MT-ND4

MT-ND4 es un gen del genoma mitocondrial que codifica la proteína de la cadena 4 de la NADH-ubiquinona oxidorreductasa (ND4). ^{[ 5 ]} La proteína ND4 es una subunidad de la NADH deshidrogenasa (ubiquinona) , que se encuentra en la membrana interna mitocondrial y es el mayor de los cinco complejos de la cadena de transporte de electrones . ^{[ 6 ]} Las variaciones en el gen MT-ND4 están asociadas con la degeneración macular relacionada con la edad (DMAE), la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), la epilepsia del lóbulo temporal mesial (ELTM) y la fibrosis quística . ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]}

El gen MT-ND4 se encuentra en el ADN mitocondrial humano desde el par de bases 10.760 hasta el 12.137. ^{[ 5 ] [ 11 ]} El gen MT-ND4 produce una proteína de 52 kDa compuesta por 459 aminoácidos. ^{[ 12 ] [ 13 ]} MT-ND4 es uno de los siete genes mitocondriales que codifican subunidades de la enzima NADH deshidrogenasa (ubiquinona) , junto con MT-ND1 , MT-ND2 , MT-ND3 , MT-ND4L , MT-ND5 y MT-ND6 . También conocida como Complejo I , esta enzima es el mayor de los complejos respiratorios. La estructura tiene forma de L con un dominio transmembrana largo e hidrofóbico y un dominio hidrofílico para el brazo periférico que incluye todos los centros redox conocidos y el sitio de unión de NADH. MT-ND4 y el resto de las subunidades codificadas mitocondrialmente son las más hidrofóbicas de las subunidades del Complejo I y forman el núcleo de la región transmembrana. ^{[ 6 ]}

Una característica inusual del gen humano MT-ND4 es la superposición de 7 nucleótidos de sus tres primeros codones (5'- ATG CTA AAA-3' que codifican los aminoácidos Met-Leu-Lys) con los tres últimos codones del gen MT-ND4L (5'- CAA TGC TAA-3' que codifican Gln, Cys y Stop). ^{[ 11 ]} Con respecto al marco de lectura de MT-ND4L (+1), el gen MT-ND4 comienza en el marco de lectura +3: versus .[CAA][TGC][TAA]AACA[ATG][CTA][AAA]

MT-ND4 es una subunidad del Complejo I de la cadena respiratoria que se cree pertenece al conjunto mínimo de proteínas centrales necesarias para catalizar la deshidrogenación del NADH y la transferencia de electrones a la ubiquinona (coenzima Q10). ^{[ 14 ]} Inicialmente, el NADH se une al Complejo I y transfiere dos electrones al anillo de isoaloxazina del brazo prostético del flavín mononucleótido (FMN) para formar FMNH₂ _. Los electrones se transfieren a través de una serie de grupos hierro-azufre (Fe-S) en el brazo prostético y finalmente a la coenzima Q10 (CoQ), que se reduce a ubiquinol (CoQH₂ ₎ . El flujo de electrones cambia el estado redox de la proteína, lo que resulta en un cambio conformacional y un desplazamiento del pK de la cadena lateral ionizable, que bombea cuatro iones de hidrógeno fuera de la matriz mitocondrial. ^{[ 6 ]}

Estudios en casos de fibrosis quística sugieren que la expresión de MT-ND4 se regula positivamente de forma indirecta mediante la actividad de transporte de cloruro del canal regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). Se utilizaron células de doble electrodo de flujo de canal (CFDE) que expresaban ectópicamente canales CFTR de tipo silvestre para probar el efecto de los inhibidores del transporte de cloruro de CFTR, glibenclamida y CFTR(inh)172, y se demostró una reducción en la expresión de MT-ND4. ^{[ 7 ]}

MT-ND4 contiene uno de los cinco polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) mitocondriales asociados con la degeneración macular relacionada con la edad (DMAE) en mexicoamericanos, mt12007. ^{[ 10 ]}

La neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) se correlaciona con una mutación en el gen MT-ND4 en varias familias. La mutación en el codón 340 produce la eliminación de un sitio Sfa NI mediante la conversión de una arginina altamente conservada en una histidina . Esto proporciona una prueba diagnóstica sencilla para identificar la LHON, una enfermedad de herencia materna que causa degeneración del nervio óptico y arritmia cardíaca . ^{[ 9 ]}

Los cambios de aminoácidos en MT-ND4, MT-ND5 y MT-ATP8 resultantes de mutaciones en las posiciones 11994, 8502 y 13231 del ADNmt están significativamente correlacionados en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal mesial (ELTM) y esclerosis hipocampal . La mutación 11994 C>T en el gen MT-ND4 produce un cambio de treonina a isoleucina en la posición 412. El análisis del genoma nunca se ha utilizado en casos de ELTM y podría proporcionar otro método diagnóstico para la enfermedad. ^{[ 8 ]}

MT-ND4 está regulado a la baja en la fibrosis quística , una enfermedad que resulta de mutaciones en el canal regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). ^{[ 7 ]}

Se ha demostrado que MT-ND4 tiene 21 interacciones proteína-proteína binarias , incluidas 15 interacciones de co-complejo. MT-ND4 parece interactuar con SP1 , ZNF16 , CTCF , GRB2 y ATM. ^{[ 15 ]}

• Caracterización por espectrometría de masas de MT-ND4 en COPaKB
• Thorburn DR, Rahman S (1993–2015). "Síndrome de Leigh asociado al ADN mitocondrial y NARP" . En Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJ, Bird TD, Dolan CR, Fong CT, Smith RJ, Stephens K (eds.). GeneReviews [Internet] . Seattle (WA): Universidad de Washington, Seattle. PMID 20301352 .