fibroma de Gardner

El fibroma de Gardner (GF) (también denominado fibroma asociado a Gardner ^{[ 1 ]} ) es un tumor fibroblástico benigno (es decir, un tumor que contiene fibroblastos , el tipo celular más común en el tejido conectivo ). Los tumores GF se desarrollan típicamente en la dermis (es decir, la capa de piel debajo de la epidermis ) y el tejido subcutáneo adyacente situado justo debajo de la dermis. ^{[ 2 ]} Estos tumores suelen aparecer en la espalda, el abdomen y otros sitios superficiales ^{[ 2 ]} , pero en casos raros se han diagnosticado en sitios internos como el retroperitoneo ^{[ 3 ]} y alrededor de los grandes vasos sanguíneos en la cavidad torácica superior . ^{[ 4 ]} La Organización Mundial de la Salud , 2020, clasificó el fibroma de Gardner como un tumor benigno en la categoría de tumores fibroblásticos y miofibroblásticos . ^{[ 5 ]}

En la mayoría de los casos, ^{[ 6 ]} los tumores GF son manifestaciones de la enfermedad genética, poliposis adenomatosa familiar (PAF), o su variante, el síndrome de Gardner (SG). ^{[ 7 ]} (En adelante, las referencias a PAF incluirán su variante SG). Además, algunos casos de tumores GF, incluidos aquellos que no están asociados con PAF, progresan a tumores desmoides (TD) o, después de su extirpación quirúrgica, recidivan como tales. Una minoría ^{[ 1 ]} de tumores desmoides, principalmente aquellos que se desarrollan en la cavidad abdominal , ^{[ 3 ]} también están asociados con PAF. ^{[ 3 ]} Los casos de fibroma de Gardner y tumores desmoides que carecen de cualquier otra evidencia de estar asociados con FAB en el momento del diagnóstico a menudo se denominan fibromas de Gardner esporádicos ^{[ 1 ] [ 8 ]} y tumores desmoides esporádicos. ^{[ 9 ]} Sin embargo, algunos casos de GF y DT esporádicos presentarán, en los meses o años siguientes, otros signos de FAP y serán diagnosticados como tal. En estos casos, los tumores GF y DT iniciales se consideran el primer signo de FAP y se denominan tumores GF ^{[ 2 ]} y DT ^{[ 9 ] centinela.}

No existen estudios a gran escala que definan claramente el mejor tratamiento para los fibromas de Gardner. Las estrategias de tratamiento comunes para estos tumores incluyen: extirpación quirúrgica; ^{[ 1 ]} evaluaciones de las personas que presentan estos tumores, así como de sus familiares, para detectar evidencia de FAP; asesoramiento genético ; y estudios de seguimiento a largo plazo para detectar evidencia de FAP y recurrencias de los tumores resecados. ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 10 ]}

Los tumores GF suelen presentarse como una placa única, pero en algunos casos múltiples (es decir, masas papulares de 10  mm o más de diámetro mayor) ^{[ 6 ]} ubicadas en la piel de la espalda o, menos comúnmente, en la cabeza, el cuello, las extremidades o las regiones abdominales. ^{[ 1 ]} En un estudio, los tumores variaron de 0,3 a 12  cm en su mayor dimensión (media: 3,9  cm). ^{[ 1 ]} Las placas GF en la piel son generalmente blancas, elásticas, ^{[ 9 ]} masas indoloras ^{[ 6 ]} que ocurren principalmente en niños durante la primera década de vida ^{[ 9 ]} pero también se han diagnosticado en adultos de hasta 59 años. ^{[ 3 ]} Casos raros de CF se han presentado como grandes masas ubicadas en el: mediastino , es decir, el compartimento central de la cavidad torácica (un GF mediastínico ha causado el síndrome de la vena cava superior potencialmente mortal ); ^{[ 4 ]} espacio retrofaríngeo , es decir, el espacio detrás de la faringe y el esófago superior (un tumor GF retrofaríngeo ha causado obstrucción de las vías respiratorias ); ^{[ 11 ]} espacio retroperitoneal ; ^{[ 3 ]} y mesenterio . ^{[ 9 ]}

La mayoría de las personas que presentan tumores GF tienen o desarrollarán FAP debido a mutaciones en el gen APC . Este gen codifica (es decir, dirige la producción de) la proteína de la poliposis adenomatosa del colon (proteína APC), pero cuando muta en FAP codifica un producto inactivo o debilitado. La proteína APC actúa indirectamente degradando la β-catenina , una proteína que, cuando se sobreexpresa, induce diversos tipos de cáncer. La proteína APC parcial o totalmente inactiva en FAP permite la acumulación intracelular excesiva de β-catenina y, por lo tanto, promueve el desarrollo de tumores, cánceres y otras manifestaciones de esta enfermedad. ^{[ 12 ]}

La FAP es una enfermedad genética autosómica dominante que en aproximadamente el 70-80% de los casos se debe a la herencia y en aproximadamente el 20-30% de los casos se debe a una mutación de la línea germinal (es decir, FAP no familiar causada por una mutación del gen APC que ocurre en las células germinales que se desarrollan en un individuo). Por lo tanto, las personas con FAP comúnmente, pero no siempre, tienen familiares con la enfermedad. ^{[ 13 ]} La característica central de la FAP es la formación con el tiempo de un número creciente de pólipos adenomatosos (es decir, crecimientos anormales de tejido que se proyectan desde una membrana mucosa y que tienen un alto potencial para convertirse en cancerosos) en el colon y el recto. Típicamente, estos pólipos aparecen en la adolescencia y progresan a cáncer en el colon y/o el recto a los 40 años en la FAP hereditaria o a edades más tempranas en la FAP no hereditaria. ^{[ 13 ]} Sin intervención, uno o más de estos pólipos se vuelven cancerosos en el 100% de los casos de FAP. Dado que esta transformación cancerosa es extremadamente rara en individuos <20 años, se recomienda la colectomía profiláctica para FAP en pacientes durante sus últimos años de adolescencia a menos que otras indicaciones (por ejemplo, exámenes de colonoscopia regulares encuentren un número creciente de pólipos, pólipos múltiples >1 cm, y/o la aparición de pólipos con células atípicas o similares a cáncer) indiquen la necesidad de una colectomía más temprana. ^{[ 14 ]} Los individuos con FAP también corren el riesgo de desarrollar una amplia gama de otros trastornos de la enfermedad tales como: pólipos de estómago y duodeno ; angiofibromas nasofaríngeos ; hepatoblastomas ; tumores de cerebro, páncreas y vías biliares ; y varias lesiones de piel incluidos fibromas de Gardner ^{[ 13 ]} y tumores desmoides. ^{[ 6 ] [ 1 ]} Los individuos con FAP deben ser vigilados regularmente para estos trastornos y, cuando se encuentren, ser tratados adecuadamente para ellos. ^{[ 14 ]} Los pacientes que presentan tumores GF pueden tener antecedentes familiares y/o evidencia de una o más manifestaciones de FAP. Sin embargo, las personas que presentan tumores GF pueden no tener otros signos de FAP hasta meses o años después de la presentación inicial, es decir, los tumores GF pueden ser la primera indicación de que una persona tiene FAP. ^{[ 13 ]} 

Los tumores desmoides pueden surgir esporádicamente ^{[ 1 ]} o en el 5-10% de los casos asociados con FAP. ^{[ 15 ]} En los casos esporádicos, estos tumores ocurren con mayor frecuencia en la pared abdominal, la cavidad intraabdominal y las extremidades. ^{[ 15 ]} También surgen como progresiones naturales de tumores GF, ^{[ 13 ]} que siguen a un traumatismo en tumores GF, o que recidivan en tumores GF extirpados quirúrgicamente; estas progresiones a veces se denominan la "secuencia GF-DF". ^{[ 6 ]} Los DT que reemplazan a los tumores GF son benignos pero típicamente crecen rápidamente, son dolorosos, tienden a infiltrarse en los tejidos cercanos y, después de su extirpación quirúrgica, a menudo recidivan en los sitios quirúrgicos. Los tumores desmoides que no están asociados con FAP casi siempre tienen células tumorales que expresan mutaciones en el gen CTNNB1 . Este gen dirige la producción de la proteína catenina beta-1 y, cuando muta en las células del tumor desmoide, sobreproduce una proteína totalmente activa que contribuye al crecimiento descontrolado de sus células progenitoras. ^{[ 15 ]}

Las personas que presentan un GF (o DT) deben ser evaluadas para detectar la presencia de otras lesiones de FAP, como pólipos de colon y recto, así como antecedentes familiares de FAP y familiares con lesiones similares a FAP, con el fin de determinar si los tumores GF de estas personas pueden deberse o se deben a FAP. ^{[ 9 ]}

Los exámenes histopatológicos microscópicos de tejidos tumorales GF teñidos con H&E generalmente muestran fibroblastos poco circunscritos, escasos y benignos mezclados con densos haces de colágeno (es decir, la proteína estructural predominante en el tejido conectivo ). También pueden estar incrustados en los haces de colágeno espacios vacíos en forma de hendidura y focos de tejido adiposo y/o músculo esquelético . ^{[ 2 ]} Escasos mastocitos pueden estar dispersos por todo el tumor GF. Los bordes externos de estos tumores pueden atrapar fibras nerviosas periféricas y vasos sanguíneos y pueden infiltrarse en tejidos grasos subcutáneos que de otro modo serían normales. ^{[ 1 ]} Los exámenes inmunohistoquímicos muestran que las células tumorales en GF expresan consistentemente la proteína CD34 . ^{[ 8 ]} y en dos tercios de los casos β-catenina nuclear ^{[ 2 ]} pero no actina de músculo liso o desmina . ^{[ 9 ]} En un estudio, los 24 casos de GF analizados tenían células tumorales que expresaban la proteína ciclina D1 localizada en el núcleo y el protooncogén MYC, proteína del factor de transcripción bHLH. ^{[ 1 ]}

Exámenes similares de tejidos de tumores desmoides revelan una proliferación heterogénea, mal definida y uniforme de células fusiformes parecidas a miofibroblastos (es decir, células que combinan algunas de las características de apariencia microscópica de fibroblastos y células de músculo liso ). Estas células están incrustadas dentro de haces de colágeno que generalmente dominan los tejidos tumorales. En comparación con el tejido tumoral GF, los tumores DT están más densamente poblados por células y estas células comúnmente se disponen en haces. ^{[ 3 ]} A diferencia de las células tumorales GF, las células tumorales DT no expresan la proteína CD34 ^{[ 15 ]} y casi siempre expresan al menos parcialmente proteínas de actina de músculo liso. ^{[ 13 ]} De manera similar a las células tumorales GF, las células tumorales desmoides expresan β-catenina ubicada en el núcleo en el 90% al 95% de los casos ^{[ 13 ]} y no expresan desmina. ^{[ 15 ]} Las células de los tumores desmoides también suelen expresar vimentina , subunidad II de la citocromo c oxidasa , KIT , PDGFRB , receptor de andrógenos y proteínas del receptor de estrógenos beta, pero no S100 ni proteínas KIT . ^{[ 15 ]} En un estudio, el 24% de 104 individuos diagnosticados con tumores DT primarios y el 37% de 122 individuos diagnosticados con tumores DT recurrentes mostraron en el examen patológico áreas DT mezcladas con áreas GF adyacentes. Solo 4 de estos pacientes tenían FAP documentada. ^{[ 7 ]}

El diagnóstico de GF depende de: su presentación clínica, es decir, su aparición como lesiones cutáneas solitarias en forma de placa localizadas en la dermis de niños; antecedentes del paciente de haber tenido previamente un tumor GF que fue extirpado quirúrgicamente; ^{[ 1 ] [ 15 ]} hallazgos histopatológicos característicos; ^{[ 3 ]} expresiones de células tumorales de proteínas CD34 ^{[ 15 ]} y β-catenina ^{[ 2 ]} pero no de actina de músculo liso; ^{[ 13 ]} y la presencia de otras lesiones asociadas con FAP, antecedentes familiares de FAP y/o miembros de la familia con antecedentes de lesiones similares a FAP. ^{[ 9 ]}

Los fibromas de Gardner aislados se tratan comúnmente mediante resección quirúrgica. ^{[ 1 ] [ 7 ]} Sin embargo, no se han publicado exámenes sistemáticos sobre el valor clínico de esta cirugía. En un estudio de pacientes con tumores mixtos GF-DT, el tiempo promedio de recurrencia después de la extirpación quirúrgica fue de aproximadamente 2,5 años para los tumores ubicados en las piernas, los brazos o los tejidos blandos profundos de la espalda y la pared torácica, y de aproximadamente 5 años para los tumores ubicados en otros sitios. En este estudio, los individuos con tumores desmoides puros, es decir, tumores sin áreas con la histopatología de los tumores de Gardner, tuvieron un tiempo promedio de recurrencia de >25 años. ^{[ 7 ]}

Casos individuales de tumores altamente agresivos, sintomáticos y/o recurrentes diagnosticados como DT pero que probablemente incluyen tumores GF-DT han sido tratados con fármacos antiinflamatorios no esteroideos , antiestrógenos (p. ej. tamoxifeno : las células tumorales desmoides expresan receptores de estrógeno ), radioterapia , inhibidores de la tirosina quinasa (p. ej. imatinib ^{[ 16 ]} ) y quimioterapia (es decir, regímenes de múltiples fármacos como vinblastina combinada con metotrexato , doxorrubicina combinada con dacarbazina o adriamicina combinada con dacarbazina o regímenes de un solo fármaco como doxorrubicina, metotrexato, vinorelbina o metronómico , es decir, tratamiento a largo plazo de dosis bajas, etopósido o ciclofosfamida ). ^{[ 17 ]} Estos diversos tratamientos han tenido un éxito modesto. ^{[ 16 ] [ 18 ]} Por ejemplo, un estudio de 62 individuos con DT (probablemente incluyendo tumores GR-DT) tuvo una respuesta completa, respuesta parcial, enfermedad estable y enfermedad progresiva en 1, 12, 37 y 12 pacientes, respectivamente; el tiempo medio de supervivencia libre de progresión (es decir, intervalo entre el tratamiento y la progresión de la enfermedad) fue de 40,8 meses. ^{[ 16 ]}

Las recomendaciones adicionales para las personas diagnosticadas con fibromas de Gardner incluyen: 1) seguimientos a largo plazo para detectar la recurrencia de la enfermedad y el desarrollo de otras lesiones de FAP; ^{[ 1 ]} 2) asesoramiento genético; ^{[ 2 ]} 3) cribado obligatorio (p. ej., colonoscopia ) para FAP cada 6 ^{[ 10 ]} o 12 meses; ^{[ 14 ]} y 4) vigilancia de los padres, hermanos e hijos del individuo para detectar la presencia y el desarrollo de lesiones asociadas a FAP. ^{[ 9 ]}