preparan activamente para la división. Durante estas fases, la forma acetilada de FOXM1 puede unirse más fácilmente a sus genes diana, lo que ayuda a la célula a avanzar a través del ciclo celular. Por otro lado, FOXM1 se vuelve menos activo en la fase G1 , y el grado de acetilación también disminuye en esta fase. Esta variación en la acetilación actúa como un mecanismo de sincronización para garantizar que FOXM1 solo actúe cuando la célula lo necesite. En el caso del cáncer, las implicaciones son aún mayores. La acetilación mejora la capacidad de FOXM1 para activar genes, lo que ayuda a las células cancerosas a crecer , sobrevivir y reparar su ADN. Cuando FOXM1 no puede acetilarse, como ocurre cuando las mutaciones impiden este proceso, su capacidad para activar genes se reduce, al igual que su capacidad para causar el desarrollo de tumores. Por ello, los científicos están explorando diversas estrategias para interferir con la acetilación de FOXM1 con el fin de detener o ralentizar la propagación del cáncer. El enfoque de este proceso podría abrir nuevas vías para el desarrollo de futuros tratamientos. [ 15 ]

Otra modificación postraduccional de la proteína FOX implica la adición de grupos metilo a aminoácidos específicos. [ 16 ] Estas modificaciones desempeñan un papel crucial en la respuesta inmunitaria , la progresión del cáncer y el envejecimiento al alterar las funciones de la proteína FOX mediante cambios a nivel proteico. [ 16 ]

Descubrimiento

Detlef Weigel en 2013

El miembro fundador y homónimo de la familia FOX es el factor de transcripción fork head en Drosophila , descubierto por los biólogos alemanes Detlef Weigel y Herbert Jäckle. [ 17 ] [ 18 ] Desde entonces, se ha descubierto un gran número de miembros de la familia, especialmente en vertebrados . Originalmente, se les dieron nombres muy diferentes (como HFH, FREAC y fkh), pero en 2000 se introdujo una nomenclatura unificada que agrupó las proteínas FOX en subclases (FOXA-FOXS) según la conservación de la secuencia. [ 19 ]

El descubrimiento de la familia de genes FOX y su importancia evolutiva se describió en un estudio de 2009 realizado por Hannenhalli y Kaestner. [ 6 ] Los investigadores detallaron cómo los genes FOX, originarios de eucariotas unicelulares , evolucionaron mediante eventos de duplicación y pérdida génica para formar una familia compleja en mamíferos. Este estudio también resaltó las diversas funciones biológicas de los genes FOX, incluyendo contribuciones a procesos de desarrollo como la organogénesis y la adquisición del habla , y su asociación con diversas enfermedades, como el cáncer y los trastornos del lenguaje . [ 6 ]

Genes

Cáncer

Los genes FOX deben estar bajo una supervisión evolutiva extrema en una secuencia genómica o en elementos cis-reguladores . De lo contrario, pueden conducir al desarrollo de muchos tipos diferentes de cáncer, incluyendo carcinoma , cáncer de mama , cáncer de próstata y leucemia linfoblástica aguda . [ 6 ]

Según la subfamilia, la desregulación de las proteínas FOX suele estar asociada a la tumorigénesis y puede actuar como supresor tumoral u oncogén . [ 22 ] Se sabe que las modificaciones postraduccionales, los eventos genéticos o los oncovirus son causas de esta desregulación. [ 22 ]

Las proteínas FOX desempeñan funciones cruciales en la homeostasis celular , ya que actúan como supresores tumorales y oncogenes según el contexto. La desregulación de las proteínas FOX también puede contribuir a enfermedades como los trastornos del neurodesarrollo y los síndromes metabólicos . [ 23 ] Por ejemplo, FOXM1 es esencial para la progresión del ciclo celular y se sobreexpresa con frecuencia en tumores, mientras que las proteínas FOXO regulan la apoptosis y las respuestas al estrés, lo que indica que a menudo actúan como supresores tumorales. [ 23 ]

Se ha detectado una sobreexpresión progresiva de FOXD2 , un miembro de la familia FOX, en queratinocitos neoplásicos positivos para el virus del papiloma humano derivados de lesiones preneoplásicas del cuello uterino en diferentes grados de malignidad. [ 24 ] Por esta razón, es probable que este gen esté asociado con la tumorigénesis y podría ser un marcador pronóstico potencial para la progresión de las lesiones preneoplásicas del cuello uterino . [ 24 ]

Otros miembros de la familia FOX también se han visto implicados en la progresión y metástasis del cáncer . FOXP1 actúa como supresor tumoral en cánceres de mama y próstata , a la vez que muestra características oncogénicas en ciertos linfomas y leucemias . [ 25 ] Se ha demostrado que FOXP3, crucial para la función de las células T reguladoras , reprime las vías oncogénicas y exhibe un comportamiento supresor tumoral en cánceres de mama y próstata. [ 26 ]

FOXD2-AS1 es un ARN largo no codificante relacionado con el gen FOXD2 que sirve como biomarcador potencial en el cáncer. Se sobreexpresa en varias neoplasias malignas, incluidos los cánceres colorrectal y gástrico , y se ha asociado con un mal pronóstico y un aumento de la proliferación, invasión y migración de las células cancerosas. [ 26 ] [ 27 ]

Se ha descubierto que FOXQ1 promueve la transición epitelio-mesenquimal , un proceso que favorece la invasión y la metástasis mediante la represión de marcadores epiteliales como la E-cadherina y el aumento de la expresión de genes mesenquimales. La sobreexpresión de FOXQ1 se ha relacionado con cánceres colorrectales, gástricos y de pulmón, donde contribuye a la progresión tumoral. [ 28 ] [ 29 ]

FOXK2 se ha relacionado con el cáncer y puede funcionar de manera diferente según el tipo de tejido y la vía molecular con la que interactúa. En el cáncer de pulmón de células no pequeñas , FOXK2 suprime la progresión tumoral al regular negativamente la ciclina D1 y las CDK, lo que permite la inhibición de la proliferación e invasión celular. [ 30 ]

FOXO3a es otro miembro que exhibe un comportamiento tisular específico en el cáncer. En el cáncer gástrico, su sobreexpresión promueve la invasión y la migración mediante la regulación positiva de la catepsina L , que promueve la transición epitelio-mesenquimal. [ 31 ] FOXO3a también actúa como un supresor tumoral en el nefroblastoma al inhibir la proliferación y la invasión, a la vez que induce la apoptosis. [ 32 ] En el cáncer de mama, FOXO3a suprime la metástasis mediante la regulación negativa de TWIST-1 . [ 33 ]

Referencias

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