MT-ND1

MT-ND1 es un gen del genoma mitocondrial que codifica la proteína de la cadena 1 de la NADH-ubiquinona oxidorreductasa (ND1) . ^{[ 5 ]} La proteína ND1 es una subunidad de la NADH deshidrogenasa , que se encuentra en la membrana interna mitocondrial y es el mayor de los cinco complejos de la cadena de transporte de electrones . ^{[ 6 ]} Las variantes del gen humano MT-ND1 se asocian con encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares (MELAS), síndrome de Leigh (SL), neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) y aumentos en el IMC en adultos. ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}

MT-ND1 se encuentra en el ADN mitocondrial desde el par de bases 3307 al 4262. ^{[ 5 ]} El gen MT-ND1 produce una proteína de 36 kDa compuesta por 318 aminoácidos. ^{[ 10 ] [ 11 ]} MT-ND1 es uno de los siete genes mitocondriales que codifican subunidades de la enzima NADH deshidrogenasa (ubiquinona) , junto con MT-ND2 , MT-ND3 , MT-ND4 , MT-ND4L , MT-ND5 y MT-ND6 . También conocida como Complejo I , esta enzima es el mayor de los complejos respiratorios. La estructura es en forma de L con un dominio transmembrana largo e hidrofóbico y un dominio hidrofílico para el brazo periférico que incluye todos los centros redox conocidos y el sitio de unión de NADH. El producto MT-ND1 y el resto de las subunidades codificadas mitocondrialmente son las más hidrofóbicas de las subunidades del Complejo I y forman el núcleo de la región transmembrana. ^{[ 6 ]}

La cadena 1 de la NADH-ubiquinona oxidorreductasa codificada por MT-ND1 es una subunidad del Complejo I de la cadena respiratoria que se supone pertenece al conjunto mínimo de proteínas centrales necesarias para catalizar la deshidrogenación del NADH y la transferencia de electrones a la ubiquinona (coenzima Q10). ^{[ 12 ]} Inicialmente, el NADH se une al Complejo I y transfiere dos electrones al anillo de isoaloxazina del brazo prostético del flavín mononucleótido (FMN) para formar FMNH₂ _. Los electrones se transfieren a través de una serie de cúmulos de hierro-azufre (Fe-S) en el brazo prostético y finalmente a la coenzima Q10 (CoQ), que se reduce a ubiquinol (CoQH₂ ₎ . El flujo de electrones cambia el estado redox de la proteína, lo que resulta en un cambio conformacional y un desplazamiento del pK de la cadena lateral ionizable, que bombea cuatro iones de hidrógeno fuera de la matriz mitocondrial. ^{[ 6 ]}

Se sabe que las variantes patogénicas del gen mitocondrial MT-ND1 causan el síndrome de Leigh asociado al ADN mitocondrial , al igual que las variantes de MT-ATP6 , MT-TL1 , MT-TK , MT-TW , MT-TV , MT-ND2 , MT-ND3 , MT-ND4 , MT-ND5 , MT-ND6 y MT-CO3 . Las anomalías en la generación de energía mitocondrial dan lugar a trastornos neurodegenerativos como el síndrome de Leigh, que se caracteriza por la aparición de síntomas entre los 12 meses y los tres años de edad. Los síntomas suelen presentarse tras una infección viral e incluyen trastornos del movimiento y neuropatía periférica, así como hipotonía, espasticidad y ataxia cerebelosa. Aproximadamente la mitad de los individuos afectados fallecen por insuficiencia respiratoria o cardíaca antes de los tres años. El síndrome de Leigh es un trastorno de herencia materna y su diagnóstico se establece mediante pruebas genéticas de los genes mitocondriales mencionados, incluido el MT-ND1. ^{[ 7 ]} La mutación m.4171C>A/MT-ND1 también conduce a un fenotipo similar al de Leigh, así como a lesiones bilaterales del tronco encefálico que afectan a los núcleos vestibulares, lo que resulta en pérdida de visión, vómitos y vértigo. ^{[ 8 ]} Estos genes del complejo I se han asociado con una variedad de trastornos neurodegenerativos, incluyendo la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), la encefalomiopatía mitocondrial con episodios similares a accidentes cerebrovasculares ( MELAS ), la superposición entre LHON y MELAS, ^{[ 13 ] [ 14 ]} y el síndrome de Leigh mencionado anteriormente .

La disfunción mitocondrial resultante de variantes de MT-ND1, MT-ND2 y MT-ND4L se ha relacionado con el IMC en adultos y se ha implicado en trastornos metabólicos como la obesidad, la diabetes y la hipertensión. ^{[ 9 ]}

• Caracterización de MT-ND1 mediante espectrometría de masas en COPaKB