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Haloperidol

El haloperidol , vendido bajo la marca Haldol, entre otras, es un medicamento antipsicótico típico . [ 9 ] El haloperidol se utiliza en el tratamiento de la esquizofrenia , los ...

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El haloperidol , vendido bajo la marca Haldol, entre otras, es un medicamento antipsicótico típico . [ 9 ] El haloperidol se utiliza en el tratamiento de la esquizofrenia , los tics en el síndrome de Tourette , la manía en el trastorno bipolar , el delirio , la agitación, la psicosis aguda y las alucinaciones por abstinencia de alcohol . [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] Puede administrarse por vía oral o mediante inyección intramuscular o intravenosa . [ 9 ] El haloperidol suele hacer efecto en 30 a 60 minutos. [ 9 ] Una formulación de acción prolongada puede utilizarse como inyección cada cuatro semanas para personas con esquizofrenia o enfermedades relacionadas que olvidan o se niegan a tomar el medicamento por vía oral. [ 9 ]

El haloperidol puede provocar trastornos del movimiento como discinesia tardía y acatisia , ambos potencialmente permanentes. [ 9 ] Puede producirse síndrome neuroléptico maligno y prolongación del intervalo QT , esta última especialmente con la administración intravenosa. [ 9 ] En personas mayores con psicosis debida a demencia , aumenta el riesgo de muerte. [ 9 ] Su consumo durante el embarazo puede provocar problemas en el feto. [ 9 ] [ 12 ] No debe ser utilizado por personas con enfermedad de Parkinson . [ 9 ]

El haloperidol fue descubierto en 1958 por el equipo de Paul Janssen , [ 13 ] preparado como parte de una investigación de la relación estructura-actividad de análogos de la petidina (meperidina). [ 14 ] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 15 ] Es el antipsicótico típico más utilizado. [ 16 ] En 2020, fue el 303.º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 1  millón de recetas. [ 17 ]

Usos médicos

El haloperidol se utiliza para el control de los síntomas de:

El haloperidol se consideraba indispensable para el tratamiento de emergencias psiquiátricas. [ 25 ] [ 26 ] Sin embargo, los nuevos fármacos atípicos han adquirido mayor relevancia en diversas situaciones, como se describe en una serie de revisiones de consenso publicadas entre 2001 y 2005. [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]

En una comparación de 15 antipsicóticos en la esquizofrenia realizada en 2013, el haloperidol demostró una eficacia estándar. Fue entre un 13 % y un 16 % más eficaz que la ziprasidona , la clorpromazina y la asenapina , aproximadamente tan eficaz como la quetiapina y el aripiprazol , y un 10 % menos eficaz que la paliperidona . [ 30 ] Una revisión sistemática de 2013 comparó el haloperidol con placebo en la esquizofrenia: [ 31 ]

A diferencia de otros antipsicóticos como la risperidona , el haloperidol es ineficaz como antídoto contra los alucinógenos o "bloqueador de efectos psicodélicos" para contrarrestar los efectos de sustancias psicodélicas serotoninérgicas como la psilocibina y la dietilamida del ácido lisérgico (LSD). [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]

Embarazo y lactancia

Los datos de experimentos con animales indican que el haloperidol no es teratogénico , pero sí embriotóxico en dosis altas. En humanos, no existen estudios controlados. Los informes en mujeres embarazadas revelaron posibles daños al feto, aunque la mayoría de ellas estuvieron expuestas a múltiples fármacos durante el embarazo. Además, los informes indican que los recién nacidos expuestos a antipsicóticos corren el riesgo de presentar síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia tras el parto, como agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria y trastornos de la alimentación. Siguiendo los principios generales aceptados, el haloperidol solo debe administrarse durante el embarazo si el beneficio para la madre supera claramente el riesgo potencial para el feto. [ 21 ]

El haloperidol se excreta en la leche materna. Algunos estudios han examinado el impacto de la exposición al haloperidol en lactantes y, en la mayoría de los casos, no se observaron efectos adversos en el crecimiento y desarrollo infantil. [ 35 ]

Otras consideraciones

Fórmula esquelética del decanoato de haloperidol . El grupo decanoato está resaltado en rojo .

Durante el tratamiento a largo plazo de trastornos psiquiátricos crónicos, la dosis diaria debe reducirse al nivel mínimo necesario para mantener la remisión. En ocasiones, puede estar indicado suspender gradualmente el tratamiento con haloperidol. Además, durante el uso prolongado, se recomienda un control rutinario que incluya la medición del IMC, la presión arterial, la glucemia en ayunas y los lípidos, debido al riesgo de efectos secundarios. [ 36 ]

Se deben instaurar adecuadamente otras formas de terapia (psicoterapia, terapia ocupacional/ergoterapia o rehabilitación social). Los estudios de imágenes PET han sugerido que las dosis bajas son preferibles. La respuesta clínica se asoció con una ocupación de al menos el 65% de los receptores D2, mientras que una ocupación superior al 72% probablemente causó hiperprolactinemia y una superior al 78% se asoció con efectos secundarios extrapiramidales. Las dosis de haloperidol superiores a 5 mg aumentaron el riesgo de efectos secundarios sin mejorar la eficacia. [ 37 ] Los pacientes respondieron con dosis inferiores incluso a 2 mg en el primer episodio de psicosis. [ 38 ] Para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia, una conferencia de consenso internacional recomendó una reducción de la dosis de aproximadamente el 20% cada 6 meses hasta que se establezca una dosis mínima de mantenimiento. [ 36 ]  

  • También existen formulaciones de depósito; estas se inyectan profundamente por vía intramuscular a intervalos regulares. Las formulaciones de depósito no son adecuadas para el tratamiento inicial, pero sí para pacientes que han mostrado irregularidad con las dosis orales.

El éster decanoato de haloperidol ( decanoato de haloperidol , nombres comerciales Haldol decanoato, Halomonth, Neoperidol) tiene una duración de acción mucho mayor , por lo que se usa frecuentemente en personas que no cumplen con la medicación oral. La dosis se administra mediante inyección intramuscular una vez cada dos a cuatro semanas. [ 39 ] El nombre IUPAC del decanoato de haloperidol es [4-(4-clorofenil)-1-[4-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]piperidin-4-il] decanoato.

Las formulaciones tópicas de haloperidol no deben utilizarse como tratamiento para las náuseas porque la investigación no indica que esta terapia sea más eficaz que las alternativas. [ 40 ]

Efectos adversos

Fuentes para las siguientes listas de efectos adversos: [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]

Dado que el haloperidol es un antipsicótico típico de alta potencia, tiende a producir efectos secundarios extrapiramidales significativos . Según un metaanálisis de 2013 sobre la eficacia y tolerabilidad comparativas de 15 fármacos antipsicóticos, fue el más propenso de los 15 a causar efectos secundarios extrapiramidales. [ 30 ]

Con más de 6 meses de uso, el 14 por ciento de los usuarios aumentan de peso. [ 45 ] El haloperidol puede ser neurotóxico. [ 46 ]

El uso prolongado del fármaco puede provocar dependencia psicológica. [ 47 ]

Frecuente (incidencia >1%)

  • Efectos secundarios extrapiramidales, entre los que se incluyen:
    • Acatisia (inquietud motora)
    • Distonía (espasmos y contracciones musculares continuas)
    • Rigidez muscular
    • Parkinsonismo (síntomas característicos como rigidez)
  • Hipotensión
  • Efectos secundarios anticolinérgicos como: (Estos efectos adversos son menos frecuentes que con los antipsicóticos típicos de menor potencia, como la clorpromazina y la tioridazina).
    • visión borrosa
    • Constipación
    • Boca seca
  • Somnolencia (que no es un efecto secundario particularmente prominente, como lo respaldan los resultados del metaanálisis mencionado anteriormente. [ 30 ] )

Frecuencia desconocida

Poco frecuente (incidencia <1%)

Contraindicaciones

  • Coma preexistente , accidente cerebrovascular agudo
  • Intoxicación grave por alcohol u otros fármacos depresores del sistema nervioso central.
  • Alergia conocida al haloperidol u otras butirofenonas u otros componentes del medicamento.
  • Las enfermedades cardíacas preexistentes, cuando se combinan, tienden a provocar un paro cardíaco.

Precauciones especiales

  • Un estudio de varios años sugirió que este fármaco y otros antipsicóticos neurolépticos comúnmente administrados a personas con Alzheimer con problemas de comportamiento leves a menudo empeoran su condición y su suspensión fue incluso beneficiosa para algunas medidas cognitivas y funcionales. [ 48 ] [ 49 ]
  • Pacientes ancianos con psicosis relacionada con la demencia: el análisis de 17 ensayos mostró que el riesgo de muerte en este grupo de pacientes era de 1,6 a 1,7 veces mayor que el de los pacientes tratados con placebo. La mayoría de las causas de muerte fueron cardiovasculares o infecciosas. No está claro en qué medida esta observación se atribuye a los fármacos antipsicóticos o a las características de los pacientes. El medicamento incluye una advertencia destacada sobre este riesgo. [ 21 ]
  • Función hepática alterada , ya que el haloperidol se metaboliza y elimina principalmente por el hígado.
  • En pacientes con hipertiroidismo, la acción del haloperidol se intensifica y es más probable que se produzcan efectos secundarios.
  • Inyecciones intravenosas: riesgo de hipotensión o colapso ortostático.
  • Pacientes con riesgo especial de desarrollar prolongación del intervalo QT ( hipopotasemia , uso concomitante de otros fármacos que provocan prolongación del intervalo QT).
  • Pacientes con antecedentes de leucopenia: se debe controlar con frecuencia un hemograma completo durante los primeros meses de tratamiento y se debe considerar la interrupción del fármaco ante el primer signo de una disminución clínicamente significativa de los glóbulos blancos. [ 21 ]
  • Enfermedad de Parkinson preexistente [ 50 ] o demencia con cuerpos de Lewy

Interacciones

  • Amiodarona : prolongación del intervalo Q-Tc (cambio potencialmente peligroso en el ritmo cardíaco). [ 51 ]
  • Anfetamina y metilfenidato : contrarrestan el aumento de la acción de la norepinefrina y la dopamina en pacientes con narcolepsia o TDA / TDAH.
  • Epinefrina : acción antagonizada, puede producirse una disminución paradójica de la presión arterial.
  • Guanetidina : acción antihipertensiva antagonizada
  • Levodopa : disminución de la acción de la levodopa.
  • Litio : se han observado casos raros de los siguientes síntomas: encefalopatía , efectos secundarios extrapiramidales tempranos y tardíos, otros síntomas neurológicos y coma. [ 52 ]
  • Metildopa : mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y otros efectos centrales no deseados.
  • Otros depresores del sistema nervioso central (alcohol, tranquilizantes, narcóticos): aumentan los efectos y los efectos secundarios de estos fármacos (sedación, depresión respiratoria). En particular, las dosis de opioides utilizados concomitantemente para el dolor crónico pueden reducirse hasta en un 50 %.
  • Otros fármacos metabolizados por el sistema enzimático CYP3A4: los inductores como la carbamazepina , el fenobarbital y la rifampicina disminuyen los niveles plasmáticos y los inhibidores como la quinidina , la buspirona y la fluoxetina aumentan los niveles plasmáticos [ 21 ].
  • Antidepresivos tricíclicos : el metabolismo y la eliminación de los tricíclicos disminuyen significativamente, se observa un aumento de la toxicidad (efectos secundarios anticolinérgicos y cardiovasculares, disminución del umbral convulsivo).

Neurotoxicidad potencial

Varias líneas de evidencia sugieren que el haloperidol exhibe neurotoxicidad . [ 53 ] [ 54 ] Algunos estudios informan una asociación entre medicamentos antipsicóticos, especialmente agentes de primera generación, y una disminución en el volumen de materia gris . [ 55 ] El haloperidol bloquea irreversiblemente el receptor sigma σ 1. [ 56 ] Puede ejercer efectos deletéreos en la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC) al atenuar la transcripción y expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), asociado con un aumento en el ARN largo no codificante BDNF-AS en la DLPFC. [ 57 ] Además de los mecanismos anteriores, el haloperidol se metaboliza en HPP + , una neurotoxina monoaminérgica relacionada con MPTP . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Esto podría estar involucrado en los síntomas extrapiramidales que se desarrollan con la terapia a largo plazo con haloperidol. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

Discontinuación

El Formulario Nacional Británico recomienda una retirada gradual al suspender los antipsicóticos para evitar el síndrome de abstinencia agudo o una recaída rápida. [ 58 ] Los síntomas de abstinencia suelen incluir náuseas, vómitos y pérdida del apetito. [ 59 ] Otros síntomas pueden incluir inquietud, aumento de la sudoración y dificultad para dormir. [ 59 ] Con menos frecuencia, puede haber sensación de mareo, entumecimiento o dolores musculares. [ 59 ] Los síntomas generalmente desaparecen después de un corto período de tiempo. [ 59 ]

Existe evidencia preliminar de que la interrupción de los antipsicóticos puede provocar psicosis. [ 60 ] También puede provocar la reaparición de la afección que se está tratando. [ 61 ] En raras ocasiones, puede producirse discinesia tardía al suspender la medicación. [ 59 ]

Sobredosis

Síntomas

Los síntomas suelen deberse a efectos secundarios. Los más frecuentes son:

Tratamiento

El tratamiento es principalmente sintomático e incluye cuidados intensivos con estabilización de las funciones vitales. En casos de sobredosis oral detectados precozmente, se puede intentar la inducción del vómito , el lavado gástrico y el uso de carbón activado . En caso de sobredosis grave, se pueden utilizar antídotos como la bromocriptina o el ropinirol para tratar los efectos extrapiramidales causados ​​por el haloperidol, que actúa como agonista de los receptores de dopamina. Se debe monitorizar el ECG y las constantes vitales, especialmente la prolongación del intervalo QT, y las arritmias graves deben tratarse con medidas antiarrítmicas. [ 21 ]

Pronóstico

Una sobredosis de haloperidol puede ser fatal, [ 62 ] pero en general el pronóstico después de una sobredosis es bueno, siempre que la persona haya sobrevivido a la fase inicial.

Farmacología

Haloperidol, comprimido oral de 10 mg

El haloperidol es un antipsicótico típico del tipo butirofenona que exhibe un antagonismo de alta afinidad del receptor de dopamina D2 y una cinética de disociación lenta del receptor. [ 63 ] Tiene efectos similares a las fenotiazinas . [ 23 ] El fármaco se une preferentemente a los receptores D2 y α1 a dosis bajas (ED50 = 0,13 y 0,42  mg/kg, respectivamente), y a los receptores 5-HT2 a dosis más altas (ED50 = 2,6  mg/kg). Dado que el antagonismo de los receptores D2 es más beneficioso en los síntomas positivos de la esquizofrenia y el antagonismo de los receptores 5-HT2 en los síntomas negativos, esta característica subyace al mayor efecto del haloperidol en los delirios, las alucinaciones y otras manifestaciones de la psicosis. [ 64 ] La afinidad insignificante del haloperidol por los receptores de histamina H 1 y los receptores muscarínicos de acetilcolina M 1 produce un antipsicótico con una menor incidencia de sedación, aumento de peso e hipotensión ortostática , aunque con tasas más altas de síntomas extrapiramidales emergentes del tratamiento .

Farmacocinética

Por boca

La biodisponibilidad del haloperidol oral oscila entre el 60 y el 70 %. Sin embargo, existe una amplia variabilidad en los valores medios de Tmax y T1/2 reportados en diferentes estudios , que varían entre 1,7 y 6,1 horas y entre 14,5 y 36,7 horas, respectivamente. [ 4 ]

Inyecciones intramusculares

Decanoato de haloperidol para inyección intramuscular [ 73 ]

El fármaco se absorbe bien y rápidamente con una alta biodisponibilidad cuando se inyecta por vía intramuscular. El Tmax es de 20 minutos en individuos sanos y de 33,8 minutos en pacientes con esquizofrenia. La semivida media (T1 /2) es de 20,7 horas. [ 4 ] La formulación inyectable de decanoato es solo para administración intramuscular y no está destinada para uso intravenoso. Las concentraciones plasmáticas de decanoato de haloperidol alcanzan un pico aproximadamente seis días después de la inyección, disminuyendo posteriormente, con una semivida aproximada de tres semanas. [ 74 ]

Inyecciones intravenosas

La biodisponibilidad es del 100 % en la inyección intravenosa (IV), y el inicio de acción es muy rápido, observándose en segundos. La semivida (T 1/2) es de 14,1 a 26,2 horas. El volumen aparente de distribución se encuentra entre 9,5 y 21,7 L/kg. [ 4 ] La duración de la acción es de cuatro a seis horas.

Concentraciones terapéuticas

Generalmente, se observan niveles plasmáticos de cinco a quince microgramos por litro para obtener una respuesta terapéutica (Ulrich S, et al. Clin Pharmacokinet. 1998). La determinación de los niveles plasmáticos rara vez se utiliza para calcular ajustes de dosis, pero puede ser útil para verificar el cumplimiento del tratamiento.

La concentración de haloperidol en el tejido cerebral es aproximadamente 20 veces mayor que en la sangre. Se elimina lentamente del tejido cerebral, [ 75 ] lo que podría explicar la lenta desaparición de los efectos secundarios al suspender el medicamento. [ 75 ] [ 76 ]

Distribución y metabolismo

El haloperidol se une fuertemente a las proteínas plasmáticas humanas, con una fracción libre de solo 7,5 a 11,6 %. También se metaboliza extensamente en el hígado, excretándose solo alrededor del 1 % de la dosis administrada sin cambios en la orina. La mayor parte de la eliminación hepática se produce por glucuronidación , seguida de reducción y oxidación mediada por CYP, principalmente por CYP3A4 . [ 4 ] El haloperidol se metaboliza en HPP + , una neurotoxina monoaminérgica relacionada con MPTP , por las enzimas CYP3A. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

Química

El haloperidol es un material cristalino con un punto de fusión de 150  °C. [ 77 ] Este fármaco tiene una solubilidad muy baja en agua (1,4  mg/100  mL), pero es soluble en cloroformo, benceno, metanol y acetona. También es soluble en ácido clorhídrico  0,1 M (3 mg/mL) al calentarlo. [ 78 ] 

Historia

El haloperidol fue descubierto por Paul Janssen . [ 79 ] Fue desarrollado en 1958 en la empresa belga Janssen Pharmaceutica y sometido al primero de los ensayos clínicos en Bélgica ese mismo año. [ 80 ] [ 81 ]

El haloperidol fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) el 12 de abril de 1967; posteriormente fue comercializado en los Estados Unidos y otros países bajo la marca Haldol por McNeil Laboratories . [ 80 ]

Sociedad y cultura

Costo

El haloperidol es relativamente económico, siendo hasta 100 veces más barato que los antipsicóticos más nuevos. [ 82 ] [ 83 ]

Nombres

Haloperidol es el nombre aprobado por INN , BAN , USAN y AAN .

Se comercializa bajo los nombres comerciales Aloperidin, Bioperidolo, Brotopon, Dozic, Duraperidol (Alemania), Einalon S, Eukystol, Haldol (nombre comercial común en EE. UU. y Reino Unido), Halol, Halosten, Keselan, Linton, Peluces, Serenace Norodol (Turquía) y Sigaperidol.

Investigación

El haloperidol fue investigado para el tratamiento de la depresión . [ 84 ] [ 85 ] Se empleó como antagonista de los receptores de dopamina a corto plazo y en dosis bajas para aumentar la expresión de dichos receptores y producir hipersensibilidad a los mismos, seguida de la suspensión del fármaco como método para tratar la depresión. [ 84 ] [ 86 ] [ 85 ]

Uso veterinario

El haloperidol también se utiliza en muchos tipos diferentes de animales para la tranquilización no selectiva y la disminución de la excitación conductual, en entornos veterinarios y otros, incluido el manejo en cautiverio. [ 87 ]

Referencias

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