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MT-ND4L

Localización del gen MT-ND4L en el genoma mitocondrial humano. MT-ND4L es uno de los siete genes mitocondriales de la NADH deshidrogenasa (recuadros amarillos). MT-ND4L es un ge...

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Localización del gen MT-ND4L en el genoma mitocondrial humano. MT-ND4L es uno de los siete genes mitocondriales de la NADH deshidrogenasa (recuadros amarillos).

MT-ND4L es un gen del genoma mitocondrial que codifica la proteína ND4L ( cadena 4L de la NADH-ubiquinona oxidorreductasa ) . [ 5 ] La proteína ND4L es una subunidad de la NADH deshidrogenasa (ubiquinona) , que se localiza en la membrana interna mitocondrial y es el mayor de los cinco complejos de la cadena de transporte de electrones . [ 6 ] Las variantes del MT-ND4L humano se asocian con un mayor IMC en adultos y con la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON). [ 7 ] [ 8 ]

Estructura

El gen MT-ND4L se encuentra en el ADN mitocondrial humano desde el par de bases 10,469 hasta el 10,765. [ 5 ] [ 9 ] El gen MT-ND4L produce una proteína de 11 kDa compuesta por 98 aminoácidos. [ 10 ] [ 11 ] MT-ND4L es uno de los siete genes mitocondriales que codifican subunidades de la enzima NADH deshidrogenasa (ubiquinona) , junto con MT-ND1 , MT-ND2 , MT-ND3 , MT-ND4 , MT-ND5 y MT-ND6 . También conocida como Complejo I , esta enzima es el mayor de los complejos respiratorios. La estructura tiene forma de L con un dominio transmembrana largo e hidrofóbico y un dominio hidrofílico para el brazo periférico que incluye todos los centros redox conocidos y el sitio de unión de NADH. MT-ND4L y el resto de las subunidades codificadas mitocondrialmente son las más hidrofóbicas de las subunidades del Complejo I y forman el núcleo de la región transmembrana. [ 6 ]

Una característica inusual del gen humano MT-ND4L es la superposición de 7 nucleótidos de sus últimos tres codones (5'- CAA TGC TAA-3' que codifican para Gln, Cys y Stop) con los primeros tres codones del gen MT-ND4 (5'- ATG CTA AAA-3' que codifican para los aminoácidos Met-Leu-Lys). [ 9 ] Con respecto al marco de lectura de MT-ND4L (+1), el gen MT-ND4 comienza en el marco de lectura +3: versus .[CAA][TGC][TAA]AACA[ATG][CTA][AAA]

Función

The MT-ND4L product is a subunit of the respiratory chain Complex I that is believed to belong to the minimal assembly of core proteins required to catalyze NADH dehydrogenation and electron transfer to ubiquinone (coenzyme Q10).[12] Initially, NADH binds to Complex I and transfers two electrons to the isoalloxazine ring of the flavin mononucleotide (FMN) prosthetic arm to form FMNH2. The electrons are transferred through a series of iron-sulfur (Fe-S) clusters in the prosthetic arm and finally to coenzyme Q10 (CoQ), which is reduced to ubiquinol (CoQH2). The flow of electrons changes the redox state of the protein, resulting in a conformational change and pK shift of the ionizable side chain, which pumps four hydrogen ions out of the mitochondrial matrix.[6]

Clinical significance

Mitochondrial dysfunction resulting from variants of MT-ND4L, MT-ND1 and MT-ND2 have been linked to BMI in adults and implicated in metabolic disorders including obesity, diabetes and hypertension.[7]

A T>C mutation at position 10,663 in the mitochondrial gene MT-ND4L is known to cause Leber's Hereditary Optic Neuropathy (LHON). This mutation results in the replacement of the amino acid valine with alanine at position 65 of the protein ND4L, disrupting function of Complex I in the electron transport chain. It is unknown how this mutation leads to the loss of vision in LHON patients, but it may interrupt ATP production due to the impaired activity of Complex I. Mutations in other genes encoding subunits of Complex I, including MT-ND1, MT-ND2, MT-ND4, MT-ND5, and MT-ND6 are also known to cause LHON.[8]

References

  1. 123GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000212907–Ensembl, May 2017
  2. 123GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000065947–Ensembl, May 2017
  3. ↑"Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ↑"Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. 12"Entrez Gene: MT-ND4L NADH dehydrogenase subunit 4L".
  6. 123Voet DJ, Voet JG, Pratt CW (2013). "Chapter 18: Mitochondrial ATP synthesis". Fundamentals of Biochemistry (4th ed.). Hoboken, NJ: Wiley. pp. 581–620.
  7. 12Flaquer A, Baumbach C, Kriebel J, Meitinger T, Peters A, Waldenberger M, et al. (2014). "Mitochondrial genetic variants identified to be associated with BMI in adults". PLOS ONE. 9 (8) e105116. Bibcode:2014PLoSO...9j5116F. doi:10.1371/journal.pone.0105116. PMC 4143221. PMID 25153900.
  8. 12Yu-Wai-Man P, Chinnery PF (1993). "Leber Hereditary Optic Neuropathy". In Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, Yu-Wai-Man P, Chinnery PF (eds.). GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle. PMID 20301353.
  9. 12Homo sapiens mitochondrion, complete genome. "Revised Cambridge Reference Sequence (rCRS): accession NC_012920", National Center for Biotechnology Information. Retrieved on 30 January 2016.
  10. ↑Zong NC, Li H, Li H, Lam MP, Jimenez RC, Kim CS, et al. (October 2013). "Integration of cardiac proteome biology and medicine by a specialized knowledgebase". Circulation Research. 113 (9): 1043–1053. doi:10.1161/CIRCRESAHA.113.301151. PMC 4076475. PMID 23965338.
  11. ↑"NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 4L". Cardiac Organellar Protein Atlas Knowledgebase (COPaKB).
  12. ↑"MT-ND4L - NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 4L - Homo sapiens (Human)". UniProt.org: a hub for protein information. The UniProt Consortium.

Further reading

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