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Quimiocina

Las quimiocinas ( del griego antiguo χῠμείᾱ (khumeíā) ' alquimia ' y κῑ́νησῐς (kī́nēsis) ' movimiento ' ), o citocinas quimiotácticas, son una familia de pequeñas citocinas o pr...

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Las quimiocinas ( del griego antiguo χῠμείᾱ (khumeíā) ' alquimia ' y κῑ́νησῐς (kī́nēsis) ' movimiento ' ), o citocinas quimiotácticas, son una familia de pequeñas citocinas o proteínas de señalización secretadas por las células que inducen el movimiento direccional de los leucocitos , así como de otros tipos de células, incluidas las células endoteliales y epiteliales . [ 1 ] [ 2 ] Además de desempeñar un papel importante en la activación de las respuestas inmunitarias del huésped, las quimiocinas son importantes para procesos biológicos, como la morfogénesis y la cicatrización de heridas, así como en la patogénesis de enfermedades como el cáncer. [ 1 ] [ 3 ]  

Las proteínas citocinas se clasifican como quimiocinas según su comportamiento y características estructurales. Además de ser conocidas por mediar la quimiotaxis , las quimiocinas tienen una masa aproximada de 8 a 10 kilodaltons y poseen cuatro residuos de cisteína en posiciones conservadas que son clave para la formación de su estructura tridimensional.

Históricamente, estas proteínas se han conocido bajo varios nombres, incluyendo la familia de citocinas SIS , la familia de citocinas SIG , la familia de citocinas SCY , la superfamilia del factor plaquetario 4 o intercrinas . Algunas quimiocinas se consideran proinflamatorias y pueden inducirse durante una respuesta inmune para reclutar células del sistema inmunitario a un sitio de infección , mientras que otras se consideran homeostáticas y participan en el control de la migración celular durante los procesos normales de mantenimiento o desarrollo de los tejidos . Las quimiocinas se encuentran en todos los vertebrados , algunos virus y algunas bacterias , pero no se han encontrado en otros invertebrados .

Las quimiocinas se han clasificado en cuatro subfamilias principales: CXC, CC, CX3C y C. Todas estas proteínas ejercen sus efectos biológicos al interactuar con receptores transmembrana acoplados a proteínas G , denominados receptores de quimiocinas , que se encuentran selectivamente en la superficie de sus células diana. [ 4 ]

Función

Las quimiocinas liberadas por las células infectadas o dañadas forman un gradiente de concentración. Las células atraídas se mueven a través de este gradiente hacia la zona de mayor concentración de quimiocina.

La función principal de las quimiocinas es actuar como quimioatrayentes para guiar la migración celular. Las células atraídas por las quimiocinas siguen una señal de concentración creciente de quimiocinas hacia su origen. Algunas quimiocinas controlan las células del sistema inmunitario durante los procesos de vigilancia inmunitaria, como dirigir los linfocitos a los ganglios linfáticos para que puedan detectar la invasión de patógenos interactuando con las células presentadoras de antígenos presentes en estos tejidos. Estas se conocen como quimiocinas homeostáticas y se producen y secretan sin necesidad de estimular sus células de origen. Algunas quimiocinas participan en el desarrollo; promueven la angiogénesis (el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos ) o guían las células hacia los tejidos que proporcionan señales específicas cruciales para la maduración celular. Otras quimiocinas son inflamatorias y se liberan de una amplia variedad de células en respuesta a infecciones bacterianas , virus y agentes que causan daño físico, como la sílice o los cristales de urato que se producen en la gota . Su liberación suele ser estimulada por citocinas proinflamatorias como la interleucina 1. Las quimiocinas inflamatorias funcionan principalmente como quimioatrayentes para los leucocitos , reclutando monocitos , neutrófilos y otras células efectoras de la sangre hacia los sitios de infección o daño tisular. Ciertas quimiocinas inflamatorias activan las células para iniciar una respuesta inmunitaria o promover la cicatrización de heridas . Son liberadas por muchos tipos celulares diferentes y sirven para guiar a las células tanto del sistema inmunitario innato como del sistema inmunitario adaptativo .

Tipos por función

Las quimiocinas se dividen funcionalmente en dos grupos: [ 5 ]

Buscador de blancos

La función principal de las quimiocinas es regular la migración de los leucocitos (localización) en las respectivas zonas anatómicas durante los procesos inflamatorios y homeostáticos .

Basal : las quimiocinas homeostáticas son basales y se producen en el timo y los tejidos linfoides. Su función homeostática en la migración celular se ejemplifica mejor con las quimiocinas CCL19 y CCL21 (expresadas en los ganglios linfáticos y en las células endoteliales linfáticas) y su receptor CCR7 (expresado en las células destinadas a migrar a estos órganos). El uso de estos ligandos permite dirigir las células presentadoras de antígenos (APC) a los ganglios linfáticos durante la respuesta inmune adaptativa. Entre otros receptores de quimiocinas homeostáticas se incluyen: CCR9, CCR10 y CXCR5, que son importantes como parte de las direcciones celulares para la migración tisular específica de los leucocitos . CCR9 apoya la migración de leucocitos al intestino , CCR10 a la piel y CXCR5 apoya la migración de células B a los folículos de los ganglios linfáticos . Asimismo, CXCL12 (SDF-1), producido constitutivamente en la médula ósea , promueve la proliferación de células B progenitoras en el microambiente de la médula ósea. [ 7 ] [ 8 ]

Inflamatorio : Las quimiocinas inflamatorias se producen en altas concentraciones durante una infección o lesión y determinan la migración de leucocitos inflamatorios hacia el área dañada. Las quimiocinas inflamatorias típicas incluyen: CCL2, CCL3 y CCL5 , CXCL1, CXCL2 y CXCL8 . Un ejemplo típico es CXCL-8, que actúa como quimioatrayente para los neutrófilos. A diferencia de los receptores de quimiocinas homeostáticos, existe una promiscuidad (redundancia) significativa asociada con la unión de receptores y quimiocinas inflamatorias. Esto a menudo complica la investigación sobre terapias específicas para receptores en esta área. [ 8 ]

Tipos según la célula atraída

  • Monocitos / macrófagos : las quimiocinas clave que atraen a estas células al sitio de la inflamación incluyen: CCL2, CCL3, CCL5, CCL7, CCL8, CCL13, CCL17 y CCL22 .
  • Linfocitos T : las cuatro quimiocinas clave que participan en el reclutamiento de linfocitos T al sitio de inflamación son: CCL2, CCL1, CCL22 y CCL17. Además, la expresión de CXCR3 por las células T se induce tras la activación de estas , y las células T activadas son atraídas a los sitios de inflamación donde se secretan las quimiocinas inducibles por IFN-γ CXCL9, CXCL10 y CXCL11. [ 9 ]
  • Los mastocitos expresan en su superficie diversos receptores para quimiocinas: CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CXCR2 y CXCR4. Los ligandos de estos receptores, CCL2 y CCL5, desempeñan un papel importante en el reclutamiento y la activación de los mastocitos en el pulmón . Asimismo, existen indicios de que CXCL8 podría tener un efecto inhibidor sobre los mastocitos.
  • Eosinófilos : la migración de eosinófilos a diversos tejidos involucra varias quimiocinas de la familia CC: CCL11, CCL24, CCL26, CCL5, CCL7, CCL13 y CCL3. Las quimiocinas CCL11 (eotaxina) y CCL5 (RANTES) actúan a través de un receptor específico CCR3 en la superficie de los eosinófilos, y la eotaxina desempeña un papel esencial en el reclutamiento inicial de eosinófilos en la lesión.
  • Neutrófilos : están regulados principalmente por quimiocinas CXC. Un ejemplo es CXCL8 (IL-8), que es un quimioatrayente para los neutrófilos y también activa su metabolismo y degranulación . [ 10 ]

Características estructurales

Todas las quimiocinas comparten una estructura típica de llave griega que se estabiliza mediante enlaces disulfuro entre residuos de cisteína conservados.

Las proteínas se clasifican en la familia de las quimiocinas según sus características estructurales, no solo por su capacidad de atraer células. Todas las quimiocinas son pequeñas, con una masa molecular de entre 8 y 10 kDa , diseñadas de forma óptima para garantizar una comunicación eficiente. [ 11 ] Son aproximadamente un 20-50% idénticas entre sí; es decir, comparten homología en la secuencia genética y en la secuencia de aminoácidos . Todas poseen también aminoácidos conservados que son importantes para crear su estructura tridimensional o terciaria , como (en la mayoría de los casos) cuatro cisteínas que interactúan entre sí en pares para crear una forma de llave griega que es característica de las quimiocinas. Los enlaces disulfuro intramoleculares suelen unir los residuos de cisteína primero con el tercero, y el segundo con el cuarto, numerados según aparecen en la secuencia de la proteína de la quimiocina. Las proteínas quimiocinas típicas se producen como propéptidos , comenzando con un péptido señal de aproximadamente 20 aminoácidos que se escinde de la porción activa (madura) de la molécula durante el proceso de secreción celular. Las dos primeras cisteínas de una quimiocina se sitúan cerca del extremo N-terminal de la proteína madura, mientras que la tercera se encuentra en el centro de la molécula y la cuarta cerca del extremo C-terminal . Un bucle de aproximadamente diez aminoácidos sigue a las dos primeras cisteínas y se conoce como bucle N. A continuación, se encuentra una hélice de una sola vuelta, denominada hélice 3₁₀ , tres hebras β y una hélice α C-terminal . Estas hélices y hebras están conectadas por vueltas denominadas bucles 30s , 40s y 50s ; la tercera y la cuarta cisteína se localizan en los bucles 30s y 50s. [ 12 ]

Tipos por estructura

Los miembros de la familia de las quimiocinas se dividen en cuatro grupos según la distancia entre sus dos primeros residuos de cisteína. Así, la nomenclatura para las quimiocinas es, por ejemplo: CCL1 para el ligando 1 de la familia CC de quimiocinas, y CCR1 para su receptor correspondiente.

quimiocinas CC

Las proteínas quimiocinas CC (o β-quimiocinas ) tienen dos cisteínas adyacentes ( aminoácidos ), cerca de su extremo amino . Se han reportado al menos 27 miembros distintos de este subgrupo para mamíferos, llamados ligandos de quimiocinas CC ( CCL )-1 a -28; CCL10 es igual a CCL9 . Las quimiocinas de esta subfamilia generalmente contienen cuatro cisteínas (quimiocinas C4-CC), pero un pequeño número de quimiocinas CC poseen seis cisteínas (quimiocinas C6-CC). Las quimiocinas C6-CC incluyen CCL1, CCL15, CCL21, CCL23 y CCL28. [ 13 ] Las quimiocinas CC inducen la migración de monocitos y otros tipos de células como células NK y células dendríticas .

Entre los ejemplos de quimiocinas CC se incluye la proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1 o CCL2), que induce a los monocitos a abandonar el torrente sanguíneo y entrar en el tejido circundante para convertirse en macrófagos tisulares .

CCL5 (o RANTES ) atrae a células como los linfocitos T, los eosinófilos y los basófilos que expresan el receptor CCR5 .

Los niveles elevados de CCL11 en el plasma sanguíneo están asociados con el envejecimiento (y la neurogénesis reducida ) en ratones y humanos. [ 14 ]

quimiocinas CXC

Las dos cisteínas N-terminales de las quimiocinas CXC (o α-quimiocinas ) están separadas por un aminoácido, representado en este nombre con una "X". Se han descrito 17 quimiocinas CXC diferentes en mamíferos, que se subdividen en dos categorías: aquellas con una secuencia de aminoácidos específica (o motivo) de ácido glutámico - leucina - arginina (o ELR, por sus siglas en inglés) inmediatamente antes de la primera cisteína del motivo CXC (ELR-positivas), y aquellas sin motivo ELR (ELR-negativas). Las quimiocinas CXC ELR-positivas inducen específicamente la migración de neutrófilos e interactúan con los receptores de quimiocinas CXCR1 y CXCR2 . Un ejemplo de quimiocina CXC ELR-positiva es la interleucina-8 (IL-8), que induce a los neutrófilos a abandonar el torrente sanguíneo y entrar en el tejido circundante. Otras quimiocinas CXC que carecen del motivo ELR, como CXCL13 , tienden a ser quimioatrayentes para los linfocitos. Las quimiocinas CXC se unen a los receptores de quimiocinas CXC , de los cuales se han descubierto siete hasta la fecha, denominados CXCR1-7.

quimiocinas C

El tercer grupo de quimiocinas se conoce como quimiocinas C (o quimiocinas γ) y se diferencia de todas las demás quimiocinas en que solo posee dos cisteínas: una cisteína N-terminal y otra posterior. Se han descrito dos quimiocinas para este subgrupo, denominadas XCL1 ( linfotactina -α) y XCL2 ( linfotactina -β).

Quimiocinas CX3C​

También se ha descubierto un cuarto grupo cuyos miembros poseen tres aminoácidos entre las dos cisteínas y se denominan quimiocinas CX3C (o d-quimiocinas). La única quimiocina CX3C descubierta hasta la fecha se llama fractalkina (o CX3CL1 ) . Se secreta y se une a la superficie de la célula que la expresa, actuando así como quimioatrayente y molécula de adhesión .

Receptores

Los receptores de quimiocinas son receptores acoplados a proteínas G que contienen 7 dominios transmembrana y se encuentran en la superficie de los leucocitos . Hasta la fecha, se han caracterizado aproximadamente 19 receptores de quimiocinas diferentes, que se dividen en cuatro familias según el tipo de quimiocina a la que se unen: CXCR , que se une a las quimiocinas CXC; CCR , que se une a las quimiocinas CC; CX3CR1 , que se une a la única quimiocina CX3C (CX3CL1); y XCR1 , que se une a las dos quimiocinas XC (XCL1 y XCL2). Comparten muchas características estructurales: son similares en tamaño (con unos 350 aminoácidos ), tienen un extremo N-terminal corto y ácido, siete dominios transmembrana helicoidales con tres bucles hidrofílicos intracelulares y tres extracelulares , y un extremo C-terminal intracelular que contiene residuos de serina y treonina importantes para la regulación del receptor. Los dos primeros bucles extracelulares de los receptores de quimiocinas poseen cada uno un residuo de cisteína conservado que permite la formación de un puente disulfuro entre estos bucles. Las proteínas G se acoplan al extremo C-terminal del receptor de quimiocinas para permitir la señalización intracelular tras la activación del receptor, mientras que el dominio N-terminal del receptor de quimiocinas determina la especificidad de unión al ligando. [ 15 ]

transducción de señales

Los receptores de quimiocinas se asocian con proteínas G para transmitir señales celulares tras la unión del ligando. La activación de las proteínas G por los receptores de quimiocinas provoca la activación subsiguiente de una enzima conocida como fosfolipasa C (PLC). La PLC escinde una molécula llamada fosfatidilinositol (4,5)-bisfosfato en dos moléculas de segundo mensajero conocidas como inositol trifosfato (IP₃ ) y diacilglicerol (DAG), que desencadenan eventos de señalización intracelular; el DAG activa otra enzima llamada proteína quinasa C (PKC), y el IP₃ desencadena la liberación de calcio de los depósitos intracelulares. Estos eventos promueven numerosas cascadas de señalización (como la vía de la MAP quinasa ) que generan respuestas como quimiotaxis , desgranulación , liberación de aniones superóxido y cambios en la avidez de las moléculas de adhesión celular llamadas integrinas dentro de la célula que alberga el receptor de quimiocinas. [ 15 ]

Control de infecciones

El descubrimiento de que las quimiocinas β RANTES , MIP ( proteínas inflamatorias de macrófagos ) 1α y 1β (ahora conocidas como CCL5, CCL3 y CCL4 respectivamente) suprimen el VIH -1 proporcionó la conexión inicial e indicó que estas moléculas podrían controlar la infección como parte de las respuestas inmunitarias in vivo, [ 16 ] y que la administración sostenida de tales inhibidores tiene la capacidad de controlar la infección a largo plazo. [ 17 ] La ​​asociación de la producción de quimiocinas con respuestas proliferativas inducidas por antígenos, un estado clínico más favorable en la infección por VIH , así como con un estado no infectado en sujetos en riesgo de infección, sugiere un papel positivo para estas moléculas en el control del curso natural de la infección por VIH. [ 18 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 Raman, Dayanidhi; Sobolik-Delmaire, Tammy; Richmond, Ann (2011-03-10). "Quimiocinas en la salud y la enfermedad" . Experimental Cell Research . 317 (5): 575– 589. doi : 10.1016/j.yexcr.2011.01.005 . ISSN 0014-4827 . PMC 3063402. PMID 21223965 .   
  2. ↑ Charo, Israel F.; Ransohoff, Richard M. (2006-02-09). "Los múltiples roles de las quimiocinas y los receptores de quimiocinas en la inflamación" . New England Journal of Medicine . 354 (6): 610– 621. doi : 10.1056/NEJMra052723 . ISSN 0028-4793 . PMID 16467548 .  
  3. ↑ Davenport, RD (2009). "Una introducción a las quimiocinas y sus funciones en la medicina transfusional" . Vox Sanguinis . 96 (3): 183– 198. doi : 10.1111/j.1423-0410.2008.01127.x . hdl : 2027.42 / 74808 . ISSN 1423-0410 . PMID 19076338. S2CID 13880196 .   
  4. ↑ Mélik-Parsadaniantz S, Rostène W (julio de 2008). "Quimiocinas y neuromodulación". Journal of Neuroimmunology . 198 ( 1–2 ): 62–8 . doi : 10.1016/j.jneuroim.2008.04.022 . PMID 18538863. S2CID 7141579 .  
  5. 1 2 Zlotnik A, Burkhardt AM, Homey B (agosto de 2011). "Receptores de quimiocinas homeostáticos y metástasis específica de órganos". Nature Reviews. Immunology . 11 (9): 597– 606. doi : 10.1038/nri3049 . PMID 21866172 . S2CID 34438005 .  
  6. ↑ Zlotnik A, Yoshie O (mayo de 2012). "La superfamilia de quimiocinas revisitada" . Immunity . 36 (5): 705– 16. doi : 10.1016/j.immuni.2012.05.008 . PMC 3396424. PMID 22633458 .  
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  • Base de datos de la familia de citocinas – Quimiocinas en kumamoto-u.ac.jp
  • La nomenclatura correcta de quimiocinas en rndsystems.com
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