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tumor neuroendocrino

Los tumores neuroendocrinos ( TNE ) son neoplasias que se originan en células de los sistemas endocrino ( hormonal ) y nervioso . Suelen aparecer con mayor frecuencia, aunque no...

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Los tumores neuroendocrinos ( TNE ) son neoplasias que se originan en células de los sistemas endocrino ( hormonal ) y nervioso . Suelen aparecer con mayor frecuencia, aunque no exclusivamente, en el intestino, donde a menudo se les denomina tumores carcinoides .

Aunque existen muchos tipos de NET, se tratan como un grupo de tejidos porque las células de estas neoplasias comparten características comunes, incluyendo una apariencia histológica similar, la presencia de gránulos secretores especiales y, a menudo, la producción de aminas biogénicas y hormonas polipeptídicas . [ 1 ]

El término «neuro» se refiere a los gránulos de núcleo denso, similares a los de las neuronas serotoninérgicas que almacenan monoaminas . El término « endocrino » se refiere a la síntesis y secreción de estas monoaminas. El sistema neuroendocrino incluye glándulas endocrinas como la hipófisis, las paratiroides y las suprarrenales neuroendocrinas , así como tejido de los islotes endocrinos incrustado en tejido glandular, como en el páncreas , y células dispersas en el parénquima exocrino . Este último se conoce como sistema endocrino difuso. [ 2 ] [ 3 ]

Existen diversos tratamientos disponibles para los tumores neuroendocrinos, incluyendo cirugía, tratamientos sistémicos como quimioterapia y terapia con radionúclidos de receptores peptídicos, entre otros [ 4 ] . Los tratamientos pueden estar dirigidos a curar la enfermedad o a aliviar los síntomas [ 4 ] .

Clasificación

OMS

El esquema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) sitúa los tumores neuroendocrinos en tres categorías principales, que enfatizan el grado del tumor más que el origen anatómico : [ 5 ] [ 6 ]

  • Tumores neuroendocrinos bien diferenciados, subdivididos a su vez en tumores con comportamiento benigno y aquellos con comportamiento incierto.
  • Carcinomas neuroendocrinos bien diferenciados (de bajo grado) con comportamiento maligno de bajo grado
  • carcinomas neuroendocrinos poco diferenciados (de alto grado), que son los carcinomas neuroendocrinos de células grandes y los carcinomas de células pequeñas.

Además, el esquema de la OMS reconoce tumores mixtos con características tanto de carcinoma neuroendocrino como epitelial , como el cáncer de células caliciformes , un tumor raro del tracto gastrointestinal . [ 7 ]

La clasificación de un tumor en una de estas categorías depende de características histológicas bien definidas : tamaño, invasión linfovascular , índice mitótico , índice de marcaje Ki-67 , invasión de órganos adyacentes, presencia de metástasis y producción de hormonas . [ 5 ] [ 6 ]

La clasificación de la OMS de 2022 respalda un sistema de clasificación de tres niveles para la mayoría de los tumores neuroendocrinos (TNE), en particular los del tracto gastrointestinal o pancreatobiliar, así como los del tracto aerodigestivo superior y las glándulas salivales . El sistema de clasificación se basa en la proliferación evaluada mediante la tasa mitótica y el índice Ki-67 , y estratifica los TNE en grado 1 (G1, grado bajo), grado 2 (G2, grado intermedio) y grado 3 (G3, grado alto). La necrosis tumoral , aunque reconocida como un factor asociado a un pronóstico potencialmente peor, no se incluye en la clasificación de los TNE del tracto gastrointestinal o pancreatobiliar. Sin embargo, la ausencia o presencia de necrosis tumoral es un componente de la clasificación de los TNE de muchos otros orígenes, como el tracto aerodigestivo superior, el pulmón y el timo. [ 8 ]

Los carcinomas neuroendocrinos son neoplasias neuroendocrinas de alto grado poco diferenciadas , por lo que la designación del grado tumoral resulta redundante. [ 8 ] Las neoplasias neuroendocrinas de pulmón y timo se clasifican de manera similar, incluyendo carcinoides típicos y atípicos, y carcinomas neuroendocrinos de células pequeñas y grandes. [ 8 ]

Además, la clasificación de la OMS de 2022 introduce un sistema de gradación de dos niveles para los carcinomas medulares de tiroides basado en el recuento mitótico , el índice Ki-67 y la ausencia o presencia de necrosis tumoral. Cabe señalar que se aplican puntos de corte diferentes a los utilizados para los tumores de origen gastrointestinal, aerodigestivo y pulmonar. [ 8 ]

Distribución anatómica

Tradicionalmente, los tumores neuroendocrinos se han clasificado según su localización anatómica de origen. Los TNE pueden surgir en diversas partes del cuerpo, aunque con mayor frecuencia se localizan en el intestino , el páncreas o los pulmones . Los distintos tipos de células que pueden dar origen a los TNE están presentes en las glándulas endocrinas y también se distribuyen difusamente por todo el organismo, siendo las células de Kulchitsky o células enterocromafines similares las más comunes, especialmente en los sistemas gastrointestinal y pulmonar. [ 9 ]

Los NET incluyen ciertos tumores del tracto gastrointestinal y de las células de los islotes pancreáticos , [ 1 ] ciertos tumores del timo y del pulmón, y carcinoma medular de las células parafoliculares de la tiroides . [ 1 ] En ocasiones, se incluyen [ 10 ] o se excluyen tumores con características celulares similares en las glándulas pituitaria , paratiroides y adrenomedular . [ 1 ]

Dentro de la amplia categoría de tumores neuroendocrinos hay muchos tipos diferentes de tumores, [ 11 ] que representan solo una pequeña proporción de los tumores o cánceres en la mayoría de estos tejidos :

Calificación

Las lesiones neuroendocrinas se clasifican histológicamente según marcadores de proliferación celular, en lugar de polimorfismo celular. La Organización Mundial de la Salud recomienda actualmente el siguiente esquema de clasificación para todas las neoplasias neuroendocrinas gastroenteropancreáticas : [ 39 ]

Mitosis en un tumor neuroendocrino.

Si el recuento mitótico y el Ki-67 no coinciden, se utiliza la cifra que da la calificación más alta.

Las neoplasias neuroendocrinas de grados G1 y G2 se denominan tumores neuroendocrinos (TNE), anteriormente conocidos como tumores carcinoides. Las neoplasias de grado G3 se denominan carcinomas neuroendocrinos (CNE).

Se ha propuesto que la categoría G3 actual se divida aún más en neoplasias histológicamente bien diferenciadas y poco diferenciadas para reflejar mejor el pronóstico. [ 40 ]

Puesta en escena

Metástasis ganglionar de un tumor neuroendocrino

Actualmente no existe un sistema de estadificación único para todas las neoplasias neuroendocrinas. Las lesiones bien diferenciadas generalmente tienen su propio sistema de estadificación basado en la localización anatómica, mientras que las lesiones poco diferenciadas y mixtas se estadifican como carcinomas de esa localización. Por ejemplo, los carcinomas neuroendocrinos gástricos y los adenocarcinomas neuroendocrinos mixtos se estadifican como carcinomas primarios del estómago. [ 41 ]

La clasificación TNM de los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos de grado 1 y grado 2 es la siguiente:

Signos y síntomas

Gastroenteropancreático

Conceptualmente, existen dos tipos principales de tumores neuroendocrinos (TNE) dentro de la categoría de tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (TNE-GEP): aquellos que se originan en el sistema gastrointestinal (GI) y aquellos que se originan en el páncreas . En la práctica, el término "carcinoide" se ha aplicado con frecuencia a ambos, aunque a veces se aplica de forma restrictiva a los TNE de origen GI (como en este caso), o bien a aquellos tumores que secretan hormonas o polipéptidos funcionales asociados con síntomas clínicos, como se ha comentado.

tumores carcinoides

Los carcinoides afectan con mayor frecuencia al intestino delgado, particularmente al íleon, y son la neoplasia maligna más común del apéndice . Muchos carcinoides son asintomáticos y se descubren solo durante una cirugía por causas no relacionadas. Estos carcinoides coincidentes son comunes; un estudio encontró que una de cada diez personas los tiene. [ 48 ] Muchos tumores no causan síntomas incluso cuando han metastatizado. [ 49 ] Otros tumores, incluso si son muy pequeños, pueden producir efectos adversos al secretar hormonas. [ 50 ]

El diez por ciento (10%) [ 51 ] o menos de los carcinoides, principalmente algunos carcinoides del intestino medio, secretan niveles excesivos de una variedad de hormonas , sobre todo serotonina (5-HT) o sustancia P , [ 52 ] causando una constelación de síntomas llamada síndrome carcinoide :

Una crisis carcinoide con rubor profundo, broncoespasmo, taquicardia y fluctuación amplia y rápida de la presión arterial [ 1 ] puede ocurrir si se secretan grandes cantidades de hormonas de forma aguda, [ 52 ] lo cual ocasionalmente se desencadena por factores como la dieta, [ 52 ] el consumo de alcohol, [ 52 ] la cirugía, [ 1 ] [ 52 ] la quimioterapia, [ 52 ] la terapia de embolización o la ablación por radiofrecuencia . [ 1 ]

La exposición crónica a altos niveles de serotonina provoca engrosamiento de las válvulas cardíacas , en particular la tricúspide y la pulmonar , y durante un período prolongado puede conducir a insuficiencia cardíaca congestiva . [ 52 ] Sin embargo, rara vez se necesita un reemplazo valvular. [ 53 ] La liberación excesiva de serotonina puede causar una disminución del triptófano que conduce a una deficiencia de niacina y, por lo tanto , a pelagra , [ 1 ] que se asocia con dermatitis, demencia y diarrea. Muchos otros tumores pueden secretar algunas de estas hormonas, más comúnmente la hormona del crecimiento que puede causar acromegalia , o el cortisol, que puede causar el síndrome de Cushing . [ 54 ]

Ocasionalmente, la hemorragia o los efectos del tamaño del tumor son los síntomas de presentación. Puede ocurrir obstrucción intestinal , a veces debido a los efectos fibrosantes de los productos de secreción de NET [ 50 ] con una intensa reacción desmoplásica en el sitio del tumor o del mesenterio .

Tumores neuroendocrinos pancreáticos

Los tumores neuroendocrinos pancreáticos (PanNET) a menudo se denominan "tumores de células de los islotes" [ 55 ] [ 56 ] o "tumores endocrinos pancreáticos" [ 5 ] .

La denominación PanNET se ajusta a las directrices actuales de la OMS . Históricamente, los PanNET también se han denominado con diversos términos y todavía se les suele llamar «tumores de células de los islotes» o «tumores endocrinos pancreáticos» [ 5 ] , dado que se originan en el páncreas. Los PanNET son muy distintos de la forma habitual de cáncer de páncreas , el adenocarcinoma, que surge en el páncreas exocrino . Alrededor del 95 % de los tumores pancreáticos son adenocarcinomas; solo entre el 1 % y el 2 % de las neoplasias pancreáticas clínicamente significativas son GEP-NET.

Los PanNET bien o intermediamente diferenciados a veces se denominan tumores de células de los islotes ; el cáncer neuroendocrino (CNE) (sinónimo de carcinoma de células de los islotes) es más agresivo. Hasta el 60 % de los PanNET son no secretores o no funcionales, que o bien no secretan, o la cantidad o el tipo de productos como el polipéptido pancreático (PPoma), la cromogranina A y la neurotensina no causan un síndrome clínico, aunque los niveles en sangre pueden estar elevados. [ 33 ] Los tumores funcionales a menudo se clasifican según la hormona secretada con mayor intensidad por el tumor neuroendocrino pancreático , como se analiza en ese artículo principal.

Otro

Además de las dos categorías principales de GEP-NET, existen formas más raras de tumores neuroendocrinos que pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo, incluyendo los pulmones , el timo y las paratiroides. El carcinoide bronquial puede causar obstrucción de las vías respiratorias, neumonía , pleuritis , dificultad para respirar, tos y hemoptisis , o bien, puede estar asociado con debilidad, náuseas, pérdida de peso, sudoración nocturna, neuralgia y síndrome de Cushing. Algunos son asintomáticos. Entre los tumores neuroendocrinos en animales se incluyen el cáncer neuroendocrino de hígado en perros y la enfermedad del tumor facial del demonio de Tasmania . [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ]

Síndromes familiares

La mayoría de los NET pancreáticos son esporádicos. [ 55 ] Sin embargo, los tumores neuroendocrinos pueden observarse en varios síndromes familiares hereditarios, entre ellos: [ 33 ]

Dadas estas asociaciones, las recomendaciones en NET incluyen la evaluación de los antecedentes familiares, la evaluación de segundos tumores y, en circunstancias seleccionadas, pruebas para mutaciones de la línea germinal como para MEN1. [ 1 ]

Fisiopatología

Se cree que las NET se originan a partir de diversas células neuroendocrinas cuya función normal es actuar en la interfaz neuroendocrina . Las células neuroendocrinas están presentes no solo en las glándulas endocrinas de todo el cuerpo que producen hormonas , sino que se encuentran en todos los tejidos corporales. [ 60 ]

Diagnóstico

Marcadores

Los síntomas derivados de la secreción hormonal pueden motivar la medición de las hormonas correspondientes en sangre o sus productos urinarios asociados, para el diagnóstico inicial o para evaluar la evolución del tumor. La actividad secretora de las células tumorales a veces difiere de la inmunorreactividad del tejido a determinadas hormonas. [ 61 ]

Inmunohistoquímica de sinaptofisina en tumor neuroendocrino, tinción positiva.

Dada la diversa actividad secretora de los NET, existen muchos otros marcadores potenciales, pero un panel limitado suele ser suficiente para fines clínicos. [ 1 ] Además de las hormonas de los tumores secretores, los marcadores más importantes son:

Entre los marcadores más recientes se incluye una variante truncada en el extremo N de Hsp70 , presente en los NET pero ausente en los islotes pancreáticos normales. [ 63 ] Se observan altos niveles de CDX2 , un producto de un gen homeobox esencial para el desarrollo y la diferenciación intestinal, en los NET intestinales. La proteína secretora neuroendocrina-55, miembro de la familia de las cromograninas , se observa en los tumores endocrinos pancreáticos pero no en los NET intestinales. [ 63 ]

Imágenes

Para la obtención de imágenes morfológicas, se utilizan comúnmente la tomografía computarizada (TC) , la resonancia magnética (RM), la ecografía y la endoscopia ( incluida la ecografía endoscópica). La TC y la RM multifásicas se utilizan habitualmente tanto para el diagnóstico como para la evaluación del tratamiento. La TC multifásica debe realizarse antes y después de la inyección intravenosa de un agente de contraste a base de yodo, tanto en la fase arterial tardía como en la fase venosa portal (estudio trifásico). Si bien la RM suele ser superior a la TC, tanto para la detección del tumor primario como para la evaluación de las metástasis, la TC con contraste está más ampliamente disponible, incluso en instituciones académicas. Por lo tanto, la TC multifásica suele ser la modalidad de elección. [ 6 ] [ 64 ]

Los avances en la imagenología de medicina nuclear, también conocida como imagenología molecular, han mejorado los paradigmas de diagnóstico y tratamiento en pacientes con tumores neuroendocrinos. Esto se debe a su capacidad no solo para identificar sitios de enfermedad, sino también para caracterizarlos. Los tumores neuroendocrinos expresan receptores de somatostatina, lo que proporciona una diana única para la imagenología. El octreótido es una modificación sintética de la somatostatina con una vida media más prolongada. OctreoScan, también llamada gammagrafía de receptores de somatostatina (SRS o SSRS), utiliza octreótido administrado por vía intravenosa , el cual está unido químicamente a una sustancia radiactiva, a menudo indio -111, para detectar lesiones más grandes con células tumorales ávidas de octreótido.

La obtención de imágenes de receptores de somatostatina ahora se puede realizar con tomografía por emisión de positrones (PET), que ofrece imágenes tridimensionales, de mayor resolución y más rápidas. La PET -CT con receptores de galio -68 es mucho más precisa que una gammagrafía con octreótido. [ 65 ] Por lo tanto, la gammagrafía con octreótido para tumores neuroendocrinos (TNE) está siendo reemplazada cada vez más por la gammagrafía con galio-68 DOTATOC . [ 66 ] [ 67 ]

La tomografía por emisión de positrones (PET) con fluorodesoxiglucosa marcada con flúor-18 (FDG) puede ser útil para visualizar algunos tumores neuroendocrinos. [ 68 ] Esta exploración se realiza mediante la inyección intravenosa de glucosa radiactiva. Los tumores de crecimiento más rápido consumen mayor cantidad de glucosa. Mediante esta exploración, se puede evaluar la agresividad del tumor. Sin embargo, los tumores neuroendocrinos suelen ser de crecimiento lento e indolentes, por lo que no se visualizan bien en la PET con FDG.

Las imágenes funcionales con análogos de somatostatina marcados con galio y trazadores PET 18F-FDG garantizan una mejor estadificación y pronóstico de las neoplasias neuroendocrinas. [ 69 ]

La combinación de imágenes de receptores de somatostatina y PET con FDG permite cuantificar la expresión de receptores de somatostatina en la superficie celular (SSTR) y el metabolismo glucolítico, respectivamente. [ 68 ] La posibilidad de realizar este estudio en todo el cuerpo pone de manifiesto las limitaciones de basarse en la histopatología obtenida de un único sitio. Esto permite seleccionar mejor la terapia más adecuada para cada paciente. [ 70 ]

Histopatología

Los núcleos de los tumores neuroendocrinos a menudo muestran cromatina granular "en sal y pimienta" , como se observa aquí en la tinción de H&E y la tinción de Papanicolaou . [ 71 ]
Tumor neuroendocrino del intestino delgado en el tercio inferior de la imagen, que muestra la ubicación intramural típica (dentro de la pared) y el epitelio intacto suprayacente . Tinción de H&E .

Características comunes

Los tumores neuroendocrinos, a pesar de su diferente origen embriológico , comparten características fenotípicas comunes . Los NET muestran inmunorreactividad tisular para marcadores de diferenciación neuroendocrina (marcadores de tejido pan-neuroendocrino) y pueden secretar diversos péptidos y hormonas. Existe una extensa lista de posibles marcadores en tumores neuroendocrinos; varias revisiones facilitan la comprensión de estos marcadores. [ 72 ] [ 61 ] Entre los marcadores de tejido neuroendocrino más utilizados se encuentran diversas cromograninas , sinaptofisina y PGP9.5 . La enolasa específica de neuronas (NSE) es menos específica . [ 1 ] [ 9 ] El marcador neuroendocrino nuclear proteína 1 asociada al insulinoma (INSM1) ha demostrado ser sensible y altamente específico para la diferenciación neuroendocrina. [ 73 ]

Los NET suelen ser masas pequeñas, amarillas o de color canela, a menudo localizadas en la submucosa o más profundamente intramuralmente, y pueden ser muy firmes debido a una intensa reacción desmoplásica concomitante . La mucosa suprayacente puede estar intacta o ulcerada . Algunos GEP-NET invaden profundamente hasta involucrar el mesenterio . [ 74 ] Histológicamente, los NET son un ejemplo de "tumores de células azules pequeñas", que muestran células uniformes que tienen un núcleo punteado redondo a ovalado y escaso citoplasma granular rosado. Las células pueden alinearse de diversas maneras en islas, glándulas o láminas. El examen de gran aumento muestra citopatología benigna. La microscopía electrónica puede identificar gránulos secretores. Por lo general hay un pleomorfismo mínimo , pero menos comúnmente puede haber anaplasia , actividad mitótica y necrosis .

Algunas células de tumores neuroendocrinos poseen receptores hormonales especialmente potentes , como los receptores de somatostatina , y captan las hormonas con gran intensidad. Esta avidez puede facilitar el diagnóstico y hacer que algunos tumores sean vulnerables a las terapias dirigidas con hormonas.

Argentafina y secreción hormonal

Los tumores neuroendocrinos (TNE) de un origen anatómico particular a menudo muestran un comportamiento similar como grupo, como el intestino anterior (que conceptualmente incluye el páncreas, e incluso el timo, las vías respiratorias y los pulmones), el intestino medio y el intestino posterior ; los tumores individuales dentro de estos sitios pueden diferir de estos parámetros de referencia grupales:

  • Los NET del intestino anterior son argentafines negativos. A pesar de su bajo contenido de serotonina, suelen secretar 5-hidroxitriptófano (5-HTP), histamina y varias hormonas polipeptídicas. Pueden estar asociados con síndrome carcinoide atípico, acromegalia, enfermedad de Cushing, otros trastornos endocrinos, telangiectasias o hipertrofia de la piel en la cara y la parte superior del cuello. [ 75 ]  Estos tumores pueden metastatizar al hueso.
  • Los tumores neuroendocrinos del intestino medio son argentafines positivos, pueden producir altos niveles de serotonina 5-hidroxitriptamina (5-HT), cininas, prostaglandinas, sustancia P (SP) y otros péptidos vasoactivos, y a veces producen hormona corticotrópica (anteriormente hormona adrenocorticotrópica [ACTH]). La metástasis ósea es poco común.
  • Los tumores neuroendocrinos del intestino posterior son argentafines negativos y rara vez secretan 5-HT, 5-HTP u otros péptidos vasoactivos. Las metástasis óseas no son infrecuentes.

Tratamiento

Diversas características tumorales guían el tratamiento adecuado de un tumor neuroendocrino, incluyendo su localización, invasividad, secreción hormonal y metástasis. Los tratamientos pueden estar dirigidos a curar la enfermedad o a aliviar los síntomas ( cuidados paliativos ).

Los tratamientos se pueden dividir a grandes rasgos en cirugía para extirpar el tumor o sus metástasis, terapias sistémicas que viajan a través del torrente sanguíneo para tratar el tumor y terapias locorregionales, que se dirigen al tumor o sus metástasis en una región específica, por ejemplo, terapias hepáticas dirigidas para tratar las metástasis hepáticas [ 4 ].

La observación puede ser una opción viable para tumores neuroendocrinos de bajo grado no funcionales. Si el tumor está localmente avanzado o ha metastatizado, pero aun así crece lentamente, a menudo se prefiere un tratamiento que alivie los síntomas en lugar de cirugías complejas e inmediatas.

Los tumores de grado intermedio y alto (no carcinoides) generalmente se tratan mejor mediante diversas intervenciones tempranas (terapia activa) en lugar de la observación (enfoque de esperar y ver). [ 76 ]

Los tratamientos han mejorado en las últimas décadas y los resultados están mejorando. [ 50 ] En los tumores carcinoides malignos con síndrome carcinoide, la supervivencia media ha mejorado de dos años a más de ocho años. [ 77 ]

ESMO , [ 78 ] NCCN , [ 79 ] NANETS [ 80 ] y ENETS [ 81 ] [ 82 ] [ 83 ] ofrecen guías detalladas para el manejo de tumores neuroendocrinos. El NCI cuenta con guías para varias categorías de NET: tumores de células de los islotes pancreáticos, [ 84 ] carcinoides gastrointestinales, [ 85 ] tumores de células de Merkel [ 86 ] y feocromocitoma / paraganglioma . [ 87 ] Sin embargo, aún no se han descubierto biomarcadores predictivos eficaces . De igual modo, los avances recientes en la comprensión de las alteraciones moleculares y genómicas de los tumores neuroendocrinos aún deben integrarse en una estrategia de manejo definitiva. [ 88 ]

Cirugía

La cirugía suele ser el tratamiento de elección para los tumores neuroendocrinos que pueden extirparse por completo. [ 4 ] Incluso si el tumor ha avanzado y metastatizado hasta el punto en que la cirugía curativa no es posible, la cirugía a menudo desempeña un papel en el alivio de los síntomas y posiblemente en el aumento de la esperanza de vida. [ 76 ]

Se recomienda la colecistectomía si se contempla un tratamiento a largo plazo con análogos de la somatostatina . [ 89 ] : 46

Terapias sistémicas

análogos de la somatostatina

Los análogos de la somatostatina ayudan a aliviar los síntomas hormonales al bloquear la liberación de hormonas de los tumores secretores [ 90 ] . Se pueden administrar mediante inyección subcutánea o intramuscular [ 90 ] . Octreótido y lanreótido son los dos análogos de la somatostatina actualmente aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos como terapias antitumorales [ 90 ] . Una revisión de consenso ha informado sobre el uso de análogos de la somatostatina para los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (GEP-NET) [ 91 ] . Estos medicamentos también pueden estabilizar anatómicamente o reducir el tamaño de los tumores y aumentar la supervivencia libre de progresión [ 92 ] [ 93 ] [ 94 ].

Quimioterapia

Los tratamientos de quimioterapia actúan destruyendo o deteniendo el crecimiento de células de rápido crecimiento, incluidas las células cancerosas. [ 95 ] Se pueden utilizar diferentes fármacos de quimioterapia según el tipo de NET que se esté tratando. Algunos ejemplos de tratamientos de quimioterapia utilizados para tumores neuroendocrinos incluyen carboplatino, cisplatino, fluorouracilo e irinotecán. [ 4 ]

Tumores neuroendocrinos gastrointestinales

La mayoría de los tumores carcinoides gastrointestinales tienden a no responder a los agentes quimioterapéuticos, [ 53 ] mostrando tasas de respuesta del 10 al 20% que suelen ser inferiores a 6 meses. La combinación de medicamentos quimioterapéuticos no suele producir una mejoría significativa [ 53 ] , con tasas de respuesta del 25 al 35% y que generalmente duran menos de 9 meses.

Las excepciones son la enfermedad metastásica poco diferenciada (de alto grado o anaplásica ), donde se puede usar cisplatino con etopósido [ 53 ] y los tumores negativos en la gammagrafía del receptor de somatostatina (SSRS), que tuvieron una tasa de respuesta superior al 70% en comparación con el 10% en los tumores carcinoides fuertemente positivos en la SSRS. [ 1 ]

PanNETs

La terapia dirigida con everolimus (Afinitor) y sunitinib (Sutent) está aprobada por la FDA para los tumores neuroendocrinos pancreáticos (PanNET) irresecables, localmente avanzados o metastásicos . Algunos PanNET responden mejor a la quimioterapia que los tumores carcinoides gastrointestinales . Varios agentes han demostrado actividad [ 53 ] y la combinación de varios medicamentos, en particular doxorrubicina con estreptozocina y fluorouracilo (5-FU o f5U), suele ser más eficaz. Aunque marginalmente eficaz en los tumores neuroendocrinos pancreáticos bien diferenciados (PET), el cisplatino con etopósido es activo en los cánceres neuroendocrinos poco diferenciados (PDNEC). [ 53 ]

Terapia con radionúclidos

Tomografía computarizada de un paciente con un tumor neuroendocrino pancreático no funcionante antes y 6 meses después del tratamiento con cuatro ciclos de terapia con radionúclidos de receptores peptídicos. El tamaño del hígado se ha reducido y casi todas las metástasis han desaparecido.

La terapia con radionúclidos de receptores peptídicos (PRRT) es un tipo de terapia con radioisótopos (RIT) [ 10 ] en la que se administra por vía intravenosa un péptido u hormona conjugado a un radionúclido o radioligando . El péptido u hormona debe haber mostrado previamente una buena captación de una dosis trazadora utilizando imágenes del receptor de somatostatina como se detalla anteriormente. Este tipo de radioterapia es una terapia sistémica y afectará la enfermedad somatostatina-positiva. [ 96 ] El receptor peptídico puede unirse a lutecio-177 , itrio-90 , indio-111 y otros isótopos, incluidos emisores alfa. [ 97 ] Esta es una terapia altamente dirigida y efectiva con mínimos efectos secundarios en tumores con altos niveles de expresión de somatostatina en la superficie celular, porque la radiación se absorbe en los sitios del tumor o se excreta en la orina. Las hormonas marcadas radiactivamente entran en las células tumorales, que, junto con las células cercanas, son dañadas por la radiación adherida.

La PRRT se utilizó inicialmente para los NET de bajo grado. También es muy útil en los NET más agresivos, como los de grado 2 y 3 [ 98 ] [ 99 ], siempre que demuestren una alta captación en las imágenes de SSTR para sugerir un beneficio.

Terapias locorregionales

radioterapia de haz externo

La radioterapia externa puede utilizarse para tratar tumores neuroendocrinos. Este tratamiento consiste en utilizar una máquina para administrar un haz de radiación dirigido al tumor o a las metástasis con el fin de destruir las células tumorales. Los tratamientos suelen realizarse en días programados durante varias semanas. [ 4 ] [ 100 ]

Embolización de la arteria hepática

Los tratamientos de la arteria hepática se realizan colocando un pequeño catéter en un vaso sanguíneo, guiándolo hasta la arteria hepática, y luego administrando los tratamientos directamente en la arteria (o arterias) hepáticas para atacar el tumor o las metástasis en el hígado. Las metástasis neuroendocrinas en el hígado pueden tratarse mediante tratamientos de la arteria hepática, basándose en la observación de que las células tumorales obtienen casi todos sus nutrientes de la arteria hepática, mientras que las células normales del hígado obtienen alrededor del 70-80 por ciento de sus nutrientes y el 50% de su suministro de oxígeno de la vena porta, y por lo tanto pueden sobrevivir con la arteria hepática efectivamente bloqueada. [ 50 ] [ 101 ]

  • La embolización transarterial (ETA) ocluye el flujo sanguíneo hacia los tumores mediante la inyección de pequeñas partículas (embosferas) en la arteria, que se alojan en los capilares distales.
  • La quimioembolización transarterial (TACE) combina la embolización transarterial con la administración de quimioterapia: se inyectan microesferas unidas a agentes quimioterapéuticos en la arteria hepática, las cuales se alojan en los capilares distales.
  • La radioembolización transarterial (TACE), también llamada radioterapia interna selectiva (SIRT) [ 102 ] [ 103 ] administra terapia con microesferas radiactivas (RMT) mediante inyección en la arteria hepática, alojándose (al igual que con TAE y TACE) en los capilares distales. A diferencia de la radioterapia administrada con hormonas , las lesiones no necesitan sobreexpresar receptores peptídicos. La focalización mecánica administra la radiación de las microesferas marcadas con itrio selectivamente a los tumores sin afectar indebidamente al hígado sano. [ 104 ] Este tipo de tratamiento está aprobado por la FDA para metástasis hepáticas secundarias a carcinoma colorrectal y se encuentra en investigación para el tratamiento de otras neoplasias malignas hepáticas, incluidas las neoplasias malignas neuroendocrinas. [ 102 ]
    Ablación por radiofrecuencia de un tumor hepático

Terapia de ablación

La terapia de ablación consiste en el uso de temperaturas frías (crioablación), calor (ablación térmica), microondas, ondas de radiofrecuencia u ondas ultrasónicas (histotripsia) aplicadas directamente al tumor o al sitio metastásico para destruir las células cancerosas. Se utiliza ecografía o tomografía computarizada para asegurar que se seleccione la región anatómica correcta. [ 4 ]

Otras terapias

AdVince, un tipo de terapia génica que utiliza un adenovirus oncolítico modificado genéticamente [ 105 ] y que cuenta con el apoyo de la campaña de financiación colectiva iCancer [ 106 ], se utilizó en un ensayo de fase 1 contra NET en 2016. [ 107 ]

Se están realizando esfuerzos adicionales para lograr terapias más personalizadas en tumores neuroendocrinos [ 108 ] combinando plataformas de detección de fármacos y cultivos celulares ex vivo derivados de pacientes que imitan aspectos relevantes de los tumores originales . [ 109 ] [ 110 ]

Epidemiología

Aunque las estimaciones varían, la incidencia anual de tumores neuroendocrinos clínicamente significativos es de aproximadamente 2,5 a 5 por cada 100.000; [ 111 ] dos tercios son tumores carcinoides y un tercio son otros NET.

La prevalencia se ha estimado en 35 por 100 000, [ 111 ] y puede ser considerablemente mayor si se incluyen los tumores clínicamente silenciosos. Un estudio de autopsia del páncreas en personas que murieron por causas no relacionadas descubrió una incidencia notablemente alta de NET asintomáticos diminutos. El estudio microscópico de rutina de tres secciones aleatorias del páncreas encontró NET en el 1,6%, y múltiples secciones identificaron NET en el 10%. [ 112 ] A medida que aumenta la sensibilidad de las imágenes diagnósticas, como la ultrasonografía endoscópica , se pueden descubrir de manera coincidente NET muy pequeños y clínicamente insignificantes; al no estar relacionados con los síntomas, tales neoplasias pueden no requerir extirpación quirúrgica.

Historia

Los tumores neuroendocrinos del intestino delgado se distinguieron por primera vez de otros tumores en 1907. [ 113 ] [ 49 ] Se les denominó tumores carcinoides porque su crecimiento lento se consideró "similar al cáncer" en lugar de verdaderamente canceroso. [ 49 ]

Sin embargo, en 1938 se reconoció que algunos de estos tumores del intestino delgado podían ser malignos. [ 113 ] [ 49 ] A pesar de las diferencias entre estas dos categorías originales y las complejidades adicionales debidas a la posterior inclusión de otros NET de origen pancreático y pulmonar, todos los NET a veces se subsumen (incorrectamente) bajo el término "carcinoide".

Las células enterocromafines , que dan origen a los tumores carcinoides, fueron identificadas en 1897 por Nikolai Kulchitsky y su secreción de serotonina se estableció en 1953 [ 113 ] cuando el efecto de "enrojecimiento" de la serotonina se reconoció clínicamente. La cardiopatía carcinoide se identificó en 1952 y la fibrosis carcinoide en 1961. [ 113 ]

Los tumores neuroendocrinos a veces se denominaban APUDomas porque estas células a menudo muestran una captación y descarboxilación de precursores de minas ( L-DOPA y 5-hidroxitriptófano ) para producir aminas biogénicas como catecolaminas y serotonina . Aunque este comportamiento también formaba parte de la hipótesis refutada de que todas estas células podrían surgir embriológicamente de la cresta neural , [ 60 ] [ 76 ] [ 77 ] las células neuroendocrinas a veces producen varios tipos de hormonas y aminas, [ 77 ] y también pueden tener receptores fuertes para otras hormonas a las que responden.

Se han utilizado múltiples sistemas de nomenclatura para estos tumores, [ 5 ] y las diferencias entre estos esquemas a menudo han resultado confusas. No obstante, todos estos sistemas distinguen entre NET bien diferenciados ( de grado bajo e intermedio ) y poco diferenciados (de grado alto). La tasa de proliferación celular es de considerable importancia en esta evaluación pronóstica . [ 5 ]

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