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Articulo de referencia

Leishmaniasis visceral

La leishmaniasis visceral ( LV ), también conocida como kala-azar ( en hindi : काला आज़ार , "enfermedad negra") [ 2 ] o " fiebre negra ", es la forma más grave de leishmaniasis ...

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La leishmaniasis visceral ( LV ), también conocida como kala-azar ( en hindi : काला आज़ार , "enfermedad negra") [ 2 ] o " fiebre negra ", es la forma más grave de leishmaniasis y, sin un diagnóstico y tratamiento adecuados, se asocia con una alta mortalidad. [ 3 ] La leishmaniasis es una enfermedad causada por parásitos protozoarios del género Leishmania .

El parásito migra a órganos internos como el hígado , el bazo (de ahí el término " visceral ") y la médula ósea , y, si no se trata, casi siempre provoca la muerte del huésped. Los signos y síntomas incluyen fiebre , pérdida de peso , fatiga , anemia e inflamación considerable del hígado y el bazo . Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), resulta especialmente preocupante el problema emergente de la coinfección por VIH /LV. [ 4 ]

La leishmaniasis visceral es la segunda enfermedad parasitaria más mortal del mundo (después de la malaria ), responsable de entre 20.000 y 30.000 muertes anuales en todo el mundo. [ 5 ] [ 6 ]

Upendranath Brahmachari sintetizó la urea estibamina (carbostibamida) en 1922 y determinó que era un sustituto eficaz de otros compuestos que contenían antimonio en el tratamiento de la leishmaniasis visceral causada por Leishmania donovani . [ 7 ]

Signos y síntomas

Cuando las personas desarrollan leishmaniasis visceral, los síntomas más típicos son fiebre y agrandamiento del bazo , observándose a veces también agrandamiento del hígado . [ 8 ] El ennegrecimiento de la piel que dio a la enfermedad su nombre común en la India no aparece en la mayoría de las cepas de la enfermedad. Los demás síntomas se confunden fácilmente con los de la malaria . Un diagnóstico erróneo es peligroso, ya que sin el tratamiento adecuado, la tasa de mortalidad por kala-azar es cercana al 100%. [ 9 ] Sin embargo, L.  donovani en sí mismo no suele ser la causa directa de muerte en personas con kala-azar. La neumonía , la tuberculosis y la disentería son omnipresentes en las regiones inmunodeprimidas donde prolifera la leishmaniasis y, al igual que con el SIDA , son estas infecciones oportunistas las que tienen más probabilidades de ser mortales, manifestándose en un huésped cuyo sistema inmunitario ha sido debilitado por la infección por L.  donovani . [ 10 ] La progresión de la enfermedad es extremadamente variable, pudiendo durar entre una y veinte semanas, pero la duración típica de la cepa sudanesa de la enfermedad es más corta, entre doce y dieciséis semanas. [ 11 ]

Incluso con la recuperación, el kala-azar no siempre deja secuelas en sus huéspedes. Algún tiempo después de un tratamiento exitoso —generalmente unos meses en el caso del kala-azar africano, o hasta varios años en el caso de la cepa india— puede aparecer una forma secundaria de la enfermedad, llamada leishmaniasis cutánea post-kala-azar o PKDL. Esta afección se manifiesta primero como pequeñas lesiones cutáneas en la cara, similares al sarampión, que aumentan gradualmente de tamaño y se extienden por el cuerpo. Finalmente, las lesiones pueden coalescer para formar estructuras hinchadas y desfigurantes que se asemejan a la lepra , y ocasionalmente causar ceguera si se extienden a los ojos. (Esta enfermedad no es la misma que la leishmaniasis cutánea , una enfermedad más leve causada por otro protozoo del género Leishmania , que también causa lesiones cutáneas). [ 12 ]

Causa

Se conocen dos especies de Leishmania que dan lugar a la forma visceral de la enfermedad. La especie que se encuentra comúnmente en África Oriental y el subcontinente indio es L.  donovani y la especie que se encuentra en Europa, el norte de África y América Latina es L.  infantum , también conocida como L.  chagasi . [ 13 ]

Los insectos vectores son especies de flebótomos del género Phlebotomus en el Viejo Mundo y de Lutzomyia en el Nuevo Mundo. Los flebótomos son moscas diminutas, que miden de 3 a 6  mm de largo por 1,5 a 3  mm de diámetro, y se encuentran en regiones tropicales o templadas de todo el mundo. La especie de flebótomo Lutzomyia longipalpis es el principal vector de esta enfermedad. [ 14 ] Las larvas crecen en materia orgánica cálida y húmeda alrededor de las viviendas humanas (como árboles viejos, paredes de casas o desechos), lo que dificulta su erradicación. [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]

Las muestras de leishmaniasis visceral/kala-azar de la India revelaron la presencia no solo del parásito protozoario causante primario, es decir, Leishmania donovani (LD), sino también la coinfección con otro protozoo llamado Leptomonas seymouri (LS). Este último parásito (LS) contenía además un virus de ARN conocido como virus narna-like 1 de Leptomonas seymouri  ( Lepsey NLV1 ). Por lo tanto, parece que una gran mayoría de los pacientes con kala-azar en el subcontinente indio están expuestos a un virus de ARN en LS, el parásito coinfectante con LD, es decir, el fenómeno del "triple patógeno LD-LS-Lepsey NLV1". [ 18 ] [ 19 ]

Ciclo vital

El ciclo de vida de Leishmania se completa en dos huéspedes: humanos y flebótomos. La hembra adulta del flebótomo es hematófaga y generalmente se alimenta de noche de presas dormidas. Cuando el flebótomo pica a un individuo infectado con Leishmania , ingiere el patógeno junto con la sangre de la presa. El protozoo se encuentra en su forma más pequeña, llamada amastigote , que es redonda, inmóvil y mide solo de 3 a 7 micrómetros de diámetro. Dentro del estómago del flebótomo, los amastigotes se transforman rápidamente en formas alargadas y móviles llamadas promastigotes . El promastigote tiene forma de huso, triplica el tamaño del amastigote y posee un flagelo que le permite moverse. Los promastigotes viven extracelularmente en el tracto digestivo, se reproducen asexualmente y luego migran al extremo proximal del intestino, donde se preparan para la transmisión por regurgitación. Al picar el flebótomo, los promastigotes se liberan de la probóscide y se introducen localmente en el sitio de la picadura. [ 20 ] [ 21 ]

Una vez dentro del huésped humano, los promastigotes invaden los macrófagos . Dentro de las células, se transforman de nuevo en la forma más pequeña de amastigote. Los amastigotes se replican en la parte más hostil de la célula macrófaga, dentro del fagolisosoma , cuya respuesta defensiva normal pueden impedir. Tras repetidas multiplicaciones, destruyen su célula huésped por la mera presión de masa, pero existe cierta especulación reciente de que pueden abandonar la célula desencadenando la respuesta de exocitosis del macrófago. [ 22 ] Los protozoos de las células hijas migran entonces a células nuevas o a través del torrente sanguíneo para encontrar nuevos huéspedes. De esta forma, la infección es progresiva, extendiéndose al sistema fagocítico mononuclear del huésped , particularmente al bazo y al hígado. Los amastigotes libres en los tejidos periféricos son ingeridos por el flebótomo para entrar en otro ciclo. [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]

Células T y B reguladoras

La inmunidad celular (IMC) que mata a Leishmania también produce inflamación. Si la inflamación es excesiva, puede causar daño tisular. La función de las células T reguladoras y las células B reguladoras es suprimir la IMC lo suficiente como para prevenir el daño tisular. [ 27 ] [ 28 ] Sin embargo, una respuesta reguladora excesiva puede impedir la eliminación de Leishmania y podría explicar la anergia de la LV, la mala respuesta al tratamiento farmacológico, el desarrollo de PKDL y las recaídas. Se sospecha desde hace tiempo que las células reguladoras desempeñan un papel en la LV. [ 29 ] Se ha implicado a una variedad de células T y B reguladoras en la LV, incluidas las células T cooperadoras de tipo 1 que secretan IL-10 además de IFN-γ, T reg natural, Tr1, T reg CD8+ y B reg. Todos estos linfocitos actúan, al menos en parte, secretando IL-10 y otras citocinas supresoras. [ 30 ] [ 31 ]

Los T reguladores CD4+ están presentes con mayor frecuencia en la médula ósea de pacientes con LV, son una fuente de IL-10 y proliferan en respuesta al antígeno de Leishmania . [ 32 ] Los niveles de ARNm de FoxP3 también se regularon al alza en el tejido lesional de pacientes con PKDL. [ 33 ] Sin embargo, los T reguladores no están elevados en las células del bazo de pacientes con LV ni el agotamiento de los T reguladores aumenta la secreción de IFN-γ específica del antígeno de Leishmania [ 34 ] Los niveles más altos de ARNm de IL-10 en las células del bazo se encuentran en las células T CD8+ y otras células T no FoxP3+. [ 35 ] Las células T CD8+ de glóbulos blancos de pacientes con LV tienen niveles elevados de IL-10. [ 36 ] Hay un aumento de 9,6 veces en las células T CD8+ que expresan IL-10 entre los linfocitos PBMC de pacientes con PKDL. [ 33 ] En el único estudio de clones de células T de pacientes con leishmaniasis visceral (LV), los clones aislados de PBMC de LV fueron 100% CD8+. [ 37 ] Cuando se mezclaron con PBMC propias uno o tres años después del tratamiento exitoso, las células T CD8+ disminuyeron la proliferación específica del antígeno de Leishmania y la secreción de IFN-γ y aumentaron la secreción de IL-10. El agotamiento de las células T CD8+ de las PBMC de LV detuvo la secreción endógena de IL-10 pero aumentó la secreción de IL-10 específica del antígeno de Leishmania , lo que sugiere que las células T reguladoras CD8+ son responsables de la secreción endógena de IL-10. [ 38 ] Los clones CD4+ solo pudieron aislarse de las PBMC de LV después del agotamiento de las células T CD8+. Los clones CD4+ tuvieron poco efecto sobre la secreción de IL-10 pero disminuyeron la secreción de IFN-γ cuando se mezclaron con PBMC propias recolectadas después del tratamiento exitoso. [ 39 ]

Se sabe que las células B reguladoras favorecen el desarrollo de células T reguladoras y suprimen el desarrollo de células T cooperadoras de tipo 1 mediante la producción de IL-10 y otras citocinas reguladoras negativas. [ 28 ] Los niveles de IL-10 están elevados en las células B de PBMC de VL. [ 36 ] Un estudio de perros con VL adquirida naturalmente mostró que el porcentaje de células B reguladoras aumentó tres veces durante la VL. [ 40 ] El agotamiento de las células B aumentó la proliferación de células T CD4+ y la secreción de IFN-γ, pero disminuyó la secreción de IL-10. El bloqueo de IL-10 o de los receptores de muerte celular programada en las células B aumentó la proliferación de células T específicas de antígeno de Leishmania y la secreción de IFN-γ. El cocultivo de células T con células B disminuyó el porcentaje de proliferación de células T CD4+ y la secreción de IFN-γ cuatro veces. [ 41 ]

Diagnóstico

El método de referencia para el diagnóstico es la visualización de los amastigotes en el aspirado esplénico o en el aspirado de médula ósea . [ 42 ] Sin embargo, la técnica se asocia con molestias, alto riesgo de daño tisular, además de ser costosa y difícil. [ 43 ] La detección también es poco fiable, ya que produce un alto número de falsos negativos, mientras que los verdaderos positivos suelen tener una infección muy baja. [ 44 ]

Las pruebas serológicas se utilizan con mucha más frecuencia en áreas donde la leishmaniasis es endémica. Una revisión Cochrane de 2014 evaluó diferentes pruebas de diagnóstico rápido. Una de ellas (la prueba inmunocromatográfica rK39 ) dio resultados positivos correctos en el 92 % de las personas con leishmaniasis visceral y resultados negativos correctos en el 92 % de las personas que no padecían la enfermedad. Una segunda prueba rápida (denominada prueba de aglutinación de látex ) dio resultados positivos correctos en el 64 % de las personas con la enfermedad y resultados negativos correctos en el 93 % de las personas sin la enfermedad. Otros tipos de pruebas no se han estudiado lo suficientemente a fondo como para determinar su eficacia. [ 45 ]

La prueba rápida K39 es fácil de realizar y los trabajadores de salud comunitarios pueden capacitarse fácilmente para usarla. El kit se puede almacenar a temperatura ambiente y no es necesario llevar equipo adicional a zonas remotas. La prueba DAT de antígeno antileishmania, estándar en MSF , es mucho más engorrosa de usar y no parece ofrecer ninguna ventaja sobre la prueba K39. [ 46 ]

Existen muchos problemas con las pruebas serológicas: en áreas altamente endémicas, no todas las personas infectadas desarrollarán la enfermedad clínica ni requerirán tratamiento. De hecho, hasta el 32 % de la población sana puede dar positivo, pero no requerir tratamiento. [ 47 ] [ 48 ] Por otro lado, dado que las pruebas serológicas buscan una respuesta inmunitaria y no el organismo en sí, la prueba no se vuelve negativa después de que el paciente se cura, no puede usarse como verificación de curación ni para detectar reinfección o recaída. [ 49 ] Asimismo, los pacientes con sistemas inmunitarios anormales (por ejemplo, infección por VIH) tendrán pruebas falsas negativas. [ 50 ]

Otras pruebas que se están desarrollando incluyen la detección del ácido eritrosalicilílico . [ 49 ]

Prevención

Hasta 2018, no existen vacunas ni medicamentos preventivos para la leishmaniasis visceral. Sin embargo, se están desarrollando vacunas. [ 51 ] [ 52 ] El método más eficaz para prevenir la infección es protegerse de las picaduras de flebótomos. Para disminuir el riesgo de ser picado, se sugieren estas medidas de precaución: [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ]

  • Al aire libre:

1. Evite las actividades al aire libre, especialmente desde el anochecer hasta el amanecer, cuando los mosquitos de la arena suelen estar más activos.

2. Cuando esté al aire libre (o en lugares sin protección), minimice la cantidad de piel expuesta (descubierta) en la medida en que lo permita el clima. Use camisas de manga larga, pantalones largos y calcetines, y meta la camisa dentro del pantalón.

3. Aplique repelente de insectos sobre la piel expuesta y debajo de los puños y las perneras del pantalón. Siga las instrucciones de la etiqueta del repelente. Los repelentes más eficaces suelen ser los que contienen DEET (N,N-dietilmetatoluamida).

  • Dentro:

1. Alójese en zonas bien protegidas o con aire acondicionado.

2. Ten en cuenta que los flebótomos son mucho más pequeños que los mosquitos y, por lo tanto, pueden pasar por agujeros más pequeños.

3. Rocíe las áreas de estar/dormitorio con un insecticida para matar los insectos.

4. Si no duerme en un área bien protegida con mosquiteras o aire acondicionado, use una mosquitera y colóquela debajo del colchón. Si es posible, use una mosquitera previamente remojada o rociada con un insecticida que contenga piretroides. El mismo tratamiento se puede aplicar a mosquiteras, cortinas, sábanas y ropa (la ropa debe volver a tratarse después de cinco lavados).

Tratos

Al igual que ocurre con muchas enfermedades en los países en desarrollo (incluidas la tripanosomiasis y la malaria ), la quimioterapia eficaz y asequible escasea, y los parásitos o los insectos vectores se están volviendo cada vez más resistentes a los fármacos antiparasitarios existentes. Posiblemente debido a la falta de rentabilidad, el desarrollo de nuevos fármacos es lento, y gran parte de la investigación básica sobre posibles dianas terapéuticas se lleva a cabo en universidades, financiada por organizaciones benéficas. La iniciativa Product Development Partnership, Drugs for Neglected Diseases trabaja en el desarrollo de nuevos tratamientos (tratamientos combinados y nuevas entidades químicas) para la leishmaniasis visceral. [ 56 ]

El tratamiento tradicional consiste en el uso de antimoniales pentavalentes como el estibogluconato de sodio y el antimoniato de meglumina . La resistencia es ahora común en la India, y las tasas de resistencia alcanzan hasta el 60% en algunas zonas de Bihar, India. [ 57 ] [ 58 ]

El tratamiento de elección para la leishmaniasis visceral adquirida en la India es ahora la anfotericina B [ 59 ] en sus diversas preparaciones liposomales. [ 60 ] [ 61 ] En África Oriental, el tratamiento recomendado por la OMS es SSG&PM (estibogluconato de sodio y paromomicina) desarrollado por la iniciativa Medicamentos para Enfermedades Olvidadas (DNDi) en 2010. [ 62 ]

La miltefosina es el primer tratamiento oral para esta enfermedad. La tasa de curación de la miltefosina en los ensayos clínicos de fase III es del 95 %; estudios realizados en Etiopía demuestran su eficacia también en África. En personas inmunodeprimidas por VIH coinfectadas con leishmaniasis, se ha demostrado que, incluso en casos resistentes, dos tercios de las personas respondieron a este nuevo tratamiento. La miltefosina recibió la aprobación de las autoridades reguladoras de la India en 2002, de Alemania en 2004 y de Estados Unidos en 2014. [ 63 ] Actualmente está registrada en otros países como Nepal, Argentina, Bangladesh, Bolivia, Colombia, Ecuador, Guatemala, Honduras, México, Pakistán, Paraguay, Perú e Israel. [ 64 ]

El fármaco generalmente se tolera mejor que otros. Los principales efectos secundarios son trastornos gastrointestinales en el primer o segundo día de tratamiento (un ciclo de tratamiento es de 28 días), lo cual no afecta la eficacia. Debido a que está disponible en formulación oral, se evitan los gastos e inconvenientes de la hospitalización, y la distribución ambulatoria del fármaco se convierte en una opción, lo que hace de la miltefosina un fármaco de elección. Sin embargo, existen algunas desventajas importantes: 1) hay evidencia de eficacia reducida después de una década de uso [ 65 ] 2) es potencialmente embriotóxico, fetotóxico y teratogénico , por lo que no puede usarse sin anticoncepción en mujeres en edad fértil durante tres meses (en algunos casos, cinco meses [ 66 ] [ 67 ] ) después del tratamiento. [ 68 ] [ 69 ]

El tratamiento incompleto se ha citado como una de las principales causas de muerte por leishmaniasis visceral. [ 3 ]

El Instituto para la Salud Mundial, una organización sin fines de lucro , ha adoptado el antibiótico de amplio espectro paromomicina para el tratamiento de la leishmaniasis visceral (LV); sus propiedades antileishmaniales se identificaron por primera vez en la década de 1980. Un tratamiento con paromomicina cuesta aproximadamente 15 dólares estadounidenses. El fármaco se identificó originalmente en la década de 1960. [ 70 ] El gobierno indio aprobó la venta y el uso de paromomicina en agosto de 2006. [ 71 ]

Pronóstico

Inmunidad protectora

La inmunidad a Leishmania está determinada por la interacción de glóbulos blancos , citocinas , complejos inmunes y factores genéticos y ambientales. [ 72 ] La inmunidad protectora se desarrolla después del tratamiento exitoso de la LV (curado) o después de infecciones asintomáticas que se resuelven sin desarrollar LV (asintomático). [ 73 ] [ 74 ] Ambos tipos de inmunidad se caracterizan por la inmunidad mediada por células (IMC), que incluye positividad en la prueba cutánea , proliferación y secreción de interleucina 2 (IL-2), interferón gamma (IFN-γ) e interleucina 12 (IL-12) por células mononucleares de sangre periférica (PBMC) en respuesta a antígenos de Leishmania . [ 75 ] [ 76 ] [ 77 ] [ 78 ] [ 79 ] Las células T aisladas de PBMC curadas y asintomáticas activan macrófagos autólogos para matar amastigotes intracelulares. [ 80 ] El IFN-γ activa los macrófagos para matar parásitos intracelulares, por lo que su papel en la LV se ha estudiado ampliamente y la producción de IFN-γ se usa a menudo como marcador de inmunidad protectora. Las PBMC curadas generalmente secretan menos IFN-γ y más interleucina 10 (IL-10) en respuesta a antígenos de Leishmania que las PBMC asintomáticas. [ 37 ] La IL-12 es importante en el desarrollo y mantenimiento de las respuestas de células T helper tipo 1 e inmunidad protectora, por lo que su papel en la LV también se ha estudiado. La adición de IL-12 a algunas PBMC de LV aumenta la proliferación y la secreción de IFN-γ en respuesta a antígenos de Leishmania , y el anti-IL-12 inhibe la proliferación y la secreción de IFN-γ por algunas PBMC curadas. [ 79 ] [ 81 ] [ 82 ] [ 83 ] Otras citocinas también parecen ser importantes en la inmunidad a Leishmania , pero sus funciones no están tan bien caracterizadas. [ 84 ] [ 85 ]

La estimulación con antígeno de Leishmania de PBMC de pacientes curados muestra una respuesta mixta de células T cooperadoras y células T reguladoras . [ 86 ] Tanto las células T CD4+ como las CD8+ contribuyeron a la producción de IFN-γ. [ 35 ] [ 87 ] Estudios de clones de células T específicas del antígeno de Leishmania de PBMC de pacientes curados confirman que los pacientes curados tienen una respuesta mixta de células T que involucra tanto células T cooperadoras CD4+ como células T reguladoras CD4+ y CD8+. [ 38 ] [ 88 ] [ 89 ] Dos estudios de clones de células T asintomáticos muestran que la mayoría tiene perfiles de Tipo 1 y secreta más IFN-γ que los clones de células T de pacientes curados. Ninguno de los estudios reveló la presencia de células T de Tipo 2 o reguladoras. [ 37 ] [ 89 ] Algunos clones secretaron factores solubles que causaron la muerte de células T reguladoras CD8+ pero no de células T CD4+ de pacientes con LV, lo que podría explicar la fuerte inmunidad protectora de los pacientes asintomáticos. [ 82 ]

Inmunidad no protectora

Los pacientes con LV no pueden eliminar sus infecciones porque carecen de CMI. Esta anergia puede limitarse a los antígenos de Leishmania o extenderse a mitógenos y otros antígenos a medida que la enfermedad progresa. [ 90 ] Además de la negatividad en la prueba cutánea, las PBMC de los pacientes con LV no proliferan ni secretan IL-2 o IFN-γ en respuesta a los antígenos de Leishmania . [ 75 ] [ 76 ] [ 91 ] Las células T de memoria pueden estar agotadas en las PBMC de los pacientes con LV. [ 92 ] [ 93 ] Dado que se sabe que la IL-10 suprime la inmunidad innata y adquirida y evita que el IFN-γ active los macrófagos, su papel en la LV se ha estudiado ampliamente y la producción elevada de IL-10 se utiliza a menudo como marcador de inmunidad no protectora en la LV. Los niveles elevados de IL-10 en el plasma, los tejidos infectados y las PBMC de los pacientes con LV acompañan a la anergia de la LV. [ 37 ] [ 92 ] [ 94 ] [ 95 ] [ 96 ] [ 97 ] Los pacientes con PKDL también tienen niveles elevados de IL-10. [ 33 ] Los pacientes con VL con los niveles más altos de IL-10 tienen más probabilidades de no responder al tratamiento y progresar a PKDL. [ 32 ] [ 98 ] La secreción de IL-10 por PBMC sin la adición de antígeno de Leishmania (endógena) está inversamente correlacionada con la secreción de IFN-γ específica del antígeno, pero la secreción de IL-10 e IFN-γ específicas del antígeno de Leishmania no están correlacionadas, lo que sugiere que la secreción endógena es más importante en la patología. [ 38 ] La adición de anti-IL-10 aumenta la proliferación y la secreción de IFN-γ por PBMC de algunos pacientes. [ 78 ] [ 82 ] Se ha demostrado que tanto las células T CD4+ como las CD8+ contribuyen a la secreción de IL-10 por las PBMC de VL. [ 36 ] [ 87 ] También se ha demostrado que el alto nivel de complejos inmunes característico de VL aumenta los niveles de IL-10. [ 99 ]

Epidemiología

Más del 90% de la carga mundial de leishmaniasis visceral (LV) fue aportada por siete países en 2015: Brasil, Etiopía, India, Kenia, Somalia, Sudán del Sur y Sudán. [ 3 ] En India, más del 70% de los casos de LV se notifican en el estado de Bihar. [ 3 ] El norte de Bihar , India (incluyendo Araria , Purnea y Kishanganj ) es la zona endémica de esta enfermedad. La enfermedad es endémica en más de 70 países. [ 100 ] En Irán, esto incluye Ardabil, Fars y el norte de Khorasan. [ 101 ] [ 102 ]

Sin embargo, si bien la distribución geográfica de la enfermedad es amplia, no es continua. La enfermedad se agrupa en áreas de sequía, hambruna y alta densidad de población. En África, esto ha dado lugar a un conjunto de focos de infección principalmente en Sudán del Sur, Sudán , Etiopía, Kenia y Somalia . Las condiciones de vida en estas regiones han cambiado muy poco en el último siglo, y la población no suele ser muy móvil. Partes de Sudán del Sur, en particular la región del Alto Nilo , están casi totalmente aisladas del resto del país, y la mayoría de la gente tiende a permanecer en su lugar de nacimiento, aunque se han producido grandes movimientos de población debido a la guerra civil, lo que ha dado lugar a graves epidemias. [ 103 ]

Historia

El kala-azar llegó por primera vez a la atención de los médicos occidentales en 1824 en Jessore , Raj británico (ahora Bangladesh ), donde inicialmente se pensó que era una forma de malaria . Assam le dio al kala-azar uno de sus nombres comunes, fiebre de Assam . [ 104 ] Otro nombre común, kala-azar ( hindustaní : काला आज़ार ( devanagari ) کالا آزار ( nastaleeq ) kālā āzār ), se deriva de kala que significa negro en sánscrito , así como en las lenguas descendientes de él, incluido el asamés , [ 105 ] el hindi y el urdu ; [ 106 ] la palabra azar es un préstamo persa en indostaní que significa "fiebre"; [ 105 ] [ 107 ] La enfermedad recibe su nombre por el oscurecimiento de la piel en las extremidades y el abdomen, síntoma de la forma india de la enfermedad. También se pronuncia kālāzar (कालाज़ार کالا زار). [ 108 ] El agente de la enfermedad fue aislado por primera vez en la India por el médico escocés William Leishman (quien observó el parásito en frotis de bazo de un soldado que murió de la enfermedad en Dumdum, Calcuta, India [ 109 ] - de ahí el nombre de fiebre de Dumdum ) y el médico irlandés Charles Donovan , quienes trabajaron independientemente el uno del otro. Como publicaron su descubrimiento casi simultáneamente, Sir Ronald Ross nombró la especie en honor a ambos: Leishmania donovani . [ 110 ] [ 111 ]

El milagro de la urea estibamina, ilustrado por el propio Upendranath Brahmachari . La tasa de mortalidad se redujo drásticamente de casi 6300 a 750 en diez años en Assam.

Actualmente, el nombre kala-azar se usa indistintamente con el nombre científico leishmaniasis visceral para la forma más aguda de la enfermedad causada por L.  donovani . La enfermedad es endémica en Bengala Occidental , donde se descubrió por primera vez, pero se observa con mayor virulencia en el norte y este de África. También se puede encontrar en todo el mundo árabe y el sur de Europa (donde el organismo causante es L.  infantum ), y una cepa ligeramente diferente del patógeno, L.  chagasi , es responsable de la leishmaniasis en el Nuevo Mundo. Varias especies de cánidos sirven como reservorios de L.  infantum (chagasi) . [ 112 ] [ 113 ]

La vida contemporánea se ha hecho sentir incluso aquí, no como «progreso», sino en forma de las numerosas guerras de pequeña escala de la era poscolonial africana. En Sudán , donde la guerra civil se ha mantenido ininterrumpida desde 1983, la violencia se ha concentrado en el sur, la zona más poblada, y el kala-azar también se concentró allí. Pero las guerras han provocado un flujo constante de refugiados fuera de la región, quienes viajaron a través de la frontera sur o hacia la remota parte occidental del país, conocida como el Alto Nilo, donde ni la guerra ni la enfermedad que la acompañaba habían penetrado aún. [ 103 ]

Estos refugiados, que se desplazaban a pie, portaban la enfermedad consigo, y cuando llegó, golpeó el Alto Nilo con una fuerza comparable a la de la viruela contra los indígenas americanos . Los habitantes aislados del Alto Nilo no tenían acceso a medicamentos ni a información sobre la nueva enfermedad. Peor aún, sus sistemas inmunitarios estaban indefensos ante este nuevo patógeno, ajeno a ellos aunque procediera de otra parte de su propio país. En una aldea en el centro de la epidemia, Duar , quedaron cuatro supervivientes de una población de mil habitantes, y desde finales de la década de 1980 hasta mediados de la de 1990, un total de 100 000 personas murieron a causa de la enfermedad solo en esa región. En palabras de Jill Seaman , la doctora que dirigió los esfuerzos de ayuda en el Alto Nilo para la organización francesa Médicos Sin Fronteras : "¿En qué otro lugar del mundo podría morir el 50 % de una población sin que nadie lo supiera?" [ 114 ] Debido a la guerra civil de Sudán del Sur , el kala-azar se ha propagado rápidamente entre la población. [ 115 ]

Upendranath Brahmachari

El médico indio Upendranath Brahmachari fue nominado al Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1929 por su descubrimiento de la urestibamina (un compuesto antimonial para el tratamiento del kala-azar) y una nueva enfermedad, la leishmaniasis cutánea post-kala-azar. [ 116 ] La cura de Brahmachari para la leishmaniasis visceral fue la sal de urea del ácido para-aminofenil estíbnico, a la que llamó urea estibamina. [ 117 ]

Durante el siglo XIX, se descubrió el kala-azar cerca de cuerpos de agua corrientes en el sudeste asiático. [ 118 ] A Jean Dow y William McClure se les atribuye el descubrimiento de la cura para la enfermedad en China. Aunque su contribución no ha sido reconocida en gran medida, Dow fue una de las primeras en aislar el microorganismo en China y realizar estudios clínicos sobre su origen. [ 119 ] Este trabajo continuó bajo la dirección de Ernest Struthers y Lionel Napier en la Escuela de Medicina Tropical de Calcuta, donde descubrieron que el kala-azar se transmitía por flebótomos. [ 120 ] [ 121 ]

El 31 de octubre de 2023, Bangladesh fue declarado el primer país en erradicar la enfermedad. [ 122 ]

En mayo de 2025, varios países firmaron un acuerdo liderado por la Unión Africana para eliminar la leishmaniasis visceral y respaldaron una cooperación regional más estrecha para avanzar en los objetivos de eliminación. [ 123 ]

Investigación

Actualmente se están investigando terapias farmacológicas combinadas, en particular por la iniciativa Medicamentos para Enfermedades Olvidadas (DNDi). Las terapias combinadas permiten el uso de fármacos existentes en combinación, cada uno en dosis más bajas, lo que ayuda a disminuir la incidencia de efectos secundarios graves y la toxicidad de los fármacos, así como el riesgo de desarrollar resistencia a los mismos; son estrategias rentables. [ 124 ] El modelado de homología comparativa de la enzima hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT; EC 2.4.2.8) en L.  donovani sugiere que, entre todos los compuestos evaluados computacionalmente, la pentamidina , el 1,3-dinitroadamantano , el aciclovir y los análogos del aciclovir tuvieron mayores afinidades de unión que el sustrato real (monofosfato de guanosina). [ 125 ]

DNDi cuenta con varios compuestos en  desarrollo preclínico y de fase 1, [ 126 ] pero no se prevén nuevos fármacos en los próximos 5 años. [ 127 ] Mientras tanto, se están desarrollando nuevas terapias combinadas, así como mejoras en los objetivos de los fármacos existentes. Se ha demostrado la eficacia de las administraciones de dosis única de anfotericina B liposomal, y actualmente se están desarrollando formulaciones orales para aumentar el acceso y facilitar la distribución del fármaco eficaz en el campo. [ 128 ] [ 129 ] [ 130 ]

Un estudio de 2018 publicó detalles de un nuevo fármaco candidato preclínico potencial para el tratamiento de la leishmaniasis visceral con una serie química similar a los fármacos antileishmaniales basada en un andamiaje de pirazolopirimidina. [ 131 ]

No existe ninguna vacuna candidata eficaz que prevenga el kala azar. Un artículo de 2019 describió el diseño de un adyuvante inmunológico que haría más efectiva una vacuna contra la leishmaniasis visceral. [ 132 ]

Referencias

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