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Neuropatía óptica hereditaria de Leber

La neuropatía óptica hereditaria de Leber ( LHON ) es una degeneración de las células ganglionares de la retina (CGR) y sus axones , heredada mitocondrialmente (transmitida de m...

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La neuropatía óptica hereditaria de Leber ( LHON ) es una degeneración de las células ganglionares de la retina (CGR) y sus axones , heredada mitocondrialmente (transmitida de madre a hijo) , que conduce a una pérdida aguda o subaguda de la visión central; afecta predominantemente a hombres adultos y su inicio es más probable en adultos jóvenes. La LHON se transmite solo a través de la madre, ya que se debe principalmente a mutaciones en el genoma mitocondrial (no nuclear) , y solo el óvulo aporta mitocondrias al embrión . Los hombres no pueden transmitir la enfermedad a su descendencia. [ 1 ] La LHON generalmente se debe a una de tres mutaciones puntuales patogénicas del ADN mitocondrial (ADNmt) . Estas mutaciones se encuentran en las posiciones de nucleótidos 11778 G a A , 3460 G a A y 14484 T a C , respectivamente, en los genes de las subunidades ND4, ND1 y ND6 del complejo I de la cadena de fosforilación oxidativa en las mitocondrias.

Signos y síntomas

Clínicamente, se observa una pérdida visual aguda, primero en un ojo y, semanas o meses después, en el otro. El inicio suele producirse en la edad adulta temprana, aunque se ha descrito un rango de edad de inicio de 7 a 75 años. La edad de inicio es ligeramente superior en mujeres (rango de 19 a 55 años; media de 31,3 años) que en hombres (rango de 15 a 53 años; media de 24,3 años). La proporción hombre-mujer varía según la mutación: 3:1 para 3460 G>A, 6:1 para 11778 G>A y 8:1 para 14484 T>C.

Esto suele evolucionar a una atrofia óptica muy severa y una disminución permanente de la agudeza visual . Ambos ojos se ven afectados, ya sea simultáneamente (25% de los casos) o secuencialmente (75% de los casos) con un retraso interocular medio de 8 semanas. Raramente, solo un ojo se ve afectado. En la fase aguda, que dura unas pocas semanas, el ojo afectado muestra un aspecto edematoso de la capa de fibras nerviosas, especialmente en los haces arqueados y vasos peripapilares agrandados o telangiectásicos y tortuosos (microangiopatía). Las características principales se observan en el examen de fondo de ojo , justo antes o después del inicio de la pérdida visual. También puede ser visible un defecto pupilar en la fase aguda. El examen revela disminución de la agudeza visual, pérdida de la visión del color y un escotoma cecocentral en el examen del campo visual .

LHON con lesiones desmielinizantes o LHON Plus

La LHON Plus es una variante rara del trastorno que cursa con enfermedad ocular junto con otras afecciones. [ 2 ] Sus síntomas incluyen la pérdida de la capacidad del cerebro para controlar el movimiento de los músculos, temblores y arritmia cardíaca . [ 3 ] Muchos casos de LHON Plus se han comparado con la esclerosis múltiple debido a la falta de control muscular [ 4 ] y la presencia de lesiones desmielinizantes en el SNC. Por lo tanto, es un subtipo de EM, según la definición de McDonald. [ 5 ]

Genética

La neuropatía óptica hereditaria de Leber es una afección relacionada con cambios en el ADN mitocondrial . Si bien la mayor parte del ADN se encuentra empaquetado en cromosomas dentro del núcleo, las mitocondrias poseen un genoma mitocondrial propio compuesto por ADNmt.

Las mutaciones en los genes MT-ND1 , MT-ND4 , MT-ND4L y MT-ND6 causan la neuropatía óptica hereditaria de Leber. [ 6 ] Estos genes codifican la proteína NADH deshidrogenasa, implicada en la función mitocondrial normal de la fosforilación oxidativa . La fosforilación oxidativa utiliza una serie de cuatro grandes complejos multienzimáticos, todos incrustados en la membrana mitocondrial interna, para convertir el oxígeno y los azúcares simples en energía. Las mutaciones en cualquiera de estos genes alteran este proceso, causando diversos síndromes según el tipo de mutación y otros factores. Aún no se comprende completamente cómo estos cambios genéticos provocan la muerte de las células del nervio óptico y dan lugar a las características específicas de la neuropatía óptica hereditaria de Leber.

Las variantes patogénicas autosómicas recesivas en genes codificados en el núcleo de la síntesis mitocondrial de ácidos grasos (mtFAS), como MECR o MCAT , se han asociado con neuropatía óptica similar a LHON. [ 7 ]

Fisiopatología

La patología ocular se limita a la capa de células ganglionares de la retina, especialmente al haz maculopapilar. La degeneración es evidente desde los cuerpos celulares de las células ganglionares de la retina hasta las vías axonales que conducen a los núcleos geniculados laterales . La evidencia experimental revela un transporte de glutamato alterado y un aumento de las especies reactivas de oxígeno (ROS) que causan apoptosis de las células ganglionares de la retina. Además, los experimentos sugieren que las células ganglionares de la retina normales, no afectadas por LHON, producen menos del potente radical superóxido que otras neuronas normales del sistema nervioso central. [ 8 ] Se ha demostrado que los experimentos con vectores virales que aumentan la superóxido dismutasa 2 en cíbridos de LHON [ 9 ] o modelos animales de LHON o el uso de glutatión exógeno en cíbridos de LHON [ 10 ] rescatan a las células ganglionares de la retina afectadas por LHON de la muerte apoptótica. Estos experimentos podrían explicar en parte la muerte de las células ganglionares de la retina afectadas por LHON, en detrimento de otras neuronas del sistema nervioso central que también poseen mitocondrias afectadas por LHON.

Diagnóstico

Sin antecedentes familiares conocidos de LHON, el diagnóstico generalmente requiere una evaluación neurooftalmológica y análisis de sangre para la evaluación del ADN mitocondrial. [ 11 ] Es importante excluir otras posibles causas de pérdida de visión y síndromes asociados, como anomalías del sistema de conducción eléctrica cardíaca.

Tratamiento

El pronóstico para quienes no reciben tratamiento es casi siempre una pérdida visual significativa y continua en ambos ojos. Se recomiendan controles periódicos de agudeza visual corregida y perimetría para las personas afectadas. Existe un tratamiento beneficioso para algunos casos de LHON, especialmente para la enfermedad de inicio temprano, [ 12 ] y se están desarrollando protocolos de tratamiento experimentales. [ 13 ] Se debe ofrecer asesoramiento genético . Se deben reevaluar las opciones de salud y estilo de vida, particularmente a la luz de las teorías tóxicas y nutricionales de la expresión génica. Se debe utilizar asistencia con ayudas visuales y rehabilitación laboral para ayudar a mantener el empleo.

Para quienes portan una mutación de LHON, se pueden usar marcadores preclínicos para monitorizar la progresión. [ 14 ] Por ejemplo, la fotografía del fondo de ojo puede monitorizar la inflamación de la capa de fibras nerviosas . La tomografía de coherencia óptica puede utilizarse para un estudio más detallado del grosor de la capa de fibras nerviosas de la retina. Las pruebas de visión cromática rojo-verde pueden detectar pérdidas. La sensibilidad al contraste puede estar disminuida. Podría haber un electroretinograma o potenciales evocados visuales anormales . Los marcadores sanguíneos de enolasa específica de neuronas y neurofilamento de cadena pesada axonal pueden predecir la conversión al estado afectado. Se debe evitar el tabaco y el alcohol, ya que se sospecha que son desencadenantes de la enfermedad sintomática. [ 15 ]

En general, se recomienda evitar las toxinas del nervio óptico, especialmente el tabaco y el alcohol. Algunos medicamentos recetados representan riesgos potenciales, por lo que se debe tener precaución al administrar cualquier medicamento a personas en riesgo.

Se ha demostrado en un pequeño ensayo controlado con placebo que la idebenona [ 12 ] [ 20 ] [ 21 ] tiene un beneficio moderado en aproximadamente la mitad de los pacientes. Las personas con mayor probabilidad de responder mejor fueron aquellas tratadas al inicio temprano de la enfermedad.

El α- tocotrienol -quinona, un metabolito de la vitamina E , ha tenido cierto éxito en pequeños ensayos abiertos para revertir la pérdida de visión de inicio temprano. [ 13 ] [ 22 ] Se han realizado ensayos iniciales o se han propuesto varios enfoques de tratamiento, pero hasta ahora ninguno con evidencia convincente de utilidad o seguridad para el tratamiento o la prevención, incluyendo la brimonidina , [ 23 ] la minociclina , [ 24 ] la curcumina , [ 25 ] el glutatión , [ 10 ] el tratamiento con luz infrarroja cercana , [ 26 ] y las técnicas de vectores virales . [ 9 ] La "fertilización in vitro de tres personas" es una técnica de investigación de prueba de concepto para prevenir la enfermedad mitocondrial en fetos humanos en desarrollo. Hasta ahora, se han producido monos macacos viables. Pero aún quedan obstáculos éticos y de conocimiento antes de que se establezca el uso de la técnica en humanos. [ 27 ]

Idebenona

La idebenona es una benzoquinona de cadena corta que interactúa con la cadena de transporte de electrones mitocondrial para mejorar la respiración celular. Se cree que, cuando se usa en personas con LHON, permite que los electrones eviten el complejo I disfuncional. [ 28 ] Inicialmente, se informó de un tratamiento exitoso con idebenona en un pequeño número de pacientes. [ 21 ] [ 29 ]

Dos estudios a gran escala han demostrado los beneficios de la idebenona. El estudio RHODOS (Rescue of Hereditary Optic Disease Outpatient Study) evaluó los efectos de la idebenona en 85 pacientes con LHON que habían perdido la visión en los cinco años anteriores. [ 12 ] [ 30 ] En este estudio, el grupo que tomó idebenona 900  mg por día durante 24 semanas mostró una ligera mejoría en la agudeza visual en comparación con el grupo placebo, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa. Pero los pacientes que tomaron idebenona estuvieron protegidos de una mayor pérdida de visión, mientras que el grupo placebo tuvo una disminución constante en la agudeza visual. Además, las personas que tomaron idebenona demostraron la preservación de la visión del color y la persistencia de los efectos de la idebenona 30 meses después de suspender la terapia. [ 30 ] [ 31 ] Un análisis retrospectivo de 103 pacientes con LHON por Carelli et al. se basa en estos resultados. [ 32 ] Este estudio destacó que 44 sujetos que fueron tratados con idebenona dentro del año del inicio de la pérdida de visión tuvieron mejores resultados, y que estas mejoras persistieron durante años.

La idebenona, combinada con evitar el tabaquismo y limitar el consumo de alcohol, es el protocolo de tratamiento preferido para las personas con LHON. [ 33 ] Las dosis de idebenona se prescriben para tomarse espaciadas a lo largo del día, en lugar de tomarlas todas a la vez. Por ejemplo, para alcanzar una dosis de 900  mg al día, los pacientes toman 300  mg tres veces al día con las comidas. La idebenona es liposoluble y puede tomarse con una cantidad moderada de grasa en cada comida para favorecer su absorción. Se recomienda que los pacientes que toman idebenona también tomen 500  mg de vitamina C al día para mantener la idebenona en su forma reducida, [ 33 ] ya que es más activa en este estado. [ 34 ]

Terapia de reemplazo hormonal con estrógenos

Se ha demostrado que los estrógenos tienen un papel protector en la patogénesis de la LHON. Experimentos con híbridos celulares de LHON han demostrado que el receptor de estrógenos se localiza en las mitocondrias, donde media directamente la biogénesis mitocondrial. Los estrógenos regulan positivamente la enzima antioxidante superóxido dismutasa 2 y la síntesis de ADN mitocondrial. Estos experimentos ayudaron a explicar el mecanismo detrás de la menor penetrancia de la enfermedad entre las portadoras femeninas. [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] Si bien se han teorizado factores adicionales, el papel protector de los estrógenos parece ser un contribuyente significativo.

Además de la evidencia experimental, los datos clínicos también apuntan al papel protector de los estrógenos. La penetrancia entre las portadoras femeninas es sustancialmente menor (entre 3 y 8 a 1 proporción hombre-mujer según la mutación), mientras que la edad promedio de inicio es significativamente mayor. Múltiples series de casos de diversos pedigríes de LHON han descrito portadoras femeninas que se convierten después de la menopausia o la interrupción de las terapias de reemplazo hormonal. [ 38 ] [ 39 ] En conjunto, estos forman un paradigma cambiante hacia la consideración de estados de estrógeno reducidos, como la menopausia, como posibles desencadenantes de pérdida de visión similar al tabaquismo o el consumo excesivo de alcohol.

La terapia de reemplazo hormonal (TRH) está emergiendo como un objetivo terapéutico eficaz para las mujeres portadoras de mutaciones. En un estudio de caso reciente donde la mujer afectada se convirtió tras la interrupción de la TRH, se administraron idebenona y TRH conjuntamente. [ 38 ] La agudeza visual mejoró mucho más rápido de lo que se espera normalmente. La visión de la paciente volvió a 20/40 y 20/60 desde 20/60 y 20/200 en el ojo derecho e izquierdo respectivamente después de solo un mes y volvió a la normalidad a los 8 meses en comparación con el plazo de meses a años observado en la mayoría de los casos. Si bien el equilibrio entre los riesgos y los beneficios de la TRH sigue siendo controvertido, la decisión de iniciar la TRH requiere un enfoque individualizado basado en el contexto de la paciente. Aunque no es aplicable a todas las mujeres posmenopáusicas, la TRH profiláctica (y terapéutica) debería considerarse en todas las mujeres portadoras de una mutación LHON conocida dado el riesgo sustancial de pérdida de visión asociado con la menopausia. [ 36 ] [ 40 ] [ 38 ]

Epidemiología

En las poblaciones del norte de Europa, aproximadamente una de cada 9000 personas porta una de las tres mutaciones primarias de LHON. [ 41 ] [ 42 ] Existe una prevalencia de entre 1:30 000 y 1:50 000 en Europa.

La mutación LHON ND4 G11778A es la mutación principal en la mayor parte del mundo, presente en el 70 % de los casos del norte de Europa y en el 90 % de los casos asiáticos. Debido a un efecto fundador , la mutación LHON ND6 T14484C representa el 86 % de los casos de LHON en Quebec , Canadá. [ 43 ]

Más del 50 % de los varones con una mutación y más del 85 % de las mujeres con una mutación nunca experimentan pérdida de visión ni problemas médicos relacionados. El tipo específico de mutación puede predecir la probabilidad de penetrancia , la gravedad de la enfermedad y la probabilidad de recuperación de la visión en los afectados. Como regla general, una mujer portadora de una mutación primaria homoplásmica de LHON tiene un riesgo aproximado del 40 % de tener un hijo afectado y un riesgo aproximado del 10 % de tener una hija afectada.

Otros factores pueden determinar si una persona desarrolla los signos y síntomas de este trastorno. Factores ambientales como el tabaquismo y el consumo de alcohol pueden estar implicados, aunque los estudios sobre estos factores han arrojado resultados contradictorios. Los investigadores también están estudiando si los cambios en otros genes, en particular los del cromosoma X, [ 44 ] [ 45 ] contribuyen al desarrollo de los signos y síntomas. El grado de heteroplasmia , el porcentaje de mitocondrias que presentan alelos mutantes , puede influir. [ 46 ] Los patrones de alelos mitocondriales denominados haplogrupos también pueden afectar la expresión de las mutaciones. [ 47 ]

Historia

La LHON fue descrita por primera vez por el oftalmólogo alemán Theodor Leber (1840–1917) en 1871. [ 48 ] En un artículo, Leber describió cuatro familias en las que varios hombres jóvenes tuvieron una pérdida abrupta de la visión en ambos ojos, ya sea de forma simultánea o secuencial. Inicialmente se pensó que esta enfermedad estaba ligada al cromosoma X, pero posteriormente se demostró que era mitocondrial. [ 49 ] La naturaleza de la mutación causante fue identificada por primera vez en 1988 por Wallace et al. , quienes descubrieron la mutación de guanina (G) a adenosina (A) en la posición nucleotídica 11778 en nueve familias. [ 50 ] Esta mutación convierte una arginina altamente conservada en histidina en el codón 340 en la subunidad 4 de la NADH deshidrogenasa del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial . Las otras dos mutaciones conocidas que causan esta afección se identificaron en 1991 (mutación puntual de G a A en la posición de nucleótido 3460) [ 51 ] y 1992 ( mutación de timidina (T) a citosina (C) en el nucleótido 14484). [ 52 ] Estas tres mutaciones representan más del 95% de los casos: la mutación 11778 representa entre el 50% y el 70% de los casos, la mutación 14484 entre el 10% y el 15%, y la mutación 3460 entre el 8% y el 25%.

Investigación

Se están llevando a cabo ensayos clínicos en humanos en GenSight Biologics (ClinicalTrials.gov # NCT02064569) y la Universidad de Miami (ClinicalTrials.gov # NCT02161380) para examinar la seguridad y la eficacia de la terapia génica mitocondrial en la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON). En estos ensayos, a los participantes afectados por LHON con la mutación G11778A se les inyectará en un ojo un virus que expresa la versión funcional de ND4, el gen mutado en esta variante de LHON. En el otro ojo se administrará una inyección simulada para fines comparativos. Se hipotetiza que la introducción del vector viral podría restaurar la función del gen mutante. Los resultados preliminares han demostrado la buena tolerabilidad de las inyecciones en un pequeño número de sujetos. [ 53 ]

Stealth BioTherapeutics está investigando el uso de elamipretida (MTP-131), un agente protector mitocondrial, como terapia para la LHON. La elamipretida ayuda a estabilizar la cardiolipina [ 54 ] [ 55 ] , un componente importante de las membranas internas mitocondriales, y se ha demostrado que reduce las especies reactivas de oxígeno dañinas en modelos animales. [ 56 ]

Véase también

Referencias

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Dominio público Este artículo incorpora material de dominio público de Genetics Home Reference . Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos .

Lecturas adicionales

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  • Registro de pruebas genéticas del NCBI