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Articulo de referencia

MT-ND6

Ubicación del gen MT-ND6 en la cadena L del genoma mitocondrial humano. MT-ND6 es uno de los siete genes mitocondriales de la NADH deshidrogenasa (recuadros amarillos). El MT-ND...

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Ubicación del gen MT-ND6 en la cadena L del genoma mitocondrial humano. MT-ND6 es uno de los siete genes mitocondriales de la NADH deshidrogenasa (recuadros amarillos).

El MT-ND6 es un gen del genoma mitocondrial que codifica para la proteína de la cadena 6 de la NADH-ubiquinona oxidorreductasa (ND6). [5] La proteína ND6 es una subunidad de la NADH deshidrogenasa (ubiquinona) , que se encuentra en la membrana interna mitocondrial y es el más grande de los cinco complejos de la cadena de transporte de electrones . [6] Las variaciones en el gen humano MT-ND6 están asociadas con el síndrome de Leigh , la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) y la distonía . [7]

Estructura

El gen MT-ND6 se encuentra en el ADN mitocondrial humano desde el par de bases 14.149 al 14.673. [5] MT-ND6 es el único gen codificador de proteínas ubicado en la cadena L del mitogenoma humano. [8]

La proteína codificada tiene 18 kDa y está compuesta por 172 aminoácidos. [9] [10] MT-ND6 es uno de los siete genes mitocondriales que codifican subunidades de la enzima NADH deshidrogenasa (ubiquinona) , junto con MT-ND1 , MT-ND2 , MT-ND3 , MT-ND4 , MT-ND4L y MT-ND5 . También conocida como Complejo I , esta enzima es el más grande de los complejos respiratorios. La estructura tiene forma de L con un dominio transmembrana largo e hidrofóbico y un dominio hidrofílico para el brazo periférico que incluye todos los centros redox conocidos y el sitio de unión de NADH. MT-ND6 y el resto de las subunidades codificadas mitocondrialmente son las más hidrofóbicas de las subunidades del Complejo I y forman el núcleo de la región transmembrana. [6]

Función

El producto MT-ND6 es una subunidad del complejo I de la cadena respiratoria que se cree que pertenece al conjunto mínimo de proteínas centrales necesarias para catalizar la deshidrogenación de NADH y la transferencia de electrones a la ubiquinona (coenzima Q10). [11] Inicialmente, el NADH se une al complejo I y transfiere dos electrones al anillo de isoaloxacina del brazo protésico del mononucleótido de flavina (FMN) para formar FMNH 2 . Los electrones se transfieren a través de una serie de grupos de hierro-azufre (Fe-S) en el brazo protésico y finalmente a la coenzima Q10 (CoQ), que se reduce a ubiquinol (CoQH 2 ). El flujo de electrones cambia el estado redox de la proteína, lo que resulta en un cambio conformacional y un desplazamiento p K de la cadena lateral ionizable, que bombea cuatro iones de hidrógeno fuera de la matriz mitocondrial. [6]

Importancia clínica

Se ha identificado una mutación AT → C en el par de bases 14484 del gen MT-ND6 en personas con neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON). Esta mutación común del MT-ND6 es responsable de aproximadamente el 14 por ciento de todos los casos de LHON y es la causa más común de este trastorno entre las personas de ascendencia francocanadiense. Esta mutación cambia un solo aminoácido en la proteína NADH deshidrogenasa 6 en la posición 64, de metionina a valina. La mutación T14484C está asociada con un buen pronóstico a largo plazo; las personas afectadas con este cambio genético tienen una probabilidad del 37 al 65 por ciento de recuperarse visualmente. Los investigadores están investigando cómo las mutaciones en el gen MT-ND6 conducen a la neuropatía óptica hereditaria de Leber . Estos cambios genéticos parecen impedir que el complejo I interactúe normalmente con la ubiquinona , lo que puede afectar la generación de ATP y también puede aumentar la producción dentro de las mitocondrias de moléculas potencialmente dañinas llamadas especies reactivas de oxígeno (ROS). Sin embargo, no está claro por qué los efectos de estas mutaciones a menudo se limitan al nervio que transmite la información visual del ojo al cerebro (el nervio óptico). Es probable que otros factores genéticos y ambientales contribuyan a la pérdida de visión y otros problemas médicos asociados con la neuropatía óptica hereditaria de Leber. [7]

AG → También se ha identificado una mutación en el par de bases 14459 del gen MT-ND6 en un pequeño número de personas con síndrome de Leigh , un trastorno cerebral progresivo que suele aparecer en la infancia o la niñez temprana. Los niños afectados pueden experimentar vómitos, convulsiones , retraso en el desarrollo, debilidad muscular y problemas de movimiento. Las personas con este trastorno también pueden sufrir enfermedades cardíacas , problemas renales y dificultad para respirar . Esta mutación MT-ND6 G14459A reemplaza el aminoácido alanina por el aminoácido valina en la posición proteica 72 de la cadena 6 de la NADH-ubiquinona oxidorreductasa. Este cambio genético también se ha encontrado en personas con LHON y un trastorno del movimiento llamado distonía , que implica contracciones musculares involuntarias, temblores y otros movimientos incontrolados. Esta mutación parece alterar el ensamblaje o la actividad normal del complejo I en las mitocondrias. Sin embargo, no se sabe cómo se relaciona esta alteración del gen MT-ND6 con las características específicas del síndrome de Leigh, la LHON o la distonía. Tampoco está claro por qué una única mutación puede causar signos y síntomas tan variados en diferentes personas. [7]

Interacciones

MT-ND6 interactúa con la proteína hierro-azufre 3 de la NADH deshidrogenasa [ubiquinona] ( NDUFS3 ) y la metaloproteasa dependiente de ATP YME1L1 . [5]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000198695 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000064368 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ abc "Gen Entrez: MT-ND6 NADH deshidrogenasa subunidad 6".
  6. ^ abc Donald Voet; Judith G. Voet; Charlotte W. Pratt (2013). "18". Fundamentos de bioquímica: la vida a nivel molecular (4.ª ed.). Hoboken, NJ: Wiley. págs. 581–620. ISBN 9780470547847.
  7. ^ abc "MT-ND6". Genetics Home Reference . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . . Consultado el 23 de marzo de 2015 .
  8. ^ Anderson S, Bankier AT, Barrell BG, de Bruijn MH, Coulson AR, Drouin J, Eperon IC, Nierlich DP, Roe BA, Sanger F, Schreier PH, Smith AJ, Staden R, Young IG (abril de 1981). "Secuencia y organización del genoma mitocondrial humano". Nature . 290 (5806): 457–65. Bibcode :1981Natur.290..457A. doi :10.1038/290457a0. PMID  7219534. S2CID  4355527.
  9. ^ Zong NC, Li H, Li H, Lam MP, Jimenez RC, Kim CS, Deng N, Kim AK, Choi JH, Zelaya I, Liem D, Meyer D, Odeberg J, Fang C, Lu HJ, Xu T, Weiss J, Duan H, Uhlen M, Yates JR, Apweiler R, Ge J, Hermjakob H, Ping P (octubre de 2013). "Integración de la biología y la medicina del proteoma cardíaco mediante una base de conocimiento especializada". Circulation Research . 113 (9): 1043–53. doi :10.1161/CIRCRESAHA.113.301151. PMC 4076475 . PMID  23965338. 
  10. ^ "Cadena 6 de la oxidorreductasa de NADH-ubiquinona". Base de conocimiento del Atlas de proteínas organelares cardíacas (COPaKB) .
  11. ^ "MT-ND6 - Cadena 6 de la oxidorreductasa de NADH-ubiquinona - Homo sapiens (humano)". UniProt.org: un centro de información sobre proteínas . El Consorcio UniProt.

Lectura adicional

  • Tarnopolsky M, Meaney B, Robinson B, Sheldon K, Boles RG (agosto de 2013). "Síndrome de Leigh infantil grave asociado con una mutación mitocondrial ND6 rara, m.14487T>C". American Journal of Medical Genetics. Parte A. 161A ( 8): 2020–3. doi :10.1002/ajmg.a.36000. PMID  23813926. S2CID  25888762.
  • Torroni A, Achilli A, Macaulay V, Richards M, Bandelt HJ (junio de 2006). "Recolectando la fruta del árbol del mtADN humano". Tendencias en genética . 22 (6): 339–45. doi :10.1016/j.tig.2006.04.001. PMID  16678300.
  • Johns DR, Neufeld MJ, Park RD (septiembre de 1992). "Una mutación del ADN mitocondrial ND-6 asociada con la neuropatía óptica hereditaria de Leber". Biochemical and Biophysical Research Communications . 187 (3): 1551–7. doi : 10.1016/0006-291X(92)90479-5 . PMID  1417830.
  • Marzuki S, Noer AS, Lertrit P, Thyagarajan D, Kapsa R, Utthanaphol P, Byrne E (diciembre de 1991). "Variantes normales del ADN mitocondrial humano y productos de traducción: la construcción de una base de datos de referencia". Genética humana . 88 (2): 139–45. doi :10.1007/bf00206061. PMID  1757091. S2CID  28048453.
  • Moraes CT, Andreetta F, Bonilla E, Shanske S, DiMauro S, Schon EA (marzo de 1991). "ADN mitocondrial humano competente para la replicación que carece de la región promotora de la cadena pesada". Biología molecular y celular . 11 (3): 1631–7. doi :10.1128/MCB.11.3.1631. PMC  369459 . PMID  1996112.
  • Ozawa T, Tanaka M, Sugiyama S, Ino H, Ohno K, Hattori K, Ohbayashi T, Ito T, Deguchi H, Kawamura K (mayo de 1991). "Los pacientes con miocardiopatía idiopática pertenecen a la misma familia de genes de ADN mitocondrial de la enfermedad de Parkinson y la encefalomiopatía mitocondrial". Biochemical and Biophysical Research Communications . 177 (1): 518–25. doi :10.1016/0006-291X(91)92014-B. PMID  2043137.
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  • Chomyn A, Mariottini P, Cleeter MW, Ragan CI, Matsuno-Yagi A, Hatefi Y, Doolittle RF, Attardi G (1985). "Seis marcos de lectura no identificados del ADN mitocondrial humano codifican componentes de la NADH deshidrogenasa de la cadena respiratoria". Nature . 314 (6012): 592–7. Bibcode :1985Natur.314..592C. doi :10.1038/314592a0. PMID  3921850. S2CID  32964006.
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  • Finnilä S, Lehtonen MS, Majamaa K (junio de 2001). "Red filogenética para el ADNmt europeo". Revista Estadounidense de Genética Humana . 68 (6): 1475–84. doi :10.1086/320591. PMC  1226134 . PMID  11349229.
  • Maca-Meyer N, González AM, Larruga JM, Flores C, Cabrera VM (2003). "Los principales linajes mitocondriales genómicos delinean las expansiones humanas tempranas". BMC Genetics . 2 : 13. doi : 10.1186/1471-2156-2-13 . PMC  55343 . PMID  11553319.
  • Caracterización por espectrometría de masas de MT-ND6 en COPaKB
  • Entrada en GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre el síndrome de Leigh asociado al ADN mitocondrial y NARP

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .


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