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Hemoglobinopatía

La hemoglobinopatía es el término médico para un grupo de trastornos sanguíneos hereditarios que afectan a la hemoglobina , la principal proteína de los glóbulos rojos . [ 1 ] G...

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La hemoglobinopatía es el término médico para un grupo de trastornos sanguíneos hereditarios que afectan a la hemoglobina , la principal proteína de los glóbulos rojos . [ 1 ] Generalmente son trastornos monogénicos y, en la mayoría de los casos, se heredan como rasgos autosómicos recesivos . [ 2 ] [ 3 ]

Existen dos grupos principales: las variantes estructurales anormales de la hemoglobina causadas por mutaciones en los genes de la hemoglobina y las talasemias , causadas por una producción insuficiente de moléculas de hemoglobina que, de otro modo, serían normales. Las principales variantes estructurales de la hemoglobina son HbS, HbE y HbC. Los principales tipos de talasemia son la alfa-talasemia y la beta-talasemia . [ 4 ] [ 2 ]

Funciones de la hemoglobina

La hemoglobina es una proteína que contiene hierro y facilita el transporte de oxígeno en los glóbulos rojos . [ 5 ] La hemoglobina en la sangre transporta oxígeno desde los pulmones a los demás tejidos del cuerpo, donde lo libera para permitir la respiración aeróbica , que impulsa el metabolismo . Los niveles normales de hemoglobina varían según el sexo y la edad, oscilando entre 9,5 y 17,2 gramos de hemoglobina por decilitro de sangre. [ 6 ]

La hemoglobina también transporta otros gases. Elimina parte del dióxido de carbono respiratorio del cuerpo (aproximadamente el 20-25% del total) [ 7 ] como carbaminohemoglobina , en la que el CO₂ se une a la proteína hemo . La molécula también transporta el óxido nítrico, una molécula reguladora importante, unido a un grupo tiol en la proteína globina, liberándolo al mismo tiempo que el oxígeno. [ 8 ]

Biología estructural de la hemoglobina

(a) Representación esquemática de una molécula de hemoglobina, mostrando las globinas alfa y beta. (b) Estructura del componente molecular hemo de la hemoglobina.

Las hemoglobinas humanas normales son proteínas tetraméricas compuestas por dos pares de cadenas de globina, cada una de las cuales contiene una globina alfa (α) y una globina beta (β). Cada cadena de globina está asociada a un grupo hemo que contiene hierro . A lo largo de la vida, la síntesis de las cadenas α y β se equilibra de manera que su proporción sea relativamente constante y no haya exceso de ninguno de los dos tipos. [ 9 ]

Las cadenas α y β específicas que se incorporan a la Hb están altamente reguladas durante el desarrollo: [ 10 ]

  • Las hemoglobinas embrionarias se expresan tan pronto como entre las cuatro y las seis semanas de embriogénesis y desaparecen alrededor de la octava semana de gestación, ya que son reemplazadas por hemoglobinas fetales . [ 11 ] [ 12 ] Las hemoglobinas embrionarias incluyen:
    • Hb Gower-1, compuesta por dos globinas ζ (zeta) y dos globinas ε (épsilon), es decir, ζ 2 ε 2
    • Hb Gower-2, compuesta por dos globinas α y dos globinas ε (α 2 ε 2 )
    • Hb Portland, compuesta por dos globinas ζ y dos globinas γ (gamma) (ζ 2 γ 2 )
  • La hemoglobina fetal (HbF) se produce desde aproximadamente las ocho semanas de gestación hasta el nacimiento y constituye aproximadamente el 80 % de la hemoglobina en el recién nacido a término. Disminuye durante los primeros meses de vida y, en condiciones normales, constituye menos del 1 % de la hemoglobina total en la primera infancia. La HbF está compuesta por dos globinas α y dos globinas γ ( α₂γ₂ ) . [ 13 ]
  • La hemoglobina adulta (HbA) es la hemoglobina predominante en los niños a partir de los seis meses de edad; constituye el 96-97% de la hemoglobina total en individuos sin hemoglobinopatía. Está compuesta por dos globinas α y dos globinas β ( α₂β₂ ) . [ 14 ]
  • La HbA2 es una hemoglobina adulta minoritaria que normalmente representa aproximadamente entre el 2,5 % y el 3,5 % de la hemoglobina total a partir de los seis meses de edad. Está compuesta por dos globinas α y dos globinas δ (delta) (α₂δ₂ ) . [ 14 ]

Clasificación de las hemoglobinopatías

A) Cualitativo

Anomalías estructurales

Las variantes estructurales de la hemoglobina manifiestan un cambio en la estructura de la molécula de Hb. La mayoría de las variantes de hemoglobina no causan enfermedades y se descubren con mayor frecuencia de forma incidental o mediante pruebas de detección neonatal. Las variantes de Hb generalmente se pueden detectar mediante métodos de análisis basados ​​en proteínas , como la electroforesis , [ 15 ] el enfoque isoeléctrico [ 16 ] o la cromatografía líquida de alta resolución . [ 17 ] El diagnóstico se confirma comúnmente mediante secuenciación de ADN . [ 17 ]

Las variantes estructurales de la hemoglobina se pueden clasificar ampliamente de la siguiente manera: [ 18 ]

  • Los trastornos de células falciformes son la forma más frecuente de hemoglobinopatía. La hemoglobina falciforme (HbS) tiende a polimerizarse al desoxigenarse, precipitando dentro del glóbulo rojo. Esto daña la membrana del glóbulo rojo, lo que provoca su destrucción prematura y la consiguiente anemia. [ 19 ]
  • Las variantes inestables de hemoglobina son mutaciones que provocan la precipitación de la molécula de hemoglobina , de forma espontánea o por estrés oxidativo , lo que da lugar a anemia hemolítica . La hemoglobina precipitada y desnaturalizada puede adherirse a la capa interna de la membrana plasmática del glóbulo rojo (GR), formando cuerpos de Heinz , lo que conduce a la destrucción prematura del GR y a la anemia. [ 20 ]
  • Cambio en la afinidad por el oxígeno. Las moléculas de hemoglobina con alta o baja afinidad por el oxígeno tienen mayor probabilidad que las normales de adoptar el estado relajado (R, oxi) o el estado tenso (T, desoxi), respectivamente. Las variantes con alta afinidad por el oxígeno (estado R) causan policitemia (p. ej., Hb Chesapeake, Hb Montefiore). Las variantes con baja afinidad por el oxígeno pueden causar cianosis (p. ej., Hb Kansas, Hb Beth Israel). [ 21 ]

anomalías químicas

La metahemoglobinemia es una afección causada por niveles elevados de metahemoglobina en la sangre. La metahemoglobina es una forma de hemoglobina que contiene hierro férrico [Fe³⁺ ] en lugar de hierro ferroso [Fe²⁺ ] . La metahemoglobina no puede unirse al oxígeno , lo que significa que no puede transportarlo a los tejidos. En la sangre humana , normalmente se produce espontáneamente una pequeña cantidad de metahemoglobina; la enzima metahemoglobina reductasa es la responsable de convertir la metahemoglobina de nuevo en hemoglobina . [ 22 ] [ 23 ] La metahemoglobinemia puede ser hereditaria, pero es más común que ocurra como efecto secundario de ciertos medicamentos o por el abuso de drogas recreativas . [ 24 ]

B) Cuantitativo

anomalías de producción

Glóbulos rojos de una persona con beta talasemia

Las talasemias son defectos cuantitativos que provocan una disminución en los niveles de un tipo de cadena de globina, creando un desequilibrio en la proporción de cadenas alfa y beta. Esta proporción normalmente está estrictamente regulada para evitar la acumulación excesiva de cadenas de globina de un tipo. Las cadenas sobrantes que no se incorporan a la hemoglobina normal pueden formar agregados no funcionales que precipitan. Esto puede provocar la destrucción prematura de los glóbulos rojos en la médula ósea y/o en la sangre periférica. Los subtipos de talasemia de importancia clínica son la alfa-talasemia y la beta-talasemia . Un tercer subtipo, la delta-talasemia , afecta la producción de HbA2 y generalmente es asintomática. [ 25 ]

La gravedad de la alfa talasemia depende de cuántos de los cuatro genes que codifican la alfa globina estén defectuosos. En el feto, una deficiencia de alfa globina produce hemoglobina Barts , una hemoglobina disfuncional compuesta por cuatro gamma globinas . En esta situación, el feto desarrolla hidropesía fetal y normalmente muere antes o poco después del nacimiento. [ 26 ] En adultos, la alfa talasemia se manifiesta como enfermedad de HbH . En esta enfermedad, el exceso de beta-globina forma β4 - tetrámeros, que se acumulan y precipitan en los glóbulos rojos, dañando sus membranas. Los glóbulos rojos dañados son eliminados por el bazo, lo que provoca anemia de moderada a grave. [ 27 ]

En la beta talasemia, la producción reducida de globina beta, junto con una síntesis normal de globina alfa, da como resultado una acumulación de globina alfa no complementaria en exceso. Esta se precipita en los precursores de los glóbulos rojos en la médula ósea, desencadenando su destrucción prematura. La anemia en la beta talasemia se debe a una combinación de producción ineficaz de glóbulos rojos, hemólisis periférica y una reducción general en la síntesis de hemoglobina. [ 28 ]

hemoglobinopatías combinadas

Una hemoglobinopatía combinada se produce cuando una persona hereda dos genes de hemoglobina anormales diferentes. Si se trata de versiones diferentes del mismo gen, una heredada de cada progenitor, es un ejemplo de heterocigosidad compuesta .

Tanto la alfa-talasemia como la beta-talasemia pueden coexistir con otras hemoglobinopatías. Las combinaciones que involucran alfa-talasemia generalmente son benignas. [ 29 ] [ 30 ]

Algunos ejemplos de combinaciones clínicamente significativas que involucran beta talasemia incluyen:

Existen dos combinaciones clínicamente significativas que involucran el gen de la anemia falciforme:

  • Hemoglobina S/beta talasemia : (ver arriba). [ 34 ]
  • La enfermedad de hemoglobina S/hemoglobina C ( enfermedad de hemoglobina SC ) se produce cuando un individuo hereda un gen para la hemoglobina S (células falciformes) y un gen para la hemoglobina C. Los síntomas son muy similares a los de la enfermedad de células falciformes. [ 36 ]

Variantes de hemoglobina

Las variantes de hemoglobina no son necesariamente patológicas. Por ejemplo, la Hb Lepore-Boston y la G-Waimanalo son dos variantes no patológicas. [ 37 ] Existen más de 1000 variantes de hemoglobina conocidas. [ 38 ] La Universidad Estatal de Pensilvania mantiene una base de datos de investigación sobre variantes de hemoglobina . [ 39 ] Algunas de estas variantes se enumeran a continuación.

Hemoglobinas normales

Fuente: [ 2 ]

Embrionario
  • HbE Gower 1 (ζ 2 ε 2 ) presente en el embrión normal. [ 40 ]
  • HbE Gower 2 (α 2 ε 2 ) presente en el embrión normal. [ 40 ]
  • HbE Portland I (ζ 2 γ 2 ) presente en el embrión normal. [ 40 ]
Fetal
  • La hemoglobina fetal (α 2 γ 2 ) predomina durante el embarazo y se reduce casi a cero unas semanas después del nacimiento.
  • HbA (α 2 β 2 ) Hemoglobina adulta, presente en pequeñas cantidades durante el embarazo.
Adulto
  • La HbA (α 2 β 2 ) comprende aproximadamente el 97% de la hemoglobina adulta.
  • La HbA2 ( α2δ2 ) comprende aproximadamente el 3% de la hemoglobina adulta .
  • La hemoglobina fetal (α 2 γ 2 ) predomina durante el embarazo y se reduce casi a cero después del nacimiento.

Hemoglobinas anormales relativamente comunes

Fuente: [ 2 ]

  • La hemoglobina S (α 2 β S 2 ) causa la enfermedad de células falciformes.
  • HbC (α 2 β C 2 ) que causa anemia leve si es homocigota
  • HbE (α 2 β E 2 ) que causa anemia leve si es homocigota
  • La hemoglobina D causa anemia leve si es homocigota.
  • La hemoglobina HbH se forma a partir de 4 betaglobinas en la alfa talasemia grave, causando anemia grave.

Ventaja evolutiva

Distribución histórica de las anomalías de los glóbulos rojos

Algunas hemoglobinopatías parecen haber conferido una ventaja evolutiva, especialmente a los heterocigotos , en áreas donde la malaria es endémica. Los parásitos de la malaria infectan los glóbulos rojos, pero alteran sutilmente la función celular normal y subvierten la respuesta inmunitaria. Se han propuesto varios mecanismos para explicar la mayor probabilidad de supervivencia de los portadores de un rasgo de hemoglobina anormal. [ 41 ]

Referencias

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