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Articulo de referencia

Virus de la hepatitis C

HCV human hepatitis C virus\n* ''Hepacivirus C''\n* ''Hepacivirus hominis''"},"synonyms_ref":{"wt":" {{NCBI taxid|11103|''Hepacivirus C''|access-date=3 January 2022}} {{cite web...

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El virus de la hepatitis C ( VHC ) [ 4 ] es un virus pequeño (55-65 nm de tamaño), envuelto , de ARN monocatenario de sentido positivo, perteneciente a la familia Hepacivirus . El virus de la hepatitis C es la causa de la hepatitis C y de algunos tipos de cáncer, como el cáncer de hígado ( carcinoma hepatocelular , abreviado CHC) y los linfomas en humanos. [ 5 ] [ 6 ]

Taxonomía

El virus de la hepatitis C pertenece al género Orthohepacivirus , un miembro de la familia Hepacivirus . [ 3 ] Antes de 2011, se consideraba el único miembro de este género. Sin embargo, se ha descubierto un miembro de este género en perros : el hepacivirus canino . [ 7 ] También existe al menos un virus de este género que infecta a los caballos. [ 8 ] Se han descrito varios virus adicionales del género en murciélagos y roedores. [ 9 ] [ 10 ]

Estructura

Estructura del virus de la hepatitis C

La partícula del virus de la hepatitis C consta de una envoltura de membrana lipídica de 55 a 65 nm de diámetro. [ 11 ] [ 12 ] Dos glicoproteínas de la envoltura viral , E1 y E2 , están incrustadas en la envoltura lipídica. [ 13 ] Participan en la unión viral y la entrada en la célula. [ 11 ] Dentro de la envoltura hay un núcleo icosaédrico de 33 a 40 nm de diámetro. [ 12 ] Dentro del núcleo se encuentra el material de ARN del virus. [ 11 ]  

glicoproteínas E1 y E2

Las proteínas E1 y E2 se unen covalentemente cuando están incrustadas en la envoltura del VHC y se estabilizan mediante enlaces disulfuro . La proteína E2 es globular y parece sobresalir 6  nm de la membrana de la envoltura, según las imágenes de microscopía electrónica. [ 12 ]

Estas glicoproteínas desempeñan un papel importante en las interacciones de la hepatitis C con el sistema inmunitario. Una región hipervariable , la región hipervariable 1 (HVR1), se encuentra en la glicoproteína E2. [ 11 ] La HVR1 es flexible y bastante accesible a las moléculas circundantes. [ 14 ] La HVR1 ayuda a la E2 a proteger al virus del sistema inmunitario. Impide que la CD81 se adhiera a su receptor correspondiente en el virus. [ 14 ] Además, la E2 puede proteger a la E1 del sistema inmunitario. [ 14 ] Aunque la HVR1 es bastante variable en su secuencia de aminoácidos, esta región tiene características químicas, físicas y conformacionales similares en muchas glicoproteínas E2. [ 15 ]

genoma

Estructura del IRES ubicado en la región 5′-UTR del VHC.

El virus de la hepatitis C posee un genoma de ARN monocatenario de sentido positivo . El genoma consta de un único marco de lectura abierto de 9600 nucleótidos de longitud. [ 16 ] Este marco de lectura se traduce para producir una única proteína, la cual se procesa posteriormente para generar proteínas activas más pequeñas. Por esta razón, en bases de datos públicas, como la del Instituto Europeo de Bioinformática , el proteoma viral solo consta de dos proteínas.

En los extremos 5′ y 3′ del ARN se encuentran las regiones no traducidas (UTR), que no se traducen en proteínas pero son importantes para la traducción y replicación del ARN viral. La UTR 5′ tiene un sitio de unión al ribosoma [ 17 ] o sitio de entrada interna del ribosoma (IRES) que inicia la traducción de una proteína muy larga que contiene alrededor de 3000 aminoácidos. El dominio central del IRES del VHC contiene una unión de Holliday helicoidal de cuatro vías que está integrada dentro de un pseudonudo predicho . [ 18 ] La conformación de este dominio central restringe la orientación del marco de lectura abierto para el posicionamiento en la subunidad ribosomal 40S . La gran preproteína es posteriormente escindida por proteasas celulares y virales en las 10 proteínas más pequeñas que permiten la replicación viral dentro de la célula huésped o se ensamblan en partículas virales maduras. [ 19 ] Las proteínas estructurales producidas por el virus de la hepatitis C incluyen la proteína central, E1 y E2; Las proteínas no estructurales incluyen NS2 , NS3 , NS4A , NS4B , NS5A y NS5B .

Biología molecular

Organización del genoma del virus de la hepatitis C
Diagrama de la estructura de la partícula del virus de la hepatitis C

Las proteínas de este virus se organizan a lo largo del genoma en el siguiente orden: N-terminal-núcleo-envoltura (E1)–E2–p7-proteína no estructural 2 (NS2)–NS3–NS4A–NS4B–NS5A–NS5B–C-terminal. La generación de las proteínas no estructurales maduras (NS2 a NS5B) depende de la actividad de las proteinasas virales. [ 20 ] La unión NS2/NS3 es escindida por una proteinasa autocatalítica dependiente de metales codificada dentro de NS2 y el N-terminal de NS3. Las escisiones restantes posteriores a este sitio son catalizadas por una serina proteasa también contenida dentro de la región N-terminal de NS3.

  • La proteína central tiene 191 aminoácidos y se puede dividir en tres dominios según su hidrofobicidad: el dominio 1 (residuos 1–117) contiene principalmente residuos básicos con dos regiones hidrofóbicas cortas ; el dominio 2 (residuos 118–174) es menos básico y más hidrofóbico, y su extremo C se encuentra al final de p21; el dominio 3 (residuos 175–191) es altamente hidrofóbico y actúa como una secuencia señal para la proteína de envoltura E1.
  • Ambas proteínas de la envoltura (E1 y E2) están altamente glicosiladas y son importantes para la entrada celular. E1 actúa como subunidad fusogénica y E2 como proteína de unión al receptor. E1 posee entre 4 y 5 glicanos unidos a N, mientras que E2 presenta 11 sitios de N-glicosilación.
  • La proteína NS1 (p7) no es esencial para la replicación del genoma viral, pero desempeña un papel fundamental en la morfogénesis del virus. Esta proteína transmembrana, compuesta por 63 aminoácidos, se localiza en el retículo endoplasmático . La escisión de p7 está mediada por las peptidasas señal del retículo endoplasmático . Dos dominios transmembrana de p7 están conectados por un bucle citoplasmático y se orientan hacia la luz del retículo endoplasmático.
  • La proteína NS2 es una proteína transmembrana de 21 a 23 kilodaltons (kDa) con actividad proteasa.
  • NS3 es una proteína de 67 kDa cuyo extremo N-terminal posee actividad de serina proteasa y cuyo extremo C-terminal presenta actividad de NTPasa / helicasa . Se localiza en el retículo endoplasmático y forma un complejo heterodimérico con NS4A, una proteína de membrana de 54 aminoácidos que actúa como cofactor de la proteinasa.
  • NS4A: una proteína de membrana de 54 aminoácidos que actúa como cofactor de la proteinasa.
  • NS4B es una proteína de membrana integral hidrofóbica pequeña (27 kDa) con cuatro dominios transmembrana. Se localiza en el retículo endoplasmático y desempeña un papel importante en el reclutamiento de otras proteínas virales. Induce cambios morfológicos en el retículo endoplasmático, formando una estructura denominada red membranosa.
  • NS5A es una fosfoproteína hidrofílica que desempeña un papel importante en la replicación viral, la modulación de las vías de señalización celular y la respuesta al interferón . Se sabe que se une a las proteínas VAP humanas ancladas al retículo endoplasmático . [ 21 ]
  • La proteína NS5B (65 kDa) es la ARN polimerasa dependiente de ARN viral . NS5B tiene la función clave de replicar el ARN viral del VHC utilizando la cadena de ARN viral de sentido positivo como su molde y cataliza la polimerización de ribonucleósido trifosfatos (rNTP) durante la replicación del ARN . [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] Se han determinado varias estructuras cristalinas de la polimerasa NS5B en varias formas cristalinas basadas en la misma secuencia consenso BK (VHC-BK, genotipo 1). [ 25 ] La estructura puede representarse con la forma de una mano derecha con dedos, palma y pulgar. El sitio activo rodeado por un círculo , único de NS5B, está contenido dentro de la estructura de la palma de la proteína. Estudios recientes sobre la estructura de la proteína NS5B del genotipo 1b de la cepa J4 (HC-J4) indican la presencia de un sitio activo donde ocurre un posible control de la unión de nucleótidos y la iniciación de la síntesis de ARN de novo. De-novo agrega los cebadores necesarios para el inicio de la replicación del ARN. [ 26 ] La investigación actual intenta unir estructuras a este sitio activo para alterar su funcionalidad con el fin de prevenir una mayor replicación del ARN viral. [ 27 ]

También se ha descrito una undécima proteína. [ 28 ] [ 29 ] Esta proteína está codificada por un cambio de marco de lectura de +1 en el gen de la cápside. Parece ser antigénica , pero se desconoce su función.

Replicación

Diagrama simplificado del ciclo de replicación del virus de la hepatitis C.

La replicación del VHC implica varias etapas. El virus se replica principalmente en los hepatocitos del hígado , donde se estima que diariamente cada célula infectada produce aproximadamente cincuenta viriones (partículas virales), con un total calculado de un billón de viriones generados. El virus también puede replicarse en las células mononucleares de la sangre periférica , lo que podría explicar los altos niveles de trastornos inmunológicos que se encuentran en pacientes con infección crónica por VHC. En el hígado, las partículas del VHC son transportadas a los sinusoides hepáticos por el flujo sanguíneo. Estos sinusoides están cerca de las células hepatocitos. [ 11 ] El VHC puede atravesar el endotelio de los sinusoides y llegar a la superficie basolateral de las células hepatocitos. [ 11 ]

El VHC tiene una amplia variedad de genotipos y muta rápidamente debido a una alta tasa de error por parte de la ARN polimerasa dependiente de ARN del virus . La tasa de mutación produce tantas variantes del virus que se considera una cuasiespecie en lugar de una especie viral convencional. [ 30 ] La entrada en las células huésped ocurre a través de interacciones complejas entre los viriones, especialmente a través de sus glicoproteínas, y las moléculas de la superficie celular CD81 , receptor de LDL , SR-BI , DC-SIGN , Claudina-1 y Ocludina . [ 31 ] [ 32 ]

La envoltura del VHC es similar a las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y las lipoproteínas de baja densidad (LDL). [ 11 ] Debido a esta similitud, se cree que el virus puede asociarse con apolipoproteínas . Podría rodearse de lipoproteínas, cubriendo parcialmente E1 y E2. Investigaciones recientes indican que estas apolipoproteínas interactúan con el receptor depurador B1 (SR-B1). SR-B1 puede eliminar lípidos de las lipoproteínas que rodean al virus para facilitar el contacto con HVR1. La claudina 1, que es una proteína de unión estrecha , y CD81 se unen para crear un complejo, preparándolos para los procesos posteriores de infección por VHC. Cuando se activa el sistema inmunitario, los macrófagos aumentan la cantidad de TNF-α alrededor de los hepatocitos infectados. Esto desencadena la migración de la ocludina, que es otro complejo de unión estrecha, a la membrana basolateral. La partícula del VHC está lista para entrar en la célula. [ 11 ]

Estas interacciones conducen a la endocitosis de la partícula viral. Este proceso es facilitado por las proteínas clatrina. Una vez dentro de un endosoma temprano, el endosoma y la envoltura viral se fusionan y el ARN puede entrar al citoplasma. [ 11 ]

El VHC toma el control de partes de la maquinaria intracelular para replicarse. [ 33 ] El genoma del VHC se traduce para producir una sola proteína de aproximadamente 3011 aminoácidos. La poliproteína es luego procesada proteolíticamente por proteasas virales y celulares para producir tres proteínas estructurales (asociadas al virión) y siete proteínas no estructurales (NS). Alternativamente, puede ocurrir un cambio de marco en la región Core para producir una proteína de marco de lectura alternativo (ARFP). [ 34 ] El VHC codifica dos proteasas, la autoproteasa de cisteína NS2 y la proteasa de serina NS3-4A. Las proteínas NS luego reclutan el genoma viral en un complejo de replicación de ARN, que está asociado con membranas citoplasmáticas reorganizadas. La replicación del ARN tiene lugar a través de la ARN polimerasa dependiente de ARN viral NS5B, que produce un intermediario de ARN de cadena negativa. El ARN de cadena negativa luego sirve como plantilla para la producción de nuevos genomas virales de cadena positiva. Los genomas nacientes pueden entonces ser traducidos, replicados posteriormente o empaquetados dentro de nuevas partículas virales.

El virus se replica en las membranas lipídicas intracelulares. [ 35 ] El retículo endoplasmático, en particular, se deforma en estructuras de membrana con formas únicas denominadas "redes membranosas". Estas estructuras pueden ser inducidas por la expresión exclusiva de la proteína viral NS4B. [ 36 ] La proteína central se asocia con gotas lipídicas y utiliza microtúbulos y dineínas para alterar su ubicación a una distribución perinuclear . [ 37 ] La liberación del hepatocito puede implicar la vía secretora de VLDL. [ 38 ] Otra hipótesis plantea que la partícula viral puede ser secretada desde el retículo endoplasmático a través de la vía del complejo de clasificación endosómica requerido para el transporte (ESCRT). [ 11 ] Esta vía se utiliza normalmente para la gemación de vesículas fuera de la célula. La única limitación de esta hipótesis es que la vía se utiliza normalmente para la gemación celular , y se desconoce cómo el VHC se apoderaría de la vía ESCRT para su uso con el retículo endoplasmático. [ 11 ]

Genotipos

Basándose en las diferencias genéticas entre los aislados del VHC, la especie del virus de la hepatitis C se clasifica en seis genotipos (1-6) con varios subtipos dentro de cada genotipo (representados por letras minúsculas). [ 39 ] [ 40 ] Los subtipos se dividen a su vez en cuasiespecies según su diversidad genética. Los genotipos difieren en un 30-35% de los sitios de nucleótidos en todo el genoma. [ 41 ] La diferencia en la composición genómica de los subtipos de un genotipo suele ser del 20-25%. Los subtipos 1a y 1b se encuentran en todo el mundo y causan el 60% de todos los casos.

Importancia clínica

VHC y morbilidad psiquiátrica

Los primeros informes de Muhamad Aly Rifai y sus colegas describieron asociaciones entre la infección por VHC y la morbilidad psiquiátrica, y un análisis de cohorte de la Administración de Salud de Veteranos de 2002 encontró tasas más altas de diagnósticos psiquiátricos entre los veteranos con VHC positivo. Revisiones posteriores han respaldado las pruebas de detección de VHC dirigidas en entornos psiquiátricos. [ 42 ] [ 43 ]

Pruebas de detección rutinarias del VHC en entornos psiquiátricos

Diversas revisiones y estudios de servicios de salud recomiendan considerar de forma rutinaria las pruebas de detección del VHC en la atención psiquiátrica, dada la elevada prevalencia de la infección por VHC y los diagnósticos erróneos en poblaciones psiquiátricas. Esta recomendación es particularmente relevante para personas con trastornos de salud mental como la esquizofrenia. [ 44 ] [ 45 ]

Recombinación

Cuando dos virus infectan la misma célula, puede producirse una recombinación genética . [ 46 ] Aunque poco frecuente, se ha observado recombinación del VHC entre diferentes genotipos, entre subtipos del mismo genotipo e incluso entre cepas del mismo subtipo. [ 46 ]

Epidemiología

El virus de la hepatitis C es predominantemente un virus transmitido por la sangre , con un riesgo muy bajo de transmisión sexual o vertical . [ 47 ] Debido a este modo de propagación, los grupos clave en riesgo son los usuarios de drogas intravenosas (UDI), los receptores de productos sanguíneos y, a veces, los pacientes en hemodiálisis . El entorno común para la transmisión del VHC también es la transmisión intrahospitalaria ( nosocomial ), cuando no se siguen correctamente las prácticas de higiene y esterilización en la clínica. [ 48 ] Se han propuesto varias prácticas culturales o rituales como un posible modo histórico de propagación del VHC, incluyendo la circuncisión, la mutilación genital, la escarificación ritual, el tatuaje tradicional y la acupuntura. [ 47 ] También se ha argumentado que, dados los períodos extremadamente prolongados de persistencia del VHC en humanos, incluso tasas muy bajas e indetectables de transmisión mecánica a través de insectos picadores pueden ser suficientes para mantener la infección endémica en los trópicos, donde las personas reciben una gran cantidad de picaduras de insectos. [ 49 ]

Evolución

La identificación del origen de este virus ha sido difícil, pero los genotipos 1 y 4 parecen compartir un origen común. [ 50 ] Un análisis bayesiano sugiere que los genotipos principales divergieron hace unos 300-400 años del virus ancestro común . [ 51 ] Los genotipos menores divergieron hace unos 200 años de sus genotipos principales. Todos los genotipos existentes parecen haber evolucionado a partir del genotipo 1 subtipo 1b.

Un estudio de cepas del genotipo 6 sugiere una fecha de evolución más temprana: aproximadamente entre 1100 y 1350 años antes del presente . [ 52 ] La tasa de mutación estimada fue de 1,8 × 10 −4 . Un estudio experimental estimó la tasa de mutación en 2,5–2,9 × 10 −3 sustituciones de bases por sitio por año. [ 53 ] Este genotipo podría ser el ancestro de los otros genotipos. [ 52 ]

Un estudio de aislamientos europeos, estadounidenses y japoneses sugirió que la fecha de origen del genotipo 1b fue aproximadamente en el año 1925. [ 54 ] Las fechas estimadas de origen de los tipos 2a y 3a fueron 1917 y 1943, respectivamente. El tiempo de divergencia de los tipos 1a y 1b se estimó en 200-300 años.

Un estudio de los genotipos 1a y 1b estimó que las fechas de origen fueron 1914-1930 para el tipo 1a y 1911-1944 para el tipo 1b. [ 55 ] Ambos tipos, 1a y 1b, experimentaron expansiones masivas en su tamaño efectivo de población entre 1940 y 1960. La expansión del subtipo 1b del VHC precedió a la del subtipo 1a en al menos 16 años. Ambos tipos parecen haberse propagado del mundo desarrollado al mundo en desarrollo.

Las cepas del genotipo 2 de África se pueden dividir en cuatro clados que se correlacionan con su país de origen: (1) Camerún y República Centroafricana (2) Benín, Ghana y Burkina Faso (3) Gambia, Guinea, Guinea-Bissau y Senegal (4) Madagascar. [ 56 ] También hay evidencia sólida de la diseminación del genotipo 2 del VHC desde África Occidental al Caribe por el comercio transatlántico de esclavos . [ 57 ]

Se cree que el genotipo 3 tiene su origen en el sudeste asiático. [ 58 ]

Estas fechas de estos diversos países sugieren que este virus pudo haber evolucionado en el sudeste asiático y haberse propagado a África occidental por comerciantes de Europa occidental. [ 59 ] Posteriormente se introdujo en Japón una vez que se levantó el aislamiento autoimpuesto de ese país . Una vez introducido en un país, su propagación se ha visto influenciada por muchos factores locales, incluyendo transfusiones de sangre, programas de vacunación, consumo de drogas intravenosas y regímenes de tratamiento. Dada la reducción en la tasa de propagación una vez que se implementó el cribado del VHC en productos sanguíneos en la década de 1990, parecería que anteriormente la transfusión de sangre era un método importante de propagación. Se requiere trabajo adicional para determinar las fechas de evolución de los diversos genotipos y el momento de su propagación a nivel mundial.

Vacunación

A diferencia de la hepatitis A y B, actualmente no existe una vacuna para prevenir la infección por hepatitis C. [ 60 ]

Investigación actual

El estudio del VHC se ha visto obstaculizado por el estrecho rango de huéspedes del VHC. [ 61 ] El uso de replicones ha tenido éxito, pero estos se han descubierto recientemente. [ 62 ] El VHC, como la mayoría de los virus de ARN, existe como una cuasiespecie viral , lo que hace muy difícil aislar una sola cepa o tipo de receptor para su estudio. [ 63 ] [ 64 ]

La investigación actual se centra en inhibidores de moléculas pequeñas de la proteasa viral , la ARN polimerasa y otros genes no estructurales. Dos agentes —boceprevir de Merck [ 65 ] y telaprevir de Vertex Pharmaceuticals— , ambos inhibidores de la proteasa NS3, fueron aprobados para su uso el 13 de mayo de 2011 y el 23 de mayo de 2011, respectivamente.

Se ha informado de una posible asociación entre niveles bajos de vitamina D y una mala respuesta al tratamiento. [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ] Estudios in vitro han demostrado que la vitamina D puede reducir la replicación viral. [ 70 ] Si bien este trabajo parece prometedor , [ 71 ] [ 72 ] los resultados de los ensayos clínicos están pendientes. [ 73 ] [ 74 ] Sin embargo, se ha propuesto que la suplementación con vitamina D es importante además del tratamiento estándar, para mejorar la respuesta al tratamiento. [ 75 ]

Se ha demostrado que la naringenina , un flavonoide presente en el pomelo y otras frutas y hierbas, bloquea el ensamblaje de partículas virales infecciosas intracelulares sin afectar los niveles intracelulares del ARN o la proteína viral. [ 75 ]

Otros agentes que se están investigando incluyen inhibidores análogos de nucleósidos y nucleótidos e inhibidores no nucleosídicos de la ARN polimerasa dependiente de ARN, inhibidores de NSP5A y compuestos dirigidos al huésped, como los inhibidores de la ciclofilina y la silibinina . [ 76 ]

El sofosbuvir para el tratamiento de la infección crónica por hepatitis C fue aprobado por la FDA el 6 de diciembre de 2013. Se ha informado que es el primer fármaco que ha demostrado seguridad y eficacia para tratar ciertos tipos de infección por VHC sin necesidad de coadministración de interferón. [ 77 ] El 22 de noviembre, la FDA aprobó el simeprevir para su uso en combinación con peginterferón alfa y ribavirina . [ 78 ] El simeprevir ha sido aprobado en Japón para el tratamiento de la infección crónica por hepatitis C, genotipo 1. [ 79 ]

También se están realizando investigaciones experimentales sobre terapias no farmacológicas. La oximatrina , por ejemplo, es un extracto de raíz que se encuentra en el continente asiático y que, según se ha informado, tiene actividad antiviral contra el VHC en cultivos celulares y estudios con animales. Ensayos en humanos, pequeños pero prometedores, han mostrado resultados beneficiosos y ningún efecto secundario grave, pero fueron demasiado pequeños para generalizar las conclusiones. [ 75 ]

El 5 de octubre de 2020 se anunció que Harvey J. Alter , Michael Houghton y Charles M. Rice habían sido galardonados con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2020 por el descubrimiento del VHC. [ 80 ]

Véase también

Referencias

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