kCNH2

El canal de potasio rectificador interno dependiente de voltaje KCNH2, también conocido como hERG (el gen humano relacionado con Ether -à-go-go ) , es una proteína codificada por el gen KCNH2 K _v 11.1 , la subunidad α de un canal de iones de potasio . Este canal iónico (a veces denominado simplemente 'hERG') es conocido principalmente por su contribución a la actividad eléctrica del corazón : el canal hERG media la corriente repolarizante I _Kr en el potencial de acción cardíaco , que ayuda a coordinar los latidos del corazón.

Cuando la capacidad de este canal para conducir corriente eléctrica a través de la membrana celular se inhibe o se ve comprometida, ya sea por la aplicación de fármacos o por mutaciones raras en algunas familias, ^{[ 5 ]} puede dar lugar a un trastorno potencialmente mortal llamado síndrome de QT largo . Por el contrario, las mutaciones genéticas que aumentan la corriente a través de estos canales pueden provocar el trastorno hereditario del ritmo cardíaco relacionado, el síndrome de QT corto . ^{[ 6 ]} Varios fármacos con éxito clínico en el mercado han tenido la tendencia a inhibir el hERG, alargando el QT y pudiendo provocar una irregularidad fatal del ritmo cardíaco (una taquiarritmia ventricular llamada torsades de pointes ). Esto ha convertido la inhibición del hERG en un importante objetivo que debe evitarse durante el desarrollo de fármacos. ^{[ 7 ]}

hERG también se ha asociado con la modulación de las funciones de algunas células del sistema nervioso ^{[ 8 ] [ 9 ]} y con el establecimiento y mantenimiento de características similares al cáncer en células leucémicas. ^{[ 10 ]}

hERG forma la mayor parte de una de las proteínas de canales iónicos (la corriente rectificadora retardada 'rápida' ( I _Kr )) que conduce iones de potasio (K ⁺ ) fuera de las células musculares del corazón ( miocitos cardíacos ), y esta corriente es fundamental para sincronizar correctamente el retorno al estado de reposo ( repolarización ) de la membrana celular durante el potencial de acción cardíaco. ^{[ 7 ]} A veces, al referirse a los efectos farmacológicos de los fármacos, los términos "canales hERG" e I _Kr se utilizan indistintamente, pero, en el sentido técnico, los "canales hERG" solo pueden ser creados por científicos en el laboratorio; en términos formales, los canales que ocurren naturalmente en el cuerpo que incluyen hERG se denominan por el nombre de la corriente eléctrica que se ha medido en ese tipo de célula, por lo que, por ejemplo, en el corazón, el nombre correcto es I _Kr . Esta diferencia en la nomenclatura se hace más clara en la controversia sobre si los canales que conducen I _Kr incluyen otras subunidades (por ejemplo, subunidades β ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]} ) o si los canales incluyen una mezcla de diferentes tipos ( isoformas ) de hERG, ^{[ 14 ] [ 15 ]} pero, cuando la forma de hERG descubierta originalmente ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]} se transfiere experimentalmente a células que previamente carecían de hERG (es decir, expresión heteróloga ), se forma un canal de iones de potasio, y este canal tiene muchas características distintivas de la corriente rectificadora retardada "rápida" cardíaca ( I _Kr ), ^{[ 18 ] [ 17 ] [ 15 ]} incluyendo la rectificación interna de I _Kr que da como resultado que el canal produzca una "corriente resurgente paradójica" en respuesta a la repolarización de la membrana. ^{[ 19 ]}

Aún no se dispone de una estructura atómica detallada para hERG basada en cristalografía de rayos X , pero recientemente se han resuelto estructuras mediante microscopía electrónica. ^{[ 20 ]} En el laboratorio, el canal de potasio hERG expresado heterólogamente comprende cuatro subunidades α idénticas, que forman el poro del canal a través de la membrana plasmática . Cada subunidad hERG consta de 6 hélices α transmembrana , numeradas S1–S6, una hélice de poro situada entre S5 y S6, y extremos N y C ubicados citoplasmáticamente. La hélice S4 contiene un residuo de aminoácido arginina o lisina con carga positiva en cada tercera posición y se cree que actúa como un sensor sensible al voltaje, que permite al canal responder a los cambios de voltaje cambiando conformaciones entre estados conductores y no conductores (llamado "compuerta"). Entre las hélices S5 y S6, hay un bucle extracelular (conocido como «la torreta») y un «bucle del poro», que comienza y termina extracelularmente pero se curva hacia la membrana plasmática; el bucle del poro de cada una de las subunidades hERG en un canal se orienta hacia el poro conductor de iones y es adyacente a los bucles correspondientes de las otras tres subunidades, y juntos forman la región del filtro de selectividad del poro del canal. La secuencia de selectividad, SVGFG, es muy similar a la contenida en los canales bacterianos KcsA . ^{[ 7 ]} Aunque aún no se dispone de una estructura cristalina completa para hERG, se ha encontrado una estructura para el extremo N-terminal citoplasmático, que se ha demostrado que contiene un dominio PAS (aminoácidos 26-135) que ralentiza la velocidad de desactivación. ^{[ 21 ]}

Las mutaciones con pérdida de función en este canal pueden provocar el síndrome de QT largo (LQT2), mientras que las mutaciones con ganancia de función pueden provocar el síndrome de QT corto . Ambos trastornos clínicos se originan por una disfunción del canal iónico (las llamadas canalopatías ) que puede conllevar el riesgo de arritmias cardíacas potencialmente mortales (p. ej., torsades de pointes ), debido a alteraciones de la repolarización del potencial de acción cardíaco. ^{[ 18 ] [ 22 ]} Se han descrito muchas más mutaciones del gen hERG para el síndrome de QT largo que para el síndrome de QT corto. ^{[ 5 ]}

Este canal también es sensible a la unión de fármacos, así como a la disminución de los niveles de potasio extracelular, lo que puede provocar una disminución de la función del canal y el síndrome de QT largo (adquirido) inducido por fármacos . Entre los fármacos que pueden causar prolongación del intervalo QT, los más comunes incluyen antiarrítmicos (especialmente de clase 1A y clase III), antipsicóticos y ciertos antibióticos (incluidas las quinolonas y los macrólidos). ^{[ 7 ]}

Aunque existen otros posibles objetivos para los efectos adversos cardíacos, se sabe que la gran mayoría de los fármacos asociados con la prolongación adquirida del intervalo QT interactúan con el canal de potasio hERG. Una de las principales razones de este fenómeno es el mayor vestíbulo interno del canal hERG, lo que proporciona más espacio para que muchas clases diferentes de fármacos se unan y bloqueen este canal de potasio. ^{[ 23 ]}

Los canales que contienen hERG son bloqueados por la amiodarona , y prolonga el intervalo QT, pero sus múltiples otros efectos antiarrítmicos impiden que esto cause torsades de pointes. ^{[ 24 ]}

La tioridazina provoca una prolongación del intervalo QTc particularmente grave al bloquear el canal hERG, y por este motivo fue retirada del mercado por el fabricante.

Debido al potencial documentado de los fármacos que prolongan el intervalo QT, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos emitió recomendaciones para el establecimiento de un perfil de seguridad cardíaca durante el desarrollo preclínico de fármacos: ICH S7B. ^{[ 25 ]} La evaluación no clínica del potencial de repolarización ventricular retardada (prolongación del intervalo QT) por parte de los productos farmacéuticos humanos, emitida como CHMP/ICH/423/02, fue adoptada por el CHMP en mayo de 2005. Los estudios preclínicos de hERG deben realizarse en un entorno de BPL .

El gen hERG fue nombrado y descrito por primera vez en un artículo de Jeff Warmke y Barry Ganetzky, ambos entonces en la Universidad de Wisconsin-Madison . ^{[ 16 ]} El gen hERG es el homólogo humano del gen Ether-à-go-go que se encuentra en la mosca Drosophila ; Ether-à-go-go fue nombrado en la década de 1960 por William D. Kaplan y William E. Trout, III, mientras trabajaban en el Hospital City of Hope en Duarte, California . Cuando las moscas con mutaciones en el gen Ether-à-go-go son anestesiadas con éter , sus patas comienzan a temblar, como el baile en el entonces popular club nocturno Whisky a Go Go en West Hollywood, California . ^{[ 26 ]}

Se ha demostrado que HERG interactúa con la proteína épsilon 14-3-3, codificada por YWHAE . ^{[ 27 ]}

• Astemizol
• Domperidona
• Sertindol
• Terfenadina
• Vanoxerina (GBR-12909)
• Gigactonina

• Canal de potasio dependiente de voltaje

• Entrada de GeneReviews/NIH/NCBI/UW sobre el síndrome de Romano-Ward
• Conferencia Internacional sobre Armonización
• Entrada de base de mosca de Drosophila para ergio
• Special K: Variante del canal de potasio específica de primates implicada en la esquizofrenia - Foro de Investigación sobre la Esquizofrenia .