Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Leptina

La leptina (del griego λεπτός leptos , «delgado», «ligero» o «pequeño»), también conocida como proteína de la obesidad , [ 6 ] es una hormona proteica producida predominantement...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

La leptina (del griego λεπτός leptos , «delgado», «ligero» o «pequeño»), también conocida como proteína de la obesidad , [ 6 ] es una hormona proteica producida predominantemente por los adipocitos (células del tejido adiposo ). Su función principal probablemente sea regular el equilibrio energético a largo plazo . [ 7 ]

Como uno de los principales indicadores del estado energético, los niveles de leptina influyen en el apetito , la saciedad y las conductas motivadas orientadas al mantenimiento de las reservas de energía (por ejemplo, la alimentación y la búsqueda de alimento).

La cantidad de leptina circulante se correlaciona con la cantidad de reservas de energía, principalmente triglicéridos almacenados en el tejido adiposo. El cerebro interpreta los niveles altos de leptina como una alta reserva de energía, mientras que los niveles bajos indican una baja reserva de energía, adaptando así el organismo a la inanición mediante diversos cambios metabólicos, endocrinos, neurobioquímicos y conductuales. [ 8 ]

La leptina está codificada por el gen LEP . Los receptores de leptina se expresan en diversos tipos de células cerebrales y periféricas. Estos incluyen receptores celulares en los núcleos arqueado y ventromedial , así como en otras partes del hipotálamo y neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral , mediando así la alimentación . [ 9 ] [ 10 ]

Aunque la regulación de las reservas de grasa se considera la función principal de la leptina, también desempeña un papel en otros procesos fisiológicos, como lo demuestran sus numerosos sitios de síntesis además de las células adiposas y los muchos tipos de células, más allá de las hipotalámicas, que poseen receptores de leptina . Muchas de estas funciones adicionales aún no se han definido completamente. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]

En la obesidad , se produce una disminución de la sensibilidad a la leptina (similar a la resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2 ), lo que resulta en una incapacidad para detectar la saciedad a pesar de las altas reservas de energía y los altos niveles de leptina. [ 17 ]

Efectos

Dos ratones blancos, ambos con orejas de tamaño similar, ojos negros y narices rosas: sin embargo, el cuerpo del ratón de la izquierda es aproximadamente tres veces más ancho que el del ratón de tamaño normal de la derecha.
Comparación de un ratón incapaz de producir leptina, lo que resulta en obesidad , hambre constante y letargo (izquierda), con un ratón activo de peso normal (derecha).

La leptina, la hormona que regula el gasto energético, es producida principalmente por las células adiposas , por lo que se la denomina específica de estas células . En el contexto de sus efectos , los términos «central» , «directo » y «primario» no se utilizan indistintamente. En relación con la hormona leptina, la distinción entre central y periférica se refiere a la porción hipotalámica del cerebro frente a la localización no hipotalámica de su acción ; la distinción entre directa e indirecta se refiere a la presencia o ausencia de un intermediario en su mecanismo de acción ; y la distinción entre primaria y secundaria es una descripción arbitraria de una función particular de la leptina. [ 18 ]

Lugar de acción
El principal lugar de acción ( efecto ) de la leptina, hormona específica de las células adiposas, es el hipotálamo , una parte del cerebro que forma parte del sistema nervioso central. Los órganos que no son hipotalámicos y que actúan sobre la leptina se denominan órganos periféricos . La importancia relativa de las interacciones centrales y periféricas de la leptina varía según el estado fisiológico y entre especies. [ 19 ]
Modo de acción
La leptina actúa directamente sobre los receptores de leptina en la membrana celular de diferentes tipos de células en el cuerpo humano en particular, y en los vertebrados en general. El receptor de leptina se encuentra en una amplia gama de tipos celulares. Es un receptor de citocinas de tipo I con un único dominio transmembrana , [ 20 ] una clase especial de receptores de citocinas . Además, la leptina interactúa con otras hormonas y reguladores de energía, mediando indirectamente los efectos de: insulina , glucagón , factor de crecimiento similar a la insulina , hormona del crecimiento , glucocorticoides , citocinas y metabolitos . [ 19 ]
Función
La función principal de la hormona leptina es la regulación de la masa del tejido adiposo mediante efectos mediados por el hipotálamo central sobre el hambre , el uso de la energía de los alimentos , el ejercicio físico y el balance energético . Fuera del cerebro, en la periferia del cuerpo, las funciones secundarias de la leptina son: la modulación del gasto energético, la modulación entre el metabolismo fetal y materno, y su papel como factor permisivo en la pubertad, activador de las células inmunitarias, activador de las células beta de los islotes pancreáticos y factor de crecimiento.

Sistema nervioso central

Modelo clásico de leptina-melanocortina

En los vertebrados, el sistema nervioso consta de dos partes principales: el sistema nervioso central (SNC) y el sistema nervioso periférico (SNP). El efecto principal de las leptinas se produce en el hipotálamo , que forma parte del sistema nervioso central. Los receptores de leptina se expresan no solo en el hipotálamo, sino también en otras regiones cerebrales, especialmente en el hipocampo . Por lo tanto, algunos receptores de leptina en el cerebro se clasifican como centrales (hipotalámicos) y otros como periféricos (no hipotalámicos).

Según los conocimientos científicos actuales, los efectos generales de la leptina en el sistema nervioso central son:

  • Se ha demostrado que la deficiencia de leptina altera las proteínas cerebrales y las funciones neuronales de los ratones obesos, lo cual puede restaurarse mediante la inyección de leptina [ 21 ].
  • La señalización del receptor de leptina en el hipocampo mejora el aprendizaje y la memoria [ 22 ] Se ha demostrado que el tratamiento con leptina mejora el aprendizaje y la memoria en modelos animales. [ 22 ]
  • En humanos, los niveles bajos de leptina plasmática circulante se han asociado con cambios cognitivos relacionados con la anorexia, [ 23 ] la depresión y la enfermedad de Alzheimer [ 24 ].
  • Estudios en modelos de ratones transgénicos de la enfermedad de Alzheimer han demostrado que la administración crónica de leptina puede mejorar la patología cerebral y el rendimiento cognitivo, [ 25 ] al reducir el β-amiloide y la Tau hiperfosforilada, [ 26 ] [ 27 ] dos características distintivas de la patología de Alzheimer.

Generalmente, se cree que la leptina ingresa al cerebro a través del plexo coroideo , donde la expresión intensa de una forma de molécula receptora de leptina podría actuar como un mecanismo de transporte. [ 28 ]

El aumento de los niveles de melatonina provoca una regulación negativa de la leptina, [ 29 ] sin embargo, la melatonina también parece aumentar los niveles de leptina en presencia de insulina , lo que provoca una disminución del apetito durante el sueño. [ 30 ] La privación parcial del sueño también se ha asociado con una disminución de los niveles de leptina. [ 31 ]

Los ratones con diabetes tipo 1 tratados con leptina o leptina más insulina, en comparación con los tratados solo con insulina, presentaron mejores perfiles metabólicos: el azúcar en sangre no fluctuó tanto; los niveles de colesterol disminuyeron; se formó menos grasa corporal. [ 32 ]

Hipotálamo

Resumen de las diferentes formas en que la leptina puede afectar indirectamente a las neuronas POMC.

La leptina actúa sobre los receptores del hipotálamo lateral para inhibir el hambre y sobre los del hipotálamo medial para estimular la saciedad. [ 33 ]

  • En el hipotálamo lateral, la leptina inhibe el hambre [ 34 ] mediante
    • contrarrestando los efectos del neuropéptido Y , un potente promotor del hambre secretado por células en el intestino y en el hipotálamo.
    • contrarrestando los efectos de la anandamida , otro potente promotor del hambre que se une a los mismos receptores que el THC.
  • En el hipotálamo medial, la leptina estimula la saciedad [ 35 ] mediante
    • promoviendo la síntesis de α-MSH , un supresor del hambre.

Así, una lesión en el hipotálamo lateral causa anorexia (debido a la falta de señales de hambre) y una lesión en el hipotálamo medial causa hambre excesiva (debido a la falta de señales de saciedad). [ 33 ] Esta inhibición del apetito es a largo plazo, a diferencia de la rápida inhibición del hambre por la colecistoquinina (CCK) y la supresión más lenta del hambre entre comidas mediada por PYY3-36 . La ausencia de leptina (o su receptor) conduce a hambre incontrolada y la consiguiente obesidad. El ayuno o seguir una dieta muy baja en calorías reduce los niveles de leptina. [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] Los niveles de leptina cambian más cuando la ingesta de alimentos disminuye que cuando aumenta. [ 40 ] La dinámica de la leptina debido a un cambio agudo en el balance energético puede estar relacionada con el apetito y, eventualmente, con la ingesta de alimentos en lugar de las reservas de grasa. [ 41 ] [ 42 ]

  • Controla la ingesta de alimentos y el gasto energético actuando sobre receptores en el hipotálamo mediobasal . [ 43 ]

La leptina se une a las neuronas del neuropéptido Y (NPY) en el núcleo arqueado , disminuyendo así su actividad. La leptina envía señales al hipotálamo, lo que produce una sensación de saciedad. Además, las señales de la leptina pueden facilitar la resistencia a los alimentos ricos en calorías. [ 44 ]

La activación del receptor de leptina inhibe el neuropéptido Y y el péptido relacionado con agouti (AgRP), y activa la hormona estimulante de los melanocitos α (α-MSH). Las neuronas NPY son un elemento clave en la regulación del hambre; pequeñas dosis de NPY inyectadas en el cerebro de animales de experimentación estimulan la alimentación, mientras que la destrucción selectiva de las neuronas NPY en ratones les provoca anorexia. Por el contrario, la α-MSH es un importante mediador de la saciedad, y las diferencias en el gen del receptor de α-MSH están relacionadas con la obesidad en humanos.

La leptina interactúa con seis tipos de receptores (Ob-Ra–Ob-Rf, o LepRa-LepRf), que a su vez están codificados por un único gen, LEPR . [ 45 ] Ob-Rb es la única isoforma del receptor que puede señalizar intracelularmente a través de las vías de transducción de señales JAK-STAT y MAPK , [ 46 ] y está presente en los núcleos hipotalámicos . [ 47 ]

Una vez que la leptina se une al receptor Ob-Rb, activa el STAT3, que se fosforila y viaja al núcleo para producir cambios en la expresión génica, siendo uno de los principales efectos la regulación negativa de la expresión de los endocannabinoides , responsables del aumento del hambre. [ 48 ] En respuesta a la leptina, se ha demostrado que las neuronas receptoras se remodelan, cambiando el número y los tipos de sinapsis que se activan sobre ellas.

Sistema circulatorio

En experimentos con ratones se demostró el papel de la leptina y sus receptores en la modulación de la actividad de las células T y del sistema inmunitario innato. Modula la respuesta inmunitaria a la aterosclerosis, de la cual la obesidad es un factor predisponente y el ejercicio un factor atenuante. [ 49 ] [ 50 ]

La leptina exógena puede promover la angiogénesis al aumentar los niveles del factor de crecimiento endotelial vascular .

La hiperleptinemia producida por infusión o transferencia genética adenoviral disminuye la presión arterial en ratas. [ 51 ] [ 52 ]

Se ha demostrado que las microinyecciones de leptina en el núcleo del tracto solitario (NTS) provocan respuestas simpático-excitatorias y potencian las respuestas cardiovasculares a la activación del quimiorreflejo. [ 53 ]

pulmón fetal

En el pulmón fetal , la leptina se induce en los fibroblastos intersticiales alveolares ("lipofibroblastos") por la acción de la PTHrP secretada por el epitelio alveolar formativo ( endodermo ) bajo una tensión moderada. La leptina del mesénquima , a su vez, actúa sobre el epitelio en el receptor de leptina presente en los neumocitos alveolares tipo II e induce la expresión de surfactante, que es una de las funciones principales de estos neumocitos tipo II. [ 54 ]

Sistema reproductor

Ciclo ovulatorio

En ratones, y en menor medida en humanos, la leptina es necesaria para la fertilidad masculina y femenina . Los ciclos ovulatorios en las mujeres están vinculados al balance energético (positivo o negativo dependiendo de si la mujer está perdiendo o ganando peso) y al flujo energético (cuánta energía se consume y se gasta) mucho más que al estado energético (niveles de grasa). Cuando el balance energético es muy negativo (lo que significa que la mujer está pasando hambre) o el flujo energético es muy alto (lo que significa que la mujer está haciendo ejercicio a niveles extremos, pero aún así consume suficientes calorías), el ciclo ovárico se detiene y las mujeres dejan de menstruar. Solo si una mujer tiene un porcentaje de grasa corporal extremadamente bajo, el estado energético afecta la menstruación. Los niveles de leptina fuera del rango ideal pueden tener un efecto negativo en la calidad de los óvulos y el resultado durante la fertilización in vitro . [ 55 ] La leptina participa en la reproducción al estimular la hormona liberadora de gonadotropina del hipotálamo . [ 56 ]

Embarazo

La placenta produce leptina. [ 57 ] Los niveles de leptina aumentan durante el embarazo y disminuyen después del parto. La leptina también se expresa en las membranas fetales y el tejido uterino. Las contracciones uterinas son inhibidas por la leptina. [ 58 ] La leptina desempeña un papel en la hiperémesis gravídica ( náuseas matutinas severas del embarazo), [ 59 ] en el síndrome de ovario poliquístico , [ 60 ] y la leptina hipotalámica está implicada en el crecimiento óseo en ratones. [ 61 ]

Lactancia

Se ha encontrado leptina inmunorreactiva en la leche materna humana; y se ha encontrado leptina de la leche materna en la sangre de animales lactantes. [ 62 ]

Pubertad

La leptina junto con la kisspeptina controla el inicio de la pubertad. [ 63 ] Los altos niveles de leptina, como los que se observan habitualmente en mujeres obesas, pueden desencadenar una cascada neuroendocrina que resulta en una menarquia temprana. [ 64 ] Esto puede eventualmente conducir a una estatura más baja , ya que la secreción de estrógeno comienza durante la menarquia y causa el cierre temprano de las epífisis .

Hueso

El papel de la leptina en la regulación de la masa ósea se identificó en el año 2000. [ 65 ] [ 66 ] La leptina puede afectar el metabolismo óseo mediante señalización directa desde el cerebro. La leptina disminuye el hueso esponjoso , pero aumenta el hueso cortical . Esta "dicotomía cortico-esponjoso" puede representar un mecanismo para aumentar el tamaño del hueso y, por lo tanto, la resistencia ósea, para hacer frente al aumento de peso corporal. [ 67 ]

El metabolismo óseo puede ser regulado por la actividad simpática central, ya que las vías simpáticas inervan el tejido óseo. [ 68 ] Se han encontrado varias moléculas de señalización cerebral ( neuropéptidos y neurotransmisores ) en el hueso, incluyendo adrenalina , noradrenalina , serotonina , péptido relacionado con el gen de la calcitonina , péptido intestinal vasoactivo y neuropéptido Y. [ 68 ] [ 69 ] La leptina se une a sus receptores en el hipotálamo, donde actúa a través del sistema nervioso simpático para regular el metabolismo óseo. [ 70 ] La leptina también puede actuar directamente sobre el metabolismo óseo a través de un equilibrio entre la ingesta de energía y la vía IGF-I. [ 67 ] [ 71 ] Existe un potencial para el tratamiento de enfermedades de la formación ósea, como la consolidación deficiente de fracturas, con leptina. [ 72 ]

Sistema inmunitario

Los factores que afectan agudamente los niveles de leptina también influyen en otros marcadores de inflamación, como la testosterona, el sueño, el estrés emocional, la restricción calórica y los niveles de grasa corporal. Si bien está bien establecido que la leptina participa en la regulación de la respuesta inflamatoria , [ 73 ] [ 74 ] [ 75 ] se ha teorizado además que el papel de la leptina como marcador inflamatorio es responder específicamente a las citocinas inflamatorias derivadas del tejido adiposo .

En términos de estructura y función, la leptina se asemeja a la IL-6 y es miembro de la superfamilia de las citocinas . [ 5 ] [ 74 ] [ 76 ] La leptina circulante parece afectar el eje HPA , lo que sugiere un papel de la leptina en la respuesta al estrés. [ 77 ] Las concentraciones elevadas de leptina se asocian con recuentos elevados de glóbulos blancos tanto en hombres como en mujeres. [ 78 ]

De forma similar a lo que se observa en la inflamación crónica, los niveles crónicamente elevados de leptina se asocian con la obesidad, la sobrealimentación y las enfermedades relacionadas con la inflamación, como la hipertensión , el síndrome metabólico y las enfermedades cardiovasculares . Si bien la leptina se asocia con la masa grasa corporal, el tamaño de las células adiposas individuales y la sobrealimentación, no se ve afectada por el ejercicio (en comparación, la IL-6 se libera en respuesta a las contracciones musculares ). Por lo tanto, se especula que la leptina responde específicamente a la inflamación derivada del tejido adiposo. [ 79 ] La leptina es un factor proangiogénico, proinflamatorio y mitogénico, cuyas acciones se refuerzan mediante la interacción con las citocinas de la familia IL-1 en el cáncer. [ 80 ] También se han demostrado altos niveles de leptina en pacientes con neumonía por COVID-19. [ 81 ]

En este sentido, el aumento de los niveles de leptina (en respuesta a la ingesta calórica) funciona como un mecanismo de respuesta proinflamatoria aguda para prevenir el estrés celular excesivo inducido por la sobrealimentación. Cuando una ingesta calórica elevada sobrecarga la capacidad de las células adiposas para crecer o aumentar en número en proporción a la ingesta calórica, la respuesta de estrés resultante provoca inflamación a nivel celular y almacenamiento ectópico de grasa, es decir, el almacenamiento poco saludable de grasa corporal en órganos internos, arterias y/o músculos. El aumento de insulina en respuesta a la carga calórica provoca un incremento de leptina dependiente de la dosis, un efecto potenciado por niveles elevados de cortisol. [ 82 ] (Esta relación insulina-leptina es notablemente similar al efecto de la insulina sobre el aumento de la expresión génica y la secreción de IL-6 de los preadipocitos de manera dependiente del tiempo y la dosis). [ 83 ] Además, se ha observado que las concentraciones plasmáticas de leptina aumentan gradualmente cuando se administra acipimox para prevenir la lipólisis , a pesar de la dieta hipocalórica concurrente y la pérdida de peso. [ 84 ] Estos hallazgos parecen demostrar que las altas cargas calóricas que exceden la capacidad de almacenamiento de las células grasas conducen a respuestas de estrés que inducen un aumento de la leptina, que luego actúa como una señal de parada de la inflamación derivada del tejido adiposo para el cese de la ingesta de alimentos, de modo que se evita que la inflamación derivada del tejido adiposo alcance niveles elevados. Esta respuesta puede entonces proteger contra el proceso dañino del almacenamiento ectópico de grasa, lo que tal vez explique la conexión entre los niveles crónicamente elevados de leptina y el almacenamiento ectópico de grasa en individuos obesos. [ 85 ]

La leptina aumenta la producción de leucocitos mediante acciones en el nicho hematopoyético, una vía que es más activa en ratones y humanos sedentarios en comparación con individuos físicamente activos. [ 50 ]

Localización del gen y estructura de la hormona

El gen Ob(Lep) (Ob de obeso, Lep de leptina) se encuentra en el cromosoma 7 en los humanos. [ 86 ] La leptina humana es una proteína de 16 kDa de 167 aminoácidos.

Mutaciones

Una mutación en la leptina humana se describió por primera vez en 1997, [ 87 ] y posteriormente se describieron seis mutaciones adicionales. Todos los afectados provenían de países del este y presentaban variantes de leptina no detectadas por la técnica inmunorreactiva estándar, por lo que sus niveles eran bajos o indetectables. La octava mutación, descrita más recientemente y reportada en enero de 2015 en un niño de padres turcos, es única porque se detecta mediante la técnica inmunorreactiva estándar, donde los niveles de leptina están elevados; sin embargo, la leptina no activa el receptor de leptina, por lo que el paciente presenta una deficiencia funcional de leptina. [ 88 ] Estas ocho mutaciones causan obesidad extrema en la infancia, con hiperfagia . [ 88 ]

Disparates

Una mutación sin sentido en el gen de la leptina que produce un codón de parada y la consiguiente falta de producción de leptina se observó por primera vez en ratones. En el gen del ratón, la arginina-105 está codificada por CGA y solo requiere un cambio de nucleótido para generar el codón de parada TGA. El aminoácido correspondiente en humanos está codificado por la secuencia CGG y requeriría el cambio de dos nucleótidos para producir un codón de parada, lo cual es mucho menos probable. [ 15 ]

Desplazamiento de fotogramas

Se ha observado una mutación recesiva con cambio de marco de lectura que produce una reducción de la leptina en dos niños consanguíneos con obesidad juvenil. Un estudio de 2001 realizado en 13 personas con una mutación heterocigota con cambio de marco de lectura conocida como delta-G133 reveló que presentaban niveles de leptina en sangre inferiores a los del grupo de control. Se observó una mayor tasa de obesidad en estos individuos, con un 76 % que presentaba un IMC superior a 30, en comparación con el 26 % del grupo de control. [ 89 ]

Polimorfismos

Una revisión del proyecto Human Genome Equivalent (HuGE) de 2004 analizó estudios sobre la relación entre las mutaciones genéticas que afectan la regulación de la leptina y la obesidad. Revisaron un polimorfismo común en el gen de la leptina (A19G; frecuencia 0,46), tres mutaciones en el gen del receptor de la leptina (Q223R, K109R y K656N) y dos mutaciones en el gen PPARG (P12A y C161T). No encontraron asociación entre ninguno de los polimorfismos y la obesidad. [ 90 ]

Un estudio de 2006 encontró un vínculo entre el genotipo común LEP-2548 G/A y la obesidad mórbida en aborígenes taiwaneses , [ 91 ] [ 92 ] pero un metaanálisis de 2014 no lo hizo, [ 92 ] sin embargo, este polimorfismo se ha asociado con el aumento de peso en pacientes que toman antipsicóticos. [ 93 ] [ 94 ] [ 95 ]

El polimorfismo LEP-2548 G/A se ha relacionado con un mayor riesgo de cáncer de próstata, [ 96 ] diabetes gestacional, [ 97 ] y osteoporosis. [ 98 ]

Se han encontrado otros polimorfismos raros, pero su asociación con la obesidad no es consistente. [ 90 ]

Transversión

En enero de 2015 se informó de un único caso de mutación de transversión homocigótica del gen que codifica la leptina. [ 88 ] Esta mutación provoca una deficiencia funcional de leptina con altos niveles circulantes de leptina. La transversión (c.298G → T) sustituyó el ácido aspártico por tirosina en la posición 100 (p.D100Y). La leptina mutante no pudo unirse ni activar el receptor de leptina in vitro , ni en ratones deficientes en leptina in vivo . Se detectó en un niño de dos años con obesidad extrema e infecciones recurrentes de oído y pulmón. El tratamiento con metreleptina produjo un cambio rápido en el comportamiento alimentario, una reducción de la ingesta energética diaria y una pérdida de peso sustancial. [ 88 ]

Sitios de síntesis

La leptina se produce principalmente en los adipocitos del tejido adiposo blanco . También se produce en el tejido adiposo marrón , la placenta (sincitiotrofoblastos), los ovarios , el músculo esquelético , el estómago (la parte inferior de las glándulas fúndicas ), las células epiteliales mamarias , la médula ósea , [ 19 ] las células principales gástricas y las células P/D1 . [ 99 ]

Diagrama que representa dónde se produce la leptina en el cuerpo humano, adónde va y qué causa.

niveles en sangre

La leptina circula en la sangre en forma libre y unida a proteínas. [ 100 ]

Variación fisiológica

Los niveles de leptina varían exponencialmente, no linealmente, con la masa grasa. [ 101 ] [ 102 ] Los niveles de leptina en sangre son más altos entre la medianoche y la madrugada, lo que podría suprimir el apetito durante la noche. [ 103 ] El ritmo circadiano de los niveles de leptina en sangre puede verse modificado por el horario de las comidas. [ 104 ]

En condiciones específicas

En los seres humanos, se observan muchos casos en los que la leptina se disocia de su función estricta de comunicar el estado nutricional entre el cuerpo y el cerebro y deja de correlacionarse con los niveles de grasa corporal:

En mutaciones

Todas las mutaciones conocidas de la leptina, excepto una, se asocian con niveles sanguíneos de leptina inmunorreactiva bajos o indetectables. La excepción es una leptina mutante descrita en enero de 2015 que no es funcional, pero se detecta con métodos inmunorreactivos estándar. Se encontró en un niño de 2 años y medio con obesidad mórbida que presentaba altos niveles de leptina circulante sin efecto sobre los receptores de leptina, por lo que tenía una deficiencia funcional de leptina. [ 88 ]

Papel en la enfermedad

Obesidad

Leptina y grelina en el control del metabolismo

Aunque la leptina reduce el apetito como señal circulante, las personas obesas generalmente presentan una mayor concentración circulante de leptina que las personas con peso normal debido a su mayor porcentaje de grasa corporal . [ 16 ] Estas personas muestran resistencia a la leptina, similar a la resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2 , y los niveles elevados no logran controlar el hambre ni modular su peso. Se han propuesto varias explicaciones para este fenómeno. Un factor importante que contribuye a la resistencia a la leptina son los cambios en la señalización del receptor de leptina, particularmente en el núcleo arcuato . Sin embargo, no se cree que la deficiencia o los cambios importantes en el propio receptor de leptina sean una causa principal. Los triglicéridos que atraviesan la barrera hematoencefálica (BHE) pueden inducir resistencia a la leptina y a la insulina en el hipotálamo. [ 22 ] Los triglicéridos también pueden afectar el transporte de leptina a través de la BHE. [ 22 ]

Estudios sobre los niveles de leptina en el líquido cefalorraquídeo (LCR) proporcionan evidencia de la reducción de la leptina que atraviesa la barrera hematoencefálica y llega a objetivos relevantes para la obesidad, como el hipotálamo, en personas obesas. [ 121 ] En humanos se ha observado que la proporción de leptina en el LCR en comparación con la sangre es menor en personas obesas que en personas con un peso normal. [ 122 ] La razón de esto puede ser los altos niveles de triglicéridos que afectan el transporte de leptina a través de la barrera hematoencefálica o debido a la saturación del transportador de leptina. [ 121 ] Aunque se observan déficits en la transferencia de leptina del plasma al LCR en personas obesas, todavía se encuentra que tienen un 30% más de leptina en su LCR que los individuos delgados. [ 122 ] Estos niveles más altos de LCR no previenen su obesidad. Dado que la cantidad y calidad de los receptores de leptina en el hipotálamo parecen ser normales en la mayoría de los humanos obesos (según lo determinado por estudios de ARNm de leptina), [ 123 ] es probable que la resistencia a la leptina en estos individuos se deba a un déficit posterior al receptor de leptina, similar al defecto posterior al receptor de insulina observado en la diabetes tipo 2. [ 124 ]

Cuando la leptina se une al receptor de leptina, activa varias vías. La resistencia a la leptina puede deberse a defectos en una o más partes de este proceso, en particular la vía JAK / STAT . Los ratones con una mutación en el gen del receptor de leptina que impide la activación de STAT3 son obesos y presentan hiperfagia. La vía PI3K también puede estar implicada en la resistencia a la leptina, como se ha demostrado en ratones mediante el bloqueo artificial de la señalización de PI3K. La vía PI3K también se activa por el receptor de insulina y, por lo tanto, es un área importante donde la leptina y la insulina actúan conjuntamente como parte de la homeostasis energética. La vía insulina-pI3K puede provocar que las neuronas POMC se vuelvan insensibles a la leptina mediante hiperpolarización . [ 125 ]

Se sabe que la leptina interactúa con la amilina , una hormona implicada en el vaciamiento gástrico y en la sensación de saciedad. Cuando se administró leptina y amilina a ratas obesas resistentes a la leptina, se observó una pérdida de peso sostenida. Debido a su aparente capacidad para revertir la resistencia a la leptina, se ha sugerido la amilina como posible terapia para la obesidad. [ 126 ]

Se ha sugerido que la función principal de la leptina es actuar como una señal de inanición cuando sus niveles son bajos, para ayudar a mantener las reservas de grasa para la supervivencia durante períodos de inanición, en lugar de una señal de saciedad para prevenir la sobrealimentación. Los niveles de leptina indican cuándo un animal tiene suficiente energía almacenada para gastarla en actividades distintas a la obtención de alimento. [ 125 ] [ 127 ] Esto significaría que la resistencia a la leptina en personas obesas es una parte normal de la fisiología de los mamíferos y posiblemente podría conferir una ventaja de supervivencia. [ 128 ] La resistencia a la leptina (en combinación con la resistencia a la insulina y el aumento de peso) se observa en ratas después de que se les da acceso ilimitado a alimentos apetitosos y densos en energía. [ 129 ] Este efecto se revierte cuando los animales vuelven a una dieta baja en energía. [ 130 ] Esto también puede tener una ventaja evolutiva: permitir que la energía se almacene de manera eficiente cuando el alimento es abundante sería ventajoso en poblaciones donde el alimento frecuentemente puede ser escaso. [ 131 ]

La dieta Rosedale , una dieta de moda , se basa en ideas sobre cómo la leptina podría afectar el peso. Se fundamenta en pseudociencia y se comercializa con afirmaciones sin fundamento sobre sus beneficios para la salud. [ 132 ]

Papel de la osteoartritis en la obesidad

Obesidad y osteoartritis

La osteoartritis y la obesidad están estrechamente relacionadas. La obesidad es uno de los factores prevenibles más importantes para el desarrollo de la osteoartritis.

Originalmente, la relación entre la osteoartritis y la obesidad se consideraba exclusivamente biomecánica, según la cual el exceso de peso provocaba un desgaste más rápido de la articulación. Sin embargo, hoy reconocemos que también existe un componente metabólico que explica por qué la obesidad es un factor de riesgo para la osteoartritis, no solo para las articulaciones que soportan peso (por ejemplo, las rodillas), sino también para las que no lo soportan (por ejemplo, las manos). [ 133 ] En consecuencia, se ha demostrado que la disminución de la grasa corporal reduce la osteoartritis en mayor medida que la pérdida de peso en sí misma. [ 134 ] Este componente metabólico está relacionado con la liberación de factores sistémicos, de naturaleza proinflamatoria, por parte del tejido adiposo, que con frecuencia se asocian de forma crítica con el desarrollo de la osteoartritis. [ 135 ] [ 136 ] [ 137 ] [ 138 ] [ 139 ]

Así, la producción desregulada de adipocinas y mediadores inflamatorios, la hiperlipidemia y el aumento del estrés oxidativo sistémico son condiciones frecuentemente asociadas a la obesidad, que pueden favorecer la degeneración articular. Además, se han implicado numerosos factores reguladores en el desarrollo, el mantenimiento y la función, tanto del tejido adiposo como del cartílago y otros tejidos articulares. Las alteraciones en estos factores pueden constituir un vínculo adicional entre la obesidad y la osteoartritis.

Leptina y osteoartritis

Los adipocitos interactúan con otras células mediante la producción y secreción de diversas moléculas de señalización, incluidas las proteínas de señalización celular conocidas como adipocinas. Algunas adipocinas pueden considerarse hormonas, ya que regulan las funciones de los órganos a distancia, y varias de ellas se han relacionado específicamente con la fisiopatología de las enfermedades articulares. En particular, la leptina ha sido objeto de intensa investigación en los últimos años.

Los niveles circulantes de leptina se correlacionan positivamente con el Índice de Masa Corporal (IMC), más específicamente con la masa grasa, y las personas obesas tienen niveles más altos de leptina en su circulación sanguínea, en comparación con las personas no obesas. [ 16 ] En las personas obesas, el aumento de los niveles circulantes de leptina induce respuestas no deseadas, es decir, la reducción de la ingesta de alimentos o la pérdida de peso corporal no se produce debido a la resistencia a la leptina (ref 9). Además de la función de regular la homeostasis energética, la leptina desempeña un papel en otras funciones fisiológicas como la comunicación neuroendocrina, la reproducción, la angiogénesis y la formación ósea. Más recientemente, la leptina ha sido reconocida como un factor citoquina, así como con acciones pleiotrópicas también en la respuesta inmune y la inflamación. [ 140 ] [ 141 ] [ 142 ] [ 143 ] Por ejemplo, la leptina se encuentra en el líquido sinovial en correlación con el índice de masa corporal, y los receptores de leptina se expresan en el cartílago, donde la leptina media y modula muchas respuestas inflamatorias que pueden dañar el cartílago y otros tejidos articulares. Por lo tanto, la leptina ha surgido como una candidata para vincular la obesidad y la osteoartritis, y sirve como un objetivo aparente como tratamiento nutricional para la osteoartritis.

Al igual que en el plasma, los niveles de leptina en el líquido sinovial se correlacionan positivamente con el IMC. [ 144 ] [ 145 ] [ 146 ] [ 147 ] La leptina del líquido sinovial se sintetiza al menos parcialmente en la articulación y puede originarse en parte en la circulación. Se ha demostrado que la leptina es producida por los condrocitos, así como por otros tejidos en las articulaciones, incluyendo el tejido sinovial, los osteofitos, el menisco y el hueso. [ 144 ] [ 145 ] [ 148 ] [ 149 ] [ 150 ] [ 151 ] Una almohadilla de grasa infrapatelar ubicada extrasinovialmente dentro de la articulación de la rodilla también es adyacente a la membrana sinovial y al cartílago, y recientemente ha sido muy apreciada como una fuente importante de leptina, así como de otras adipocinas y mediadores que contribuyen a la patogénesis de la osteoartritis [ 151 ] [ 152 ] [ 153 ] [ 154 ]

El riesgo de padecer osteoartritis puede disminuir con la pérdida de peso. Esta reducción del riesgo se relaciona, en parte, con la disminución de la carga sobre la articulación, pero también con la disminución de la masa grasa, el tejido adiposo central y la inflamación de bajo grado asociada a la obesidad y a factores sistémicos.

Esta creciente evidencia apunta a la leptina como un factor de degradación del cartílago en la patogénesis de la osteoartritis, y como un biomarcador potencial en la progresión de la enfermedad, lo que sugiere que la leptina, así como los mecanismos de regulación y señalización, pueden ser una nueva y prometedora diana en el tratamiento de la osteoartritis, especialmente en pacientes obesos. [ 155 ]

Las personas obesas tienen predisposición a desarrollar osteoartritis, no solo por la carga mecánica excesiva, sino también por la sobreexpresión de factores solubles, como la leptina y las citocinas proinflamatorias, que contribuyen a la inflamación articular y la destrucción del cartílago. Por lo tanto, las personas obesas presentan un estado alterado debido a una insuficiencia metabólica, que requiere un tratamiento nutricional específico capaz de normalizar la producción de leptina y reducir la inflamación sistémica de bajo grado, con el fin de disminuir el impacto perjudicial de estos mediadores sistémicos en la salud articular. [ 156 ]

Uso terapéutico

Leptina

La leptina fue aprobada en Estados Unidos en 2014 para su uso en la deficiencia congénita de leptina y la lipodistrofia generalizada . [ 157 ]

metreleptina análoga

Un análogo de la leptina humana, la metreleptina (nombres comerciales Myalept, Myalepta), fue aprobado por primera vez en Japón en 2013, en Estados Unidos en febrero de 2014 y en Europa en 2018. En EE. UU. está indicado como tratamiento para las complicaciones de la deficiencia de leptina y para la diabetes e hipertrigliceridemia asociadas con la lipodistrofia generalizada congénita o adquirida . [ 158 ] [ 159 ] En Europa, según la EMA , la metreleptina debe usarse además de la dieta para tratar la lipodistrofia, donde los pacientes tienen pérdida de tejido graso debajo de la piel y acumulación de grasa en otras partes del cuerpo, como en el hígado y los músculos. El medicamento se usa en adultos y niños mayores de 2 años con lipodistrofia generalizada ( síndrome de Berardinelli-Seip y síndrome de Lawrence ); y en adultos y niños mayores de 12 años con lipodistrofia parcial (incluido el síndrome de Barraquer-Simons ), cuando los tratamientos estándar han fracasado. [ 160 ]

El Servicio Nacional de Salud de Inglaterra pondrá en marcha el tratamiento con metreleptina para todas las personas con deficiencia congénita de leptina, independientemente de su edad, a partir del 1 de abril de 2019. [ 161 ]

Investigación

Actualmente se está evaluando la leptina como posible diana para el tratamiento de la anorexia nerviosa. [ 162 ] Se hipotetiza que la pérdida gradual de masa grasa corporal, y más específicamente los consiguientes bajos niveles de leptina, intensifican el impulso preexistente por la delgadez hasta convertirlo en un estado obsesivo-compulsivo y adictivo. Se ha demostrado que el tratamiento a corto plazo con metreleptina en pacientes con anorexia nerviosa produce rápidamente efectos beneficiosos a nivel cognitivo, emocional y conductual. Entre otros, la depresión, el impulso por la actividad, los pensamientos repetitivos sobre la comida, la inquietud interna y la fobia al peso disminuyeron rápidamente. Actualmente se desconoce si la metreleptina (u otro análogo de la leptina) es un tratamiento adecuado para la anorexia nerviosa. Los posibles efectos secundarios son la pérdida de peso y el desarrollo de anticuerpos anti-metreleptina. [ 163 ]

Historia

La leptina fue descubierta por Jeffrey Friedman en 1994 después de varias décadas de investigación llevada a cabo por otras instituciones desde 1950 en modelos de ratones obesos. [ 164 ]

Identificación del gen codificante

En 1949, una colonia de ratones no obesos que se estudiaba en el Laboratorio Jackson produjo una cepa de crías obesas, lo que sugería que se había producido una mutación en una hormona que regula el hambre y el gasto energético. Los ratones homocigotos para la llamada mutación ob (ob/ob) comían vorazmente y eran masivamente obesos. [ 165 ] En la década de 1960, Douglas Coleman , también en el Laboratorio Jackson, identificó una segunda mutación que causaba obesidad y un fenotipo similar, y la denominó diabetes (db), ya que tanto ob/ob como db/db eran obesos. [ 166 ] [ 167 ] [ 168 ] En 1990, Rudolph Leibel y Jeffrey M. Friedman informaron sobre el mapeo del gen db . [ 169 ] [ 170 ] [ 171 ]

De acuerdo con la hipótesis de Coleman y Leibel, varios estudios posteriores de los laboratorios de Leibel y Friedman, así como de otros grupos, confirmaron que el gen ob codificaba una nueva hormona que circulaba en la sangre y que podía suprimir la ingesta de alimentos y el peso corporal en ratones ob y de tipo salvaje, pero no en ratones db. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]

En 1994, el laboratorio de Friedman informó la identificación del gen. [ 168 ] En 1995, el laboratorio de José F. Caro proporcionó evidencia de que las mutaciones en el gen ob del ratón no ocurrían en humanos. Además, dado que la expresión del gen ob estaba aumentada, no disminuida, en la obesidad humana, sugirió que la resistencia a la leptina era una posibilidad. [ 15 ] A sugerencia de Roger Guillemin , Friedman nombró a esta nueva hormona "leptina" del griego lepto, que significa delgado. [ 11 ] [ 172 ] La leptina fue la primera hormona derivada de las células grasas ( adipocina ) en ser descubierta. [ 173 ]

Estudios posteriores realizados en 1995 confirmaron que el gen db codifica el receptor de leptina y que se expresa en el hipotálamo , una región del cerebro conocida por regular la sensación de hambre y el peso corporal. [ 174 ] [ 175 ] [ 176 ] [ 177 ]

Reconocimiento de los avances científicos

Coleman y Friedman han recibido numerosos premios que reconocen su papel en el descubrimiento de la leptina, entre ellos el Premio Internacional de la Fundación Gairdner (2005), [ 178 ] el Premio Shaw (2009), [ 179 ] el Premio Lasker , [ 180 ] el Premio Fronteras del Conocimiento de la Fundación BBVA [ 181 ] y el Premio Internacional Rey Faisal , [ 182 ] Leibel no ha recibido el mismo nivel de reconocimiento por el descubrimiento porque fue omitido como coautor de un artículo científico publicado por Friedman que informaba del descubrimiento del gen. Las diversas teorías en torno a la omisión de Leibel y otros como coautores de este artículo por parte de Friedman se han presentado en varias publicaciones, incluido el libro de Ellen Ruppel Shell de 2002, The Hungry Gene . [ 183 ] [ 184 ]

El descubrimiento de la leptina también está documentado en una serie de libros que incluyen Fat: Fighting the Obesity Epidemic de Robert Pool, [ 185 ] The Hungry Gene de Ellen Ruppel Shell y Rethinking Thin: The New Science of Weight Loss and the Myths and Realities of Dieting de Gina Kolata . [ 186 ] [ 187 ] Fat: Fighting the Obesity Epidemic y Rethinking Thin: The New Science of Weight Loss and the Myths and Realities of Dieting revisan el trabajo en el laboratorio de Friedman que condujo a la clonación del gen ob, mientras que The Hungry Gene llama la atención sobre las contribuciones de Leibel.

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000174697 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000059201 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. 1 2 Zhang F, Basinski MB, Beals JM, Briggs SL, Churgay LM, Clawson DK, et al. (mayo de 1997). "Estructura cristalina de la proteína obesa leptina-E100". Nature . 387 ( 6629): 206– 209. Bibcode : 1997Natur.387..206Z . doi : 10.1038/387206a0 . PMID 9144295. S2CID 716518 .   
  6. ↑ "LEP - Precursor de la leptina - Homo sapiens (humano) - Gen y proteína LEP" . www.uniprot.org . Consultado el 8 de mayo de 2022 .
  7. ↑ Al-Hussaniy HA, Alburghaif AH, Naji MA (2021). "La hormona leptina y su eficacia en la reproducción, el metabolismo, la inmunidad, la diabetes, las esperanzas y las ambiciones" . Journal of Medicine and Life . 14 (5): 600– 605. doi : 10.25122/jml-2021-0153 . PMC 8742898. PMID 35027962 .  
  8. ↑ Hebebrand J, Hildebrandt T, Schlögl H, Seitz J, Denecke S, Vieira D, et al. (octubre de 2022) . "El papel de la hipoleptinemia en la adaptación psicológica y conductual a la inanición: implicaciones para la anorexia nerviosa". Neuroscience and Biobehavioral Reviews . 141 104807. doi : 10.1016/j.neubiorev.2022.104807 . PMID 35931221. S2CID 251259742 .   
  9. ↑ Brennan AM, Mantzoros CS (junio de 2006). "Perspectiva farmacológica: el papel de la leptina en la fisiología y fisiopatología humanas: aplicaciones clínicas emergentes". Nature Clinical Practice. Endocrinology & Metabolism . 2 (6): 318– 327. doi : 10.1038/ncpendmet0196 . PMID 16932309. S2CID 13118779 .  
  10. ↑ Bouret S, Levin BE, Ozanne SE (enero de 2015). "Interacciones gen-ambiente que controlan la homeostasis energética y de la glucosa y los orígenes del desarrollo de la obesidad" . Physiological Reviews . 95 (1): 47–82 . doi : 10.1152/physrev.00007.2014 . PMC 4281588. PMID 25540138 .  
  11. ^ Halaas JL, Gajiwala KS , Maffei M, Cohen SL , Chait BT, Rabinowitz D, et al. (Julio de 1995). "Efectos reductores de peso de la proteína plasmática codificada por el gen de la obesidad". Ciencia . 269 ​​(5223): 543– 546. Bibcode : 1995Sci...269..543H . doi : 10.1126/ciencia.7624777 . PMID 7624777 .  
  12. 1 2 Campfield LA, Smith FJ, Guisez Y, Devos R, Burn P (julio de 1995). "Proteína OB recombinante de ratón: evidencia de una señal periférica que vincula la adiposidad y las redes neuronales centrales". Science . 269 (5223): 546– 549. Bibcode : 1995Sci...269..546C . doi : 10.1126/science.7624778 . PMID 7624778 . 
  13. 1 2 Pelleymounter MA, Cullen MJ, Baker MB, Hecht R, Winters D, Boone T, et al. (julio de 1995). "Efectos del producto del gen de la obesidad en la regulación del peso corporal en ratones ob/ob". Science . 269 (5223): 540– 543. Bibcode : 1995Sci...269..540P . doi : 10.1126/science.7624776 . PMID 7624776 .  
  14. ^ Maffei M, Halaas J, Ravussin E, Pratley RE, Lee GH, Zhang Y, et al. (noviembre de 1995). "Niveles de leptina en humanos y roedores: medición de leptina plasmática y ARN ob en sujetos obesos y con peso reducido". Medicina de la Naturaleza . 1 (11): 1155–1161 . doi : 10.1038/nm1195-1155 . PMID 7584987 . S2CID 19066834 .   
  15. 1 2 3 Considine RV, Considine EL, Williams CJ, Nyce MR, Magosin SA, Bauer TL, et al. (junio de 1995). "Evidencia en contra de un codón de parada prematuro o la ausencia de ARNm del gen de la obesidad en la obesidad humana" . The Journal of Clinical Investigation . 95 (6): 2986– 2988. doi : 10.1172/JCI118007 . PMC 295988. PMID 7769141 .   
  16. 1 2 3 Considine RV, Sinha MK, Heiman ML, Kriauciunas A, Stephens TW, Nyce MR, et al. (febrero de 1996). "Concentraciones séricas de leptina inmunorreactiva en humanos con peso normal y obesos" . The New England Journal of Medicine . 334 (5): 292– 295. doi : 10.1056/NEJM199602013340503 . PMID 8532024 .  
  17. ↑ Pan H, Guo J, Su Z (mayo de 2014). "Avances en la comprensión de las interrelaciones entre la resistencia a la leptina y la obesidad". Physiology & Behavior . 130 : 157–169 . doi : 10.1016/j.physbeh.2014.04.003 . PMID 24726399. S2CID 12502104 .  
  18. ↑ Mantzoros CS (abril de 1999). " El papel de la leptina en la obesidad y la enfermedad humanas: una revisión de la evidencia actual". Annals of Internal Medicine . 130 (8): 671– 680. doi : 10.7326/0003-4819-130-8-199904200-00014 . PMID 10215564. S2CID 12488741 .  
  19. 1 2 3 Margetic S, Gazzola C, Pegg GG, Hill RA (noviembre de 2002). "Leptina: una revisión de sus acciones e interacciones periféricas" . International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders . 26 (11): 1407– 1433. doi : 10.1038/sj.ijo.0802142 . PMID 12439643. S2CID 6611022 .  
  20. ^ Cirillo D, Rachiglio AM, la Montagna R, Giordano A, Normanno N (noviembre de 2008). "Señalización de leptina en el cáncer de mama: una descripción general". Revista de bioquímica celular . 105 (4): 956– 964. doi : 10.1002/jcb.21911 . PMID 18821585 . S2CID 25572220 .  
  21. ↑ Farr SA, Banks WA, Morley JE (junio de 2006). "Efectos de la leptina en el procesamiento de la memoria". Peptides . 27 ( 6): 1420– 1425. doi : 10.1016/j.peptides.2005.10.006 . PMID 16293343. S2CID 42496027 .  
  22. 1 2 3 4 Forny-Germano L, De Felice FG, Vieira MN (2019). "El papel de la leptina y la adiponectina en el deterioro cognitivo asociado a la obesidad y la enfermedad de Alzheimer" . Frontiers in Neuroscience . 12 1027. doi : 10.3389/fnins.2018.01027 . PMC 6340072. PMID 30692905 .  
  23. ↑ Casanueva FF, Dieguez C, Popovic V, Peino R, Considine RV, Caro JF (abril de 1997). "Concentraciones séricas de leptina inmunorreactiva en pacientes con anorexia nerviosa antes y después de la recuperación parcial del peso". Biochemical and Molecular Medicine . 60 (2): 116– 120. doi : 10.1006/bmme.1996.2564 . PMID 9169091 . 
  24. ↑ Lieb W, Beiser AS, Vasan RS, Tan ZS, Au R, Harris TB, et al. (diciembre de 2009). " Asociación de los niveles plasmáticos de leptina con la incidencia de la enfermedad de Alzheimer y las medidas de resonancia magnética del envejecimiento cerebral" . JAMA . 302 (23): 2565– 2572. doi : 10.1001/jama.2009.1836 . PMC 2838501. PMID 20009056 .   
  25. ↑ Greco SJ, Bryan KJ, Sarkar S, Zhu X, Smith MA, Ashford JW, et al. (2010). " La leptina reduce la patología y mejora la memoria en un modelo de ratón transgénico de la enfermedad de Alzheimer" . Journal of Alzheimer's Disease . 19 (4): 1155– 1167. doi : 10.3233/JAD-2010-1308 . PMC 2862270. PMID 20308782 .   
  26. ↑ Doherty GH, Beccano-Kelly D, Yan SD, Gunn-Moore FJ, Harvey J (enero de 2013). "La leptina previene la disrupción sináptica del hipocampo y la muerte celular neuronal inducida por el amiloide β". Neurobiology of Aging . 34 (1): 226– 237. doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2012.08.003 . PMID 22921154. S2CID 24676545 .  
  27. ↑ Greco SJ, Sarkar S, Johnston JM, Tezapsidis N (febrero de 2009). "La leptina regula la fosforilación de tau y el amiloide a través de AMPK en células neuronales" . Biochemical and Biophysical Research Communications . 380 (1): 98–104 . Bibcode : 2009BBRC..380...98G . doi : 10.1016/j.bbrc.2009.01.041 . PMC 2657956. PMID 19166821 .  
  28. ↑ Lynn RB, Cao GY, Considine RV, Hyde TM, Caro JF (febrero de 1996). "Localización autorradiográfica de la unión de leptina en el plexo coroideo de ratones ob/ob y db/db". Biochemical and Biophysical Research Communications . 219 (3): 884– 889. Bibcode : 1996BBRC..219..884L . doi : 10.1006/bbrc.1996.0328 . PMID 8645274 . 
  29. ↑ Kus I, Sarsilmaz M, Colakoglu N, Kukne A, Ozen OA, Yilmaz B, et al. (2004). " La pinealectomía aumenta y la melatonina exógena disminuye la producción de leptina en células de la hipófisis anterior de rata: un estudio inmunohistoquímico" . Physiological Research . 53 (4): 403– 408. doi : 10.33549/physiolres.930478 . PMID 15311999. S2CID 1664461 .   
  30. ↑ Alonso-Vale MI, Andreotti S, Peres SB, Anhê GF, das Neves Borges-Silva C, Neto JC, et al. (abril de 2005). "La melatonina aumenta la expresión de leptina por los adipocitos de rata en presencia de insulina". American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism . 288 (4) E805–812. doi : 10.1152/ajpendo.00478.2004 . PMID 15572654 . S2CID 187830 .   
  31. ↑ Copinschi G (2005). "Efectos metabólicos y endocrinos de la privación del sueño". Psicofarmacología esencial . 6 (6): 341– 347. PMID 16459757 . 
  32. ↑ Wang MY, Chen L, Clark GO, Lee Y, Stevens RD, Ilkayeva OR, et al. (marzo de 2010). "Terapia con leptina en la diabetes tipo I con deficiencia de insulina" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (11): 4813– 4819. Bibcode : 2010PNAS..107.4813W . doi : 10.1073 / pnas.0909422107 . PMC 2841945. PMID 20194735 .   * Resumen divulgativo en: Dotinga R (1 de marzo de 2010). "La hormona supera a la insulina en ratones diabéticos" . MedicineNet.com .
  33. 1 2 Elmquist JK, Elias CF, Saper CB (febrero de 1999). "De las lesiones a la leptina: control hipotalámico de la ingesta de alimentos y el peso corporal" . Neuron . 22 ( 2): 221– 232. doi : 10.1016/S0896-6273(00)81084-3 . PMID 10069329. S2CID 1712670 .  
  34. ↑ Elias CF, Aschkenasi C, Lee C, Kelly J, Ahima RS, Bjorbaek C, et al. (agosto de 1999). " La leptina regula diferencialmente las neuronas NPY y POMC que se proyectan al área hipotalámica lateral" . Neuron . 23 (4): 775–786 . doi : 10.1016/S0896-6273(01)80035-0 . PMID 10482243. S2CID 18748215 .   
  35. ↑ Fekete C, Légrádi G, Mihály E, Huang QH, Tatro JB, Rand WM, et al. (febrero de 2000). "La hormona estimulante de los melanocitos alfa está contenida en las terminaciones nerviosas que inervan las neuronas sintetizadoras de la hormona liberadora de tirotropina en el núcleo paraventricular hipotalámico y previene la supresión inducida por el ayuno de la expresión del gen de la hormona liberadora de protirotropina" . The Journal of Neuroscience . 20 (4): 1550– 1558. doi : 10.1523/JNEUROSCI.20-04-01550.2000 . PMC 6772359. PMID 10662844 .   
  36. ↑ Dubuc GR, Phinney SD, Stern JS, Havel PJ (abril de 1998). "Cambios en la leptina sérica y parámetros endocrinos y metabólicos después de 7 días de restricción energética en hombres y mujeres". Metabolism . 47 (4): 429– 434. doi : 10.1016/S0026-0495(98)90055-5 . PMID 9550541 . 
  37. ↑ Pratley RE, Nicolson M, Bogardus C, Ravussin E (septiembre de 1997). "Respuestas de la leptina plasmática al ayuno en indios Pima". The American Journal of Physiology . 273 (3 Pt 1) E644–649. doi : 10.1152/ajpendo.1997.273.3.E644 . PMID 9316457 . 
  38. ↑ Weigle DS, Duell PB, Connor WE, Steiner RA, Soules MR, Kuijper JL (febrero de 1997). "Efecto del ayuno, la realimentación y la restricción de grasas en la dieta sobre los niveles plasmáticos de leptina". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 82 (2): 561– 535. doi : 10.1210/jcem.82.2.3757 . hdl : 1773/4373 . PMID 9024254. S2CID 7959485 .  
  39. ↑ Wadden TA, Considine RV, Foster GD, Anderson DA, Sarwer DB, Caro JS (enero de 1998). "Cambios a corto y largo plazo en la leptina sérica en mujeres obesas a dieta: efectos de la restricción calórica y la pérdida de peso" . The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 83 (1): 214–218 . doi : 10.1210/jcem.83.1.4494 . PMID 9435444. S2CID 7592234 .  
  40. ↑ Chin-Chance C, Polonsky KS, Schoeller DA (agosto de 2000). "Los niveles de leptina de veinticuatro horas responden al desequilibrio energético acumulativo a corto plazo y predicen la ingesta posterior" . The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 85 (8): 2685– 2691. doi : 10.1210/jcem.85.8.6755 . PMID 10946866 . 
  41. ↑ Keim NL, Stern JS, Havel PJ (octubre de 1998). "Relación entre las concentraciones circulantes de leptina y el apetito durante un déficit energético moderado y prolongado en mujeres" . The American Journal of Clinical Nutrition . 68 (4): 794– 801. doi : 10.1093/ajcn/68.4.794 . PMID 9771856 . 
  42. ↑ Mars M, de Graaf C, de Groot CP, van Rossum CT, Kok FJ (enero de 2006). "Leptina en ayunas y respuestas del apetito inducidas por una dieta de 4 días con restricción energética del 65 %". International Journal of Obesity . 30 (1): 122– 128. doi : 10.1038/sj.ijo.0803070 . hdl : 10029/4914 . PMID 16158086. S2CID 6769226 .  
  43. ↑ Williams KW, Scott MM, Elmquist JK (marzo de 2009). "De la observación a la experimentación: acción de la leptina en el hipotálamo mediobasal" . The American Journal of Clinical Nutrition . 89 (3) 985S–990S. doi : 10.3945/ajcn.2008.26788D . PMC 2667659. PMID 19176744 .  
  44. ↑ Baicy K, London ED, Monterosso J, Wong ML, Delibasi T, Sharma A, et al. (noviembre de 2007). "La sustitución de leptina altera la respuesta cerebral a las señales alimentarias en adultos genéticamente deficientes en leptina" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (46): 18276– 18279. Bibcode : 2007PNAS..10418276B . doi : 10.1073/pnas.0706481104 . PMC 2084333. PMID 17986612 .   * Resumen divulgativo en: Hitti M (29 de octubre de 2007). "La hormona leptina modifica el cerebro hambriento" . WebMD .
  45. ↑ Wang MY, Zhou YT, Newgard CB, Unger RH (agosto de 1996). "Una nueva isoforma del receptor de leptina en la rata". FEBS Letters . 392 (2): 87– 90. Bibcode : 1996FEBSL.392...87W . doi : 10.1016/0014-5793(96)00790-9 . PMID 8772180. S2CID 28037249 .  
  46. ↑ Malendowicz W, Rucinski M, Macchi C, Spinazzi R, Ziolkowska A, Nussdorfer GG, et al. (octubre de 2006). "Leptina y receptores de leptina en la próstata y vesículas seminales de la rata adulta" . International Journal of Molecular Medicine . 18 (4): 615– 618. doi : 10.3892/ijmm.18.4.615 . PMID 16964413 .  
  47. ↑ "Anticuerpo LepRb (sitio comercial)" . Archivado del original el 14 de julio de 2011. Consultado el 7 de enero de 2009 .
  48. ↑ Di Marzo V (agosto de 2008). " El sistema endocannabinoide en la obesidad y la diabetes tipo 2" . Diabetologia . 51 (8): 1356– 1367. doi : 10.1007/s00125-008-1048-2 . PMID 18563385. S2CID 21487407 .  
  49. ↑ Taleb S, Herbin O, Ait-Oufella H, Verreth W, Gourdy P, Barateau V, et al. (diciembre de 2007). "La señalización defectuosa de leptina/receptor de leptina mejora la respuesta inmune de las células T reguladoras y protege a los ratones de la aterosclerosis" . Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology . 27 (12): 2691– 2698. doi : 10.1161/ATVBAHA.107.149567 . PMID 17690315. S2CID 17955869 .   
  50. 1 2 Frodermann V, Rohde D, Courties G, Severe N, Schloss MJ, Amatullah H, et al. (noviembre de 2019). "El ejercicio reduce la producción de células inflamatorias y la inflamación cardiovascular mediante la instrucción de células progenitoras hematopoyéticas" . Nature Medicine . 25 (11): 1761– 1771. doi : 10.1038/s41591-019-0633-x . PMC 6858591. PMID 31700184 .   
  51. ↑ Zhang W, Telemaque S, Augustyniak RA, Anderson P, Thomas GD, An J, et al. (marzo de 2010). "La expresión de leptina mediada por adenovirus normaliza la hipertensión asociada con la obesidad inducida por la dieta". Journal of Neuroendocrinology . 22 (3): 175– 180. doi : 10.1111/j.1365-2826.2010.01953.x . PMID 20059648. S2CID 25716300 .   
  52. ↑ Knight WD, Seth R, Boron J, Overton JM (abril de 2009). "La hiperleptinemia fisiológica a corto plazo disminuye la presión arterial". Regulatory Peptides . 154 ( 1–3 ): 60–68 . doi : 10.1016/j.regpep.2009.02.001 . PMID 19323984. S2CID 3221720 .  
  53. ↑ Ciriello J, Moreau JM (enero de 2013). "La administración sistémica de leptina potencia la respuesta de las neuronas en el núcleo del tracto solitario a la activación de los quimiorreceptores en la rata". Neuroscience . 229 : 88–99 . doi : 10.1016 /j.neuroscience.2012.10.065 . PMID 23159310. S2CID 22852202 .  
  54. ↑ Torday JS, Rehan VK (octubre de 2006). "La regulación positiva de la red reguladora del gen de la proteína relacionada con la hormona paratiroidea del pulmón fetal de rata regula negativamente la red reguladora del gen Sonic Hedgehog/Wnt/betacatenina" . Pediatric Research . 60 (4): 382–388 . doi : 10.1203/01.pdr.0000238326.42590.03 . PMID 16940239. S2CID 21101408 .  
  55. ^ Anifandis G, Koutselini E, Louridas K, Liakopoulos V, Leivaditis K, Mantzavinos T, et al. (Abril de 2005). "Estradiol y leptina como marcadores de pronóstico condicional de FIV" . Reproducción . 129 (4): 531– 534. doi : 10.1530/rep.1.00567 . PMID 15798029 . S2CID 11398376 .   
  56. ↑ Comninos AN, Jayasena CN, Dhillo WS (2014). "La relación entre las hormonas intestinales y adiposas y la reproducción" . Human Reproduction Update . 20 (2): 153– 174. doi : 10.1093/humupd/dmt033 . PMID 24173881. S2CID 18645125 .  
  57. ↑ Zhao J, Townsend KL, Schulz LC, Kunz TH, Li C, Widmaier EP (2004). "La expresión del receptor de leptina aumenta en la placenta, pero no en el hipotálamo, durante la gestación en Mus musculus y Myotis lucifugus". Placenta . 25 ( 8–9 ): 712–722 . doi : 10.1016/j.placenta.2004.01.017 . PMID 15450389 . 
  58. ↑ Moynihan AT, Hehir MP, Glavey SV, Smith TJ, Morrison JJ (agosto de 2006). "Efecto inhibidor de la leptina sobre la contractilidad uterina humana in vitro". American Journal of Obstetrics and Gynecology . 195 (2): 504– 509. doi : 10.1016/j.ajog.2006.01.106 . PMID 16647683 . 
  59. ↑ Aka N, Atalay S, Sayharman S, Kiliç D, Köse G, Küçüközkan T (agosto de 2006). "Niveles de leptina y receptores de leptina en mujeres embarazadas con hiperemesis gravídica". The Australian & New Zealand Journal of Obstetrics & Gynaecology . 46 (4): 274– 277. doi : 10.1111/j.1479-828X.2006.00590.x . PMID 16866785. S2CID 72562308 .  
  60. ↑ Cervero A, Domínguez F, Horcajadas JA, Quiñonero A, Pellicer A, Simón C (junio de 2006). "El papel de la leptina en la reproducción". Opinión actual en obstetricia y ginecología . 18 (3): 297– 303. doi : 10.1097/01.gco.0000193004.35287.89 . PMID 16735830 . S2CID 7681765 .  
  61. ↑ Iwaniec UT, Boghossian S, Lapke PD, Turner RT, Kalra SP (mayo de 2007). "La terapia génica con leptina central corrige las anomalías esqueléticas en ratones ob/ob deficientes en leptina" . Peptides . 28 ( 5): 1012– 1019. doi : 10.1016/j.peptides.2007.02.001 . PMC 1986832. PMID 17346852 .  
  62. ↑ Casabiell X, Piñeiro V, Tomé MA, Peinó R, Diéguez C, Casanueva FF (diciembre de 1997). "Presencia de leptina en el calostro y/o la leche materna de madres lactantes: un papel potencial en la regulación de la ingesta de alimentos neonatal" . La Revista de Endocrinología Clínica y Metabolismo . 82 (12): 4270– 4273. doi : 10.1210/jcem.82.12.4590 . PMID 9398752 . 
  63. ↑ Sanchez-Garrido MA, Tena-Sempere M (julio de 2013). "Control metabólico de la pubertad: funciones de la leptina y las kisspeptinas". Hormones and Behavior . 64 (2): 187– 194. doi : 10.1016/j.yhbeh.2013.01.014 . PMID 23998663. S2CID 27078496 .  
  64. ↑ Matkovic V, Ilich JZ, Skugor M, Badenhop NE, Goel P, Clairmont A, et al. (octubre de 1997). "La leptina está inversamente relacionada con la edad de la menarquia en mujeres humanas" . The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 82 (10): 3239– 3345. doi : 10.1210 / jcem.82.10.4280 . PMID 9329346. S2CID 24926542 .   
  65. ↑ Dance A (23 de febrero de 2022). "Datos curiosos sobre los huesos: más que simples andamios" . Knowable Magazine . doi : 10.1146/knowable-022222-1 .
  66. ↑ Ducy P, Amling M, Takeda S, Priemel M, Schilling AF, Beil FT, et al. (enero de 2000). " La leptina inhibe la formación ósea a través de una vía hipotalámica: un control central de la masa ósea" . Cell . 100 (2): 197–207 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)81558-5 . PMID 10660043. S2CID 17873790 .   
  67. 1 2 Hamrick MW, Ferrari SL (julio de 2008). "Leptina y la conexión simpática de la grasa con el hueso". Osteoporosis International . 19 (7): 905– 912. doi : 10.1007/s00198-007-0487-9 . PMID 17924050. S2CID 8825233 .  
  68. 1 2 Allison SJ, Herzog H (2006). "NPY y hueso". Familia de péptidos NPY en neurobiología, trastornos cardiovasculares y metabólicos: de los genes a la terapéutica . Experientia Supplementum. Vol. 95. págs. 171–182 . doi : 10.1007/3-7643-7417-9_13 . ISBN   3-7643-7155-2. PMID 16383006 . 
  69. ↑ Gordeladze JO, Reseland JE (marzo de 2003). "Un modelo unificado para la acción de la leptina en el recambio óseo". Journal of Cellular Biochemistry . 88 (4): 706– 712. doi : 10.1002/jcb.10385 . PMID 12577304. S2CID 35669344 .  
  70. ↑ Takeda S, Elefteriou F, Levasseur R, Liu X, Zhao L, Parker KL, et al. (noviembre de 2002). " La leptina regula la formación ósea a través del sistema nervioso simpático" . Cell . 111 (3): 305–317 . doi : 10.1016/S0092-8674(02)01049-8 . PMID 12419242. S2CID 11171580 .   
  71. ↑ Martin A, David V, Malaval L, Lafage-Proust MH, Vico L, Thomas T (julio de 2007). "Efectos opuestos de la leptina sobre el metabolismo óseo: un equilibrio dependiente de la dosis relacionado con la ingesta de energía y la vía del factor de crecimiento similar a la insulina I" . Endocrinology . 148 (7): 3419–3425 . doi : 10.1210/en.2006-1541 . PMID 17431002 . 
  72. ↑ Rőszer T, Józsa T, Kiss-Tóth ED, De Clerck N, Balogh L (abril de 2014). "Los ratones diabéticos deficientes en el receptor de leptina (db/db) presentan una regeneración ósea posnatal comprometida". Cell and Tissue Research . 356 (1): 195– 206. doi : 10.1007/s00441-013-1768-6 . PMID 24343796. S2CID 2422805 .  
  73. ↑ Lord GM, Matarese G, Howard JK, Baker RJ, Bloom SR, Lechler RI (agosto de 1998). "La leptina modula la respuesta inmune de las células T y revierte la inmunosupresión inducida por la inanición". Nature . 394 ( 6696): 897– 901. Bibcode : 1998Natur.394..897L . doi : 10.1038/29795 . PMID 9732873. S2CID 4431600 .  
  74. 1 2 Fantuzzi G, Faggioni R (octubre de 2000). " La leptina en la regulación de la inmunidad, la inflamación y la hematopoyesis" . Journal of Leukocyte Biology . 68 (4): 437– 446. doi : 10.1189/jlb.68.4.437 . PMID 11037963. S2CID 8680598 .  
  75. ↑ Caldefie-Chezet F, Poulin A, Tridon A, Sion B, Vasson MP (marzo de 2001). "Leptina: ¿un regulador potencial de la acción bactericida de los neutrófilos polimorfonucleares?". Journal of Leukocyte Biology . 69 (3): 414– 418. doi : 10.1189/jlb.69.3.414 . PMID 11261788. S2CID 15787413 .  
  76. ↑ Madej T, Boguski MS, Bryant SH (octubre de 1995). "El análisis de enhebrado sugiere que el producto del gen de la obesidad puede ser una citocina helicoidal". FEBS Letters . 373 (1): 13– 18. Bibcode : 1995FEBSL.373...13M . CiteSeerX 10.1.1.467.3817 . doi : 10.1016/0014-5793(95)00977-H . PMID 7589424 . S2CID 25961554 .   
  77. ↑ Heiman ML, Ahima RS, Craft LS, Schoner B, Stephens TW, Flier JS (septiembre de 1997). "Inhibición de la leptina del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal en respuesta al estrés" . Endocrinology . 138 (9): 3859–3863 . doi : 10.1210/endo.138.9.5366 . PMID 9275075. S2CID 7601046 .  
  78. ↑ Mabuchi T, Yatsuya H, Tamakoshi K, Otsuka R, Nagasawa N, Zhang H, et al. (2005). "Asociación entre la concentración de leptina sérica y el recuento de glóbulos blancos en hombres y mujeres japoneses de mediana edad". Diabetes /Metabolism Research and Reviews . 21 (5): 441– 447. doi : 10.1002/dmrr.540 . PMID 15724240. S2CID 10320501 .   
  79. ↑ Hamilton BS, Paglia D, Kwan AY, Deitel M (septiembre de 1995). "Aumento de la expresión de ARNm de obesidad en células de grasa omental de humanos con obesidad mórbida". Nature Medicine . 1 (9): 953– 956. doi : 10.1038/nm0995-953 . PMID 7585224. S2CID 24211050 .  
  80. ↑ Perrier S, Caldefie-Chézet F, Vasson MP (enero de 2009). "Familia IL-1 en el cáncer de mama: posible interacción con la leptina y otras adipocitocinas" . FEBS Letters . 583 (2): 259– 265. Bibcode : 2009FEBSL.583..259P . doi : 10.1016/j.febslet.2008.12.030 . PMID 19111549. S2CID 30801028 .  
  81. ^ Tonon F, Di Bella S, Giudici F, Zerbato V, Segat L, Koncan R, et al. (2022-04-26). Salvador J (ed.). "Valor discriminatorio de la relación adiponectina/leptina para la neumonía por COVID-19" . Revista Internacional de Endocrinología . 2022 9908450.doi : 10.1155 / 2022/9908450 . PMC 9072020 . PMID 35529082 .   
  82. ^ Wabitsch M, Jensen PB, Blum WF, Christoffersen CT, Englaro P, Heinze E, et al. (octubre de 1996). "La insulina y el cortisol promueven la producción de leptina en células grasas humanas cultivadas". Diabetes . 45 (10): 1435– 1438. doi : 10.2337/diabetes.45.10.1435 . PMID 8826983 .  
  83. ↑ LaPensee CR, Hugo ER, Ben-Jonathan N (noviembre de 2008). "La insulina estimula la expresión y liberación de interleucina-6 en adipocitos humanos LS14 a través de múltiples vías de señalización" . Endocrinology . 149 ( 11): 5415– 5422. doi : 10.1210/en.2008-0549 . PMC 2584585. PMID 18617614 .  
  84. ↑ Worm D, Vinten J, Vaag A, Henriksen JE, Beck-Nielsen H (septiembre de 2000). "El análogo del ácido nicotínico acipimox aumenta la leptina plasmática y disminuye los ácidos grasos libres en pacientes con diabetes tipo 2" . European Journal of Endocrinology . 143 (3): 389– 395. doi : 10.1530/eje.0.1430389 . PMID 11022182 . 
  85. 1 2 Caro JF, Sinha MK, Kolaczynski JW, Zhang PL, Considine RV (noviembre de 1996). "Leptina: la historia de un gen de la obesidad". Diabetes . 45 (11): 1455– 1462. doi : 10.2337/diab.45.11.1455 . PMID 8866547 . S2CID 5142768 .  
  86. ↑ Green ED, Maffei M, Braden VV, Proenca R, DeSilva U, Zhang Y, et al. (agosto de 1995). "El gen de la obesidad humana (OB): patrón de expresión de ARN y mapeo en los mapas físicos, citogenéticos y genéticos del cromosoma 7" . Genome Research . 5 (1): 5–12 . doi : 10.1101/gr.5.1.5 . PMID 8717050 .  
  87. ↑ Montague CT, Farooqi IS, Whitehead JP, Soos MA, Rau H, Wareham NJ, et al. (junio de 1997). " La deficiencia congénita de leptina se asocia con obesidad grave de inicio temprano en humanos" . Nature . 387 (6636): 903– 908. Bibcode : 1997Natur.387..903M . doi : 10.1038/43185 . PMID 9202122. S2CID 205032762 .   
  88. 1 2 3 4 5 Wabitsch M, Funcke JB, Lennerz B, Kuhnle-Krahl U, Lahr G, Debatin KM, et al. (enero de 2015). "Leptina biológicamente inactiva y obesidad extrema de inicio temprano" . The New England Journal of Medicine . 372 (1): 48– 54. doi : 10.1056/NEJMoa1406653 . PMID 25551525 .  
  89. ↑ Farooqi IS, Keogh JM, Kamath S, Jones S, Gibson WT, Trussell R, et al. (noviembre de 2001). "Deficiencia parcial de leptina y adiposidad humana". Nature . 414 ( 6859): 34– 35. Bibcode : 2001Natur.414...34F . doi : 10.1038/35102112 . PMID 11689931. S2CID 4344492 .   
  90. 1 2 Paracchini V, Pedotti P, Taioli E (julio de 2005). "Genética de la leptina y la obesidad: una revisión HuGE" . American Journal of Epidemiology . 162 (2): 101– 114. doi : 10.1093/aje/kwi174 . PMID 15972940 . 
  91. ↑ Wang TN, Huang MC, Chang WT, Ko AM, Tsai EM, Liu CS, et al. (febrero de 2006). " El polimorfismo G-2548A del gen de la leptina se correlaciona con la obesidad extrema en los aborígenes taiwaneses". Obesity . 14 (2): 183– 187. doi : 10.1038/oby.2006.23 . PMID 16571841. S2CID 24231672 .   
  92. 1 2 Zhang L, Lu M, Yuan L, Lai W, Wang Y (enero de 2014). "[Asociación del polimorfismo G/A del gen de la leptina-2548 con la obesidad: un metaanálisis]". Wei Sheng Yan Jiu = Revista de Investigación en Higiene (en chino). 43 (1): 128– 132. PMID 24564125 . 
  93. ↑ Templeman LA, Reynolds GP, Arranz B, San L (abril de 2005). "Los polimorfismos de los genes del receptor 5-HT2C y de la leptina se asocian con el aumento de peso inducido por fármacos antipsicóticos en sujetos caucásicos con un primer episodio de psicosis". Farmacogenética y Genómica . 15 (4): 195–200 . doi : 10.1097/01213011-200504000-00002 . PMID 15864111. S2CID 10584758 .  
  94. ↑ Kang SG, Lee HJ, Park YM, Choi JE, Han C, Kim YK, et al. (enero de 2008). "Posible asociación entre el polimorfismo -2548A/G del gen de la leptina y el aumento de peso inducido por olanzapina". Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry . 32 (1): 160– 163. doi : 10.1016/j.pnpbp.2007.08.002 . PMID 17804136. S2CID 53181942 .   
  95. ↑ Wu R, Zhao J, Shao P, Ou J, Chang M (agosto de 2011). "Predictores genéticos del aumento de peso inducido por antipsicóticos: un estudio multigénico de casos emparejados". Zhong Nan da Xue Xue Bao. Yi Xue Ban = Revista de la Universidad Central del Sur. Ciencias Médicas . 36 (8): 720– 723. doi : 10.3969/j.issn.1672-7347.2011.08.003 . PMID 21937795 . 
  96. ↑ Ribeiro R, Vasconcelos A, Costa S, Pinto D, Morais A, Oliveira J, et al. (mayo de 2004). "La sobreexpresión del polimorfismo genético de la leptina (-2548 G/A) se asocia con la susceptibilidad al cáncer de próstata y el riesgo de enfermedad avanzada". The Prostate . 59 (3): 268– 274. doi : 10.1002/pros.20004 . PMID 15042602. S2CID 22787605 .   
  97. ^ Vaskú JA, Vaskú A, Dostálová Z, Bienert P (junio de 2006). "Asociación del polimorfismo genético de la leptina -2548 G/A con diabetes mellitus gestacional" . Genes y nutrición . 1 (2): 117– 123. doi : 10.1007/BF02829953 . PMC 3454683 . PMID 18850205 .  
  98. ↑ Ye XL, Lu CF (octubre de 2013). "Asociación de polimorfismos en los genes de la leptina y el receptor de leptina con mediadores inflamatorios en pacientes con osteoporosis". Endocrine . 44 ( 2): 481– 488. doi : 10.1007/s12020-013-9899-9 . PMID 23460508. S2CID 19769251 .  
  99. ↑ Bado A, Levasseur S, Attoub S, Kermorgant S, Laigneau JP, Bortoluzzi MN, et al. (agosto de 1998). "El estómago es una fuente de leptina". Nature . 394 ( 6695): 790– 793. Bibcode : 1998Natur.394..790B . doi : 10.1038/29547 . PMID 9723619. S2CID 4367948 .   
  100. ↑ Sinha MK, Opentanova I, Ohannesian JP, Kolaczynski JW, Heiman ML, Hale J, et al. (septiembre de 1996). "Evidencia de leptina libre y unida en la circulación humana. Estudios en sujetos delgados y obesos y durante el ayuno a corto plazo" . The Journal of Clinical Investigation . 98 (6): 1277– 1282. doi : 10.1172/JCI118913 . PMC 507552. PMID 8823291 .   
  101. ↑ Lönnqvist F, Arner P, Nordfors L, Schalling M (septiembre de 1995). "Sobreexpresión del gen obeso (ob) en el tejido adiposo de sujetos humanos obesos". Nature Medicine . 1 (9): 950– 953. doi : 10.1038/nm0995-950 . PMID 7585223. S2CID 2661056 .  
  102. ↑ Madej T (1998). "Consideraciones en el uso de productos farmacéuticos a base de lípidos". Journal of Intravenous Nursing . 21 (6): 326. PMID 10392096 . 
  103. ^ Sinha MK, Ohannesian JP, Heiman ML, Kriauciunas A, Stephens TW, Magosin S, et al. (Marzo de 1996). "Aumento nocturno de leptina en sujetos con diabetes mellitus delgados, obesos y no insulinodependientes" . La Revista de Investigación Clínica . 97 (5): 1344–1347.doi : 10.1172 / JCI118551 . PMC 507189 . PMID 8636448 .   
  104. ↑ Schoeller DA, Cella LK, Sinha MK, Caro JF (octubre de 1997). "Sincronización del ritmo circadiano de la leptina plasmática con el horario de las comidas" . The Journal of Clinical Investigation . 100 (7): 1882–1887 . doi : 10.1172/JCI119717 . PMC 508375. PMID 9312190 .  
  105. ↑ Ahima RS, Prabakaran D, Mantzoros C, Qu D, Lowell B, Maratos-Flier E, et al. (julio de 1996). "Papel de la leptina en la respuesta neuroendocrina al ayuno". Nature . 382 ( 6588): 250– 252. Bibcode : 1996Natur.382..250A . doi : 10.1038/382250a0 . PMID 8717038. S2CID 4331304 .   
  106. ↑ Friedman JM (marzo de 2009). "Leptina a los 14 años de edad: una historia en curso" . The American Journal of Clinical Nutrition . 89 (3) 973S–979S. doi : 10.3945/ajcn.2008.26788B . PMC 2667654. PMID 19190071 .  
  107. ↑ Chan JL, Heist K, DePaoli AM, Veldhuis JD, Mantzoros CS (mayo de 2003). "El papel de la disminución de los niveles de leptina en la adaptación neuroendocrina y metabólica a la inanición a corto plazo en hombres sanos" . The Journal of Clinical Investigation . 111 (9): 1409– 1421. doi : 10.1172/JCI17490 . PMC 154448. PMID 12727933 .  
  108. ↑ Kolaczynski JW, Considine RV, Ohannesian J, Marco C, Opentanova I, Nyce MR, et al. (noviembre de 1996). "Respuestas de la leptina al ayuno y la realimentación a corto plazo en humanos: un vínculo con la cetogénesis pero no con las cetonas mismas". Diabetes . 45 (11): 1511– 1515. doi : 10.2337/diab.45.11.1511 . PMID 8866554 . S2CID 27173749 .   
  109. ↑ Kolaczynski JW, Ohannesian JP, Considine RV, Marco CC, Caro JF (noviembre de 1996). "Respuesta de la leptina a la sobrealimentación a corto y largo plazo en humanos" . The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 81 (11): 4162– 41625. doi : 10.1210/jcem.81.11.8923877 . PMID 8923877. S2CID 25314527 .  
  110. ↑ Copinschi G, Leproult R, Spiegel K (2014). "El importante papel del sueño en el metabolismo". Cómo el intestino y el cerebro controlan el metabolismo . Frontiers of Hormone Research. Vol. 42. pp. 59–72 . doi : 10.1159/000358858 . ISBN   978-3-318-02638-2. PMID 24732925 . 
  111. ↑ Knutson KL, Spiegel K, Penev P, Van Cauter E (junio de 2007). "Las consecuencias metabólicas de la privación del sueño" . Sleep Medicine Reviews . 11 (3): 163– 178. doi : 10.1016/j.smrv.2007.01.002 . PMC 1991337. PMID 17442599 .  
  112. ↑ Otsuka R, Yatsuya H, Tamakoshi K, Matsushita K, Wada K, Toyoshima H (octubre de 2006). "Estrés psicológico percibido y concentraciones séricas de leptina en hombres japoneses" . Obesity . 14 ( 10): 1832– 1838. doi : 10.1038/oby.2006.211 . PMID 17062814. S2CID 6208047 .  
  113. ^ de Salles BF, Simão R, Fleck SJ, Dias I, Kraemer-Aguiar LG, Bouskela E (julio de 2010). "Efectos del entrenamiento de resistencia sobre las citocinas" . Revista Internacional de Medicina del Deporte . 31 (7): 441– 450. doi : 10.1055/s-0030-1251994 . PMID 20432196 . S2CID 11273036 .  
  114. ↑ Hickey MS, Considine RV, Israel RG, Mahar TL, McCammon MR, Tyndall GL, et al. (noviembre de 1996). "La leptina está relacionada con el contenido de grasa corporal en corredores de fondo masculinos". The American Journal of Physiology . 271 (5 Pt 1) E938-940. doi : 10.1152/ajpendo.1996.271.5.E938 . PMID 8944684 .  
  115. ↑ Hickey MS, Houmard JA, Considine RV, Tyndall GL, Midgette JB, Gavigan KE, et al. (abril de 1997). "Efectos dependientes del género del entrenamiento físico sobre los niveles séricos de leptina en humanos". The American Journal of Physiology . 272 ​​(4 Pt 1) E562–566. doi : 10.1152/ajpendo.1997.272.4.E562 . PMID 9142875 .  
  116. ↑ Ahima RS, Flier JS (2000). "Leptina". Annual Review of Physiology . 62 (1): 413– 437. Bibcode : 2000ARPhy..62..413A . doi : 10.1146/annurev.physiol.62.1.413 . PMID 10845097 . 
  117. ↑ Kolaczynski JW, Nyce MR, Considine RV, Boden G, Nolan JJ, Henry R, ​​et al. (mayo de 1996). "Efectos agudos y crónicos de la insulina sobre la producción de leptina en humanos: estudios in vivo e in vitro". Diabetes . 45 (5): 699– 701. doi : 10.2337/diabetes.45.5.699 . PMID 8621027 .  
  118. ↑ Considine RV, Nyce MR, Kolaczynski JW, Zhang PL, Ohannesian JP, Moore JH, et al. (mayo de 1997). "La dexametasona estimula la liberación de leptina de los adipocitos humanos: inhibición inesperada por la insulina". Journal of Cellular Biochemistry . 65 (2): 254– 258. doi : 10.1002/(SICI)1097-4644(199705)65:2 < 254::AID - JCB10 > 3.0.CO ; 2-I . PMID 9136082. S2CID 29205104 .   
  119. ↑ Zirlik S, Hauck T, Fuchs FS, Neurath MF, Konturek PC, Harsch IA (febrero de 2011). "Niveles de leptina, obestatina y apelina en pacientes con síndrome de apnea obstructiva del sueño" . Medical Science Monitor . 17 (3) CR159-164. doi : 10.12659/MSM.881450 . PMC 3524733. PMID 21358603 .  
  120. ↑ Harsch IA, Konturek PC, Koebnick C, Kuehnlein PP, Fuchs FS, Pour Schahin S, et al. (agosto de 2003). "Niveles de leptina y grelina en pacientes con apnea obstructiva del sueño: efecto del tratamiento con CPAP" . The European Respiratory Journal . 22 (2): 251– 257. doi : 10.1183/09031936.03.00010103 . PMID 12952256. S2CID 7924198 .   
  121. 1 2 Veyrat-Durebex C, Poher AL, Caillon A, Somm E, Vallet P, Charnay Y, et al. (2013). "Mejora de la sensibilidad a la leptina como posible candidata responsable de la restricción alimentaria espontánea de la rata Lou/C" . PLOS ONE . 8 (9) e73452. Bibcode : 2013PLoSO...873452V . doi : 10.1371/journal.pone.0073452 . PMC 3765307. PMID 24039946 .   
  122. 1 2 Caro JF, Kolaczynski JW, Nyce MR, Ohannesian JP, Opentanova I, Goldman WH, et al. (julio de 1996). "Disminución de la relación leptina en líquido cefalorraquídeo/suero en la obesidad: un posible mecanismo de resistencia a la leptina". Lancet . 348 (9021): 159– 161. doi : 10.1016/S0140-6736(96)03173-X . PMID 8684156 . S2CID 22084041 .   
  123. ↑ Considine RV, Considine EL, Williams CJ, Hyde TM, Caro JF (julio de 1996). "El receptor de leptina hipotalámico en humanos: identificación de polimorfismos de secuencia incidentales y ausencia de las mutaciones db/db en ratones y fa/fa en ratas". Diabetes . 45 (7): 992–994 . doi : 10.2337/diabetes.45.7.992 . PMID 8666155 . 
  124. ↑ Considine RV, Caro JF (noviembre de 1997). "Leptina y la regulación del peso corporal". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology . 29 (11): 1255– 1272. doi : 10.1016/S1357-2725(97)00050-2 . PMID 9451823 . 
  125. 1 2 Oswal A, Yeo G (febrero de 2010). "Leptina y el control del peso corporal: una revisión de sus diversos objetivos centrales, mecanismos de señalización y papel en la patogénesis de la obesidad" . Obesity . 18 ( 2): 221– 229. doi : 10.1038/oby.2009.228 . PMID 19644451. S2CID 9158376 .  
  126. ↑ Roth JD, Roland BL, Cole RL, Trevaskis JL, Weyer C, Koda JE, et al. (mayo de 2008). "Respuesta a la leptina restaurada por el agonismo de la amilina en la obesidad inducida por la dieta: evidencia de estudios no clínicos y clínicos" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 105 (20): 7257– 7262. Bibcode : 2008PNAS..105.7257R . doi : 10.1073/pnas.0706473105 . PMC 2438237. PMID 18458326 .   
  127. ↑ Banks WA, Farr SA, Morley JE (junio de 2006). "Los efectos de las dietas ricas en grasas sobre el transporte de leptina a través de la barrera hematoencefálica: ¿fallo o adaptación?". Physiology & Behavior . 88 (3): 244– 248. doi : 10.1016/j.physbeh.2006.05.037 . PMID 16781741. S2CID 37806313 .  
  128. ↑ Myers MG, Cowley MA, Münzberg H (2008). " Mecanismos de acción y resistencia a la leptina". Annual Review of Physiology . 70 (1): 537– 556. doi : 10.1146/annurev.physiol.70.113006.100707 . PMID 17937601. S2CID 7572231 .  
  129. ↑ Wang J, Obici S, Morgan K, Barzilai N, Feng Z, Rossetti L (diciembre de 2001). "La sobrealimentación induce rápidamente resistencia a la leptina y a la insulina" . Diabetes . 50 (12): 2786– 2791. doi : 10.2337/diabetes.50.12.2786 . PMID 11723062 . 
  130. ^ Enriori PJ, Evans AE, Sinnayah P, Jobst EE, Tonelli-Lemos L, Billes SK, et al. (Marzo de 2007). "La obesidad inducida por la dieta provoca una resistencia a la leptina grave pero reversible en las neuronas arqueadas de melanocortina" . Metabolismo celular . 5 (3): 181– 194. doi : 10.1016/j.cmet.2007.02.004 . PMID 17339026 .  
  131. ↑ Obici S, Rossetti L (diciembre de 2003). "Minirevisión: detección de nutrientes y regulación de la acción de la insulina y el balance energético" . Endocrinology . 144 ( 12): 5172– 5178. doi : 10.1210/en.2003-0999 . PMID 12970158. S2CID 2006530 .  
  132. ↑ Harriet Hall (2 de junio de 2015). "La dieta Rosedale: aquí vamos de nuevo" . Medicina basada en la ciencia .
  133. ↑ Yusuf E, Nelissen RG, Ioan-Facsinay A, Stojanovic-Susulic V, DeGroot J, van Osch G, et al. (abril de 2010). "Asociación entre el peso o el índice de masa corporal y la osteoartritis de la mano: una revisión sistemática". Annals of the Rheumatic Diseases . 69 (4): 761– 765. doi : 10.1136/ard.2008.106930 . hdl : 1765/17588 . PMID 19487215. S2CID 43044428 .   
  134. ↑ Sowers MR, Karvonen-Gutierrez CA (septiembre de 2010). "El papel cambiante de la obesidad en la osteoartritis de rodilla" . Current Opinion in Rheumatology . 22 (5): 533– 537. doi : 10.1097/BOR.0b013e32833b4682 . PMC 3291123. PMID 20485173 .  
  135. ↑ Aspden RM, Scheven BA, Hutchison JD (abril de 2001). "Osteoartritis como trastorno sistémico que incluye la diferenciación de células estromales y el metabolismo lipídico". Lancet . 357 ( 9262): 1118– 1120. doi : 10.1016/S0140-6736(00)04264-1 . PMID 11297982. S2CID 21487529 .  
  136. ↑ Pottie P, Presle N, Terlain B, Netter P, Mainard D, Berenbaum F (noviembre de 2006). "Obesidad y osteoartritis: ¡más complejas de lo previsto!" . Annals of the Rheumatic Diseases . 65 (11): 1403– 1405. doi : 10.1136/ard.2006.061994 . PMC 1798356. PMID 17038451 .  
  137. ↑ Griffin TM, Guilak F (2008). " ¿Por qué la obesidad se asocia con la osteoartritis? Perspectivas a partir de modelos de obesidad en ratones" . Biorreología . 45 ( 3–4 ): 387–398 . doi : 10.3233/BIR-2008-0485 . PMC 2748656. PMID 18836239 .  
  138. ^ Masuko K, Murata M, Suematsu N, Okamoto K, Yudoh K, Nakamura H, et al. (2009). "Un aspecto metabólico de la osteoartritis: los lípidos como posible contribuyente a la patogénesis de la degradación del cartílago". Reumatología Clínica y Experimental . 27 (2): 347– 353. PMID 19473582 .  
  139. ↑ Hu PF, Bao JP, Wu LD (febrero de 2011). "El papel emergente de las adipocinas en la osteoartritis: una revisión narrativa". Molecular Biology Reports . 38 (2): 873– 878. doi : 10.1007/s11033-010-0179-y . PMID 20480243. S2CID 1801387 .  
  140. ↑ Coppari R, Bjørbæk C (septiembre de 2012). "Leptina revisitada: su mecanismo de acción y potencial para el tratamiento de la diabetes" . Nature Reviews. Drug Discovery . 11 (9): 692–708 . doi : 10.1038/nrd3757 . PMC 4019022. PMID 22935803 .  
  141. ↑ Gualillo O (agosto de 2007). "Más evidencia de la participación de la leptina en la homeostasis del cartílago" . Osteoarthritis and Cartilage . 15 (8): 857– 860. doi : 10.1016/j.joca.2007.04.015 . PMID 17560812 . 
  142. ↑ Ouchi N, Parker JL, Lugus JJ, Walsh K (febrero de 2011). "Adipocinas en la inflamación y la enfermedad metabólica" . Nature Reviews. Immunology . 11 (2): 85– 97. doi : 10.1038/nri2921 . PMC 3518031. PMID 21252989 .  
  143. ↑ Scotece M, Conde J, Vuolteenaho K, Koskinen A, López V, Gómez-Reino J, et al. (marzo de 2014). "Adipocinas como dianas farmacológicas en enfermedades articulares y óseas". Drug Discovery Today . 19 (3): 241– 258. doi : 10.1016/j.drudis.2013.07.012 . hdl : 20.500.11940/6577 . PMID 23906693 .  
  144. 1 2 Dumond H, Presle N, Terlain B, Mainard D, Loeuille D, Netter P, et al. (noviembre de 2003). "Evidencia de un papel clave de la leptina en la osteoartritis". Arthritis and Rheumatism . 48 (11): 3118– 3129. doi : 10.1002/art.11303 . PMID 14613274 .  
  145. 1 2 Simopoulou T, Malizos KN, Iliopoulos D, Stefanou N, Papatheodorou L, Ioannou M, et al. (agosto de 2007). "Expresión diferencial del ARNm de la isoforma del receptor de leptina (Ob-Rb) entre el cartílago osteoartrítico avanzado y mínimamente afectado; efecto sobre el metabolismo del cartílago" . Osteoarthritis and Cartilage . 15 (8): 872– 883. doi : 10.1016/j.joca.2007.01.018 . PMID 17350295 .  
  146. ↑ Vuolteenaho K, Koskinen A, Moilanen T, Moilanen E (noviembre de 2012). "Los niveles de leptina están aumentados y sus reguladores negativos, SOCS-3 y sOb-R, están disminuidos en pacientes obesos con osteoartritis: un vínculo entre la obesidad y la osteoartritis". Annals of the Rheumatic Diseases . 71 (11): 1912– 1913. doi : 10.1136/annrheumdis-2011-201242 . PMID 22689314. S2CID 37657650 .  
  147. ↑ Gandhi R, Takahashi M, Syed K, Davey JR, Mahomed NN (marzo de 2010). "Relación entre el hábito corporal y los niveles de leptina articular en una población con osteoartritis de rodilla" . Journal of Orthopaedic Research . 28 (3): 329– 333. doi : 10.1002/jor.21000 . PMID 19780190. S2CID 30527738 .  
  148. ↑ Presle N, Pottie P, Dumond H, Guillaume C, Lapicque F, Pallu S, et al. (julio de 2006). "Distribución diferencial de adipocinas entre suero y líquido sinovial en pacientes con osteoartritis. Contribución de los tejidos articulares a su producción articular" . Osteoarthritis and Cartilage . 14 (7): 690– 695. doi : 10.1016/j.joca.2006.01.009 . PMID 16527497 .  
  149. ↑ Morroni M, De Matteis R, Palumbo C, Ferretti M, Villa I, Rubinacci A, et al. (octubre de 2004). " Expresión de leptina in vivo en células de cartílago y hueso de ratas en crecimiento y humanos adultos" . Journal of Anatomy . 205 (4): 291– 296. doi : 10.1111/j.0021-8782.2004.00333.x . PMC 1571344. PMID 15447688 .   
  150. ↑ Järvinen K, Vuolteenaho K, Nieminen R, Moilanen T, Knowles RG, Moilanen E (2008). "El inhibidor selectivo de iNOS 1400W mejora la IL-10 anticatabólica y reduce la MMP-10 destructiva en el cartílago de la osteoartritis. Estudio de los efectos de 1400W sobre los mediadores inflamatorios producidos por el cartílago de la osteoartritis detectados mediante un ensayo de anticuerpos proteicos". Clinical and Experimental Rheumatology . 26 (2): 275– 282. PMID 18565249 . 
  151. 1 2 Distel E, Cadoudal T, Durant S, Poignard A, Chevalier X, Benelli C (noviembre de 2009). "La almohadilla de grasa infrapatelar en la osteoartritis de rodilla: una fuente importante de interleucina-6 y su receptor soluble". Arthritis and Rheumatism . 60 (11): 3374– 3377. doi : 10.1002/art.24881 . PMID 19877065 . S2CID 29783077 .  
  152. ^ Clockaerts S, Bastiaansen-Jenniskens YM, Runhaar J, Van Osch GJ, Van Offel JF, Verhaar JA, et al. (Julio de 2010). "La almohadilla de grasa infrapatelar debe considerarse como un tejido articular osteoartrítico activo: una revisión narrativa" . Osteoartritis y Cartílago . 18 (7): 876– 882. doi : 10.1016/j.joca.2010.03.014 . PMID 20417297 .  
  153. ^ Klein-Wieringa IR, Kloppenburg M, Bastiaansen-Jenniskens YM, Yusuf E, Kwekkeboom JC, El-Bannoudi H, et al. (mayo de 2011). "La grasa infrapatelar de pacientes con osteoartritis tiene un fenotipo inflamatorio". Anales de las enfermedades reumáticas . 70 (5): 851– 857. doi : 10.1136/ard.2010.140046 . PMID 21242232 . S2CID 23009219 .   
  154. ↑ Hui W, Litherland GJ, Elias MS, Kitson GI, Cawston TE, Rowan AD, et al. (marzo de 2012). "La leptina producida por el tejido adiposo blanco articular induce la degradación del cartílago mediante la regulación positiva y la activación de las metaloproteinasas de la matriz". Annals of the Rheumatic Diseases . 71 (3): 455– 462. doi : 10.1136/annrheumdis-2011-200372 . PMID 22072016. S2CID 29600605 .   
  155. ↑ Vuolteenaho K, Koskinen A, Moilanen E (enero de 2014). "Leptina: un vínculo entre la obesidad y la osteoartritis. Aplicaciones para la prevención y el tratamiento". Farmacología y toxicología básica y clínica . 114 (1): 103– 108. doi : 10.1111/bcpt.12160 . PMID 24138453 . 
  156. ↑ Obradovic M, Sudar-Milovanovic E, Soskic S, Essack M, Arya S, Stewart AJ, et al. (2021). "Leptina y obesidad: papel e implicaciones clínicas" . Frontiers in Endocrinology . 12 585887. doi : 10.3389/fendo.2021.585887 . PMC 8167040. PMID 34084149 .   
  157. ↑ Sinha G (abril de 2014). "La terapia con leptina obtiene la aprobación de la FDA". Nature Biotechnology . 32 (4): 300– 302. doi : 10.1038/nbt0414-300b . PMID 24714458. S2CID 205267285 .  
  158. ↑ Chou K, Perry CM (junio de 2013). "Metreleptina: primera aprobación mundial". Drugs . 73 ( 9): 989– 997. doi : 10.1007/s40265-013-0074-7 . PMID 23740412. S2CID 7740045 .  
  159. ↑ "La FDA aprueba Myalept para el tratamiento de una enfermedad metabólica rara" . FDA. 25 de febrero de 2014. Archivado del original el 2 de marzo de 2014. Consultado el 30 de abril de 2014 .
  160. ↑ "Myalepta | Agencia Europea de Medicamentos" . www.ema.europa.eu . 17 de septiembre de 2018. Consultado el 9 de enero de 2019 .
  161. ↑ "NHS England » Metreleptina para la deficiencia congénita de leptina (todas las edades)" . www.england.nhs.uk . 21 de diciembre de 2018. Consultado el 18 de enero de 2019 . 
  162. ↑ Hebebrand J, Hildebrandt T, Schlögl H, Seitz J, Denecke S, Vieira D, et al. (octubre de 2022) . "El papel de la hipoleptinemia en la adaptación psicológica y conductual a la inanición: implicaciones para la anorexia nerviosa". Neuroscience and Biobehavioral Reviews . 141 104807. doi : 10.1016/j.neubiorev.2022.104807 . PMID 35931221. S2CID 251259742 .   
  163. ↑ Milos G, Antel J, Kaufmann LK, Barth N, Koller A, Tan S, et al. (agosto de 2020). " Tratamiento a corto plazo con metreleptina en pacientes con anorexia nerviosa: inicio rápido de efectos beneficiosos cognitivos, emocionales y conductuales" . Translational Psychiatry . 10 (1) 303. doi : 10.1038/s41398-020-00977-1 . PMC 7453199. PMID 32855384 .   
  164. ↑ " Centenario del Hospital de la Universidad Rockefeller " . centennial.rucares.org . Consultado el 11 de octubre de 2018 . 
  165. ↑ Dickie MM, Lane PW (1957). "Carta adicional a Roy Robinson 7/7/70". Mouse News Lett. (17): 52.
  166. ↑ Bahary N, Siegel DA, Walsh J, Zhang Y, Leopold L, Leibel R, et al. (septiembre de 1993). "Microdisección del cromosoma 6 proximal del ratón: identificación de RFLP estrechamente ligados a la mutación ob". Genoma de mamíferos . 4 (9): 511– 515. doi : 10.1007/BF00364786 . PMID 7906968. S2CID 2130385 .   
  167. ↑ Friedman JM, Leibel RL, Siegel DS, Walsh J, Bahary N (diciembre de 1991). "Mapeo molecular de la mutación ob del ratón". Genomics . 11 (4): 1054– 1062. doi : 10.1016/0888-7543(91)90032-A . PMID 1686014 . 
  168. 1 2 Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM (diciembre de 1994). "Clonación posicional del gen obeso del ratón y su homólogo humano". Nature . 372 (6505): 425– 432. Bibcode : 1994Natur.372..425Z . doi : 10.1038/372425a0 . PMID 7984236 . S2CID 4359725 .  
  169. ↑ Leibel RL, Bahary N, Friedman JM (enero de 1990). "Variación genética y nutrición en la obesidad: enfoques de la genética molecular de la obesidad1". World Rev Nutr Diet . World Review of Nutrition and Dietetics. Vol. 63. pp. 90–101 . doi : 10.1159/000418501 . ISBN   978-3-8055-5126-7. PMID 1973864 . 
  170. ↑ Bahary N, Leibel RL, Joseph L, Friedman JM (noviembre de 1990). "Mapeo molecular de la mutación db del ratón" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 87 (21): 8642– 8646. Bibcode : 1990PNAS...87.8642B . doi : 10.1073/pnas.87.21.8642 . PMC 55013. PMID 1978328 .  
  171. ↑ Leibel RL, Bahary N, Friedman JM (enero de 1993). "Estrategias para el análisis genético molecular de la obesidad en humanos". Critical Reviews in Food Science and Nutrition . 33 ( 4–5 ): 351–358 . doi : 10.1080/10408399309527632 . PMID 8357496 . 
  172. ↑ Wang MY, Chen L, Clark GO, Lee Y, Stevens RD, Ilkayeva OR, et al. (marzo de 2010). "Terapia con leptina en la diabetes tipo I con deficiencia de insulina" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (11): 4813– 4819. Bibcode : 2010PNAS..107.4813W . doi : 10.1073 / pnas.0909422107 . PMC 2841945. PMID 20194735 .   
  173. ↑ Conde J, Scotece M, Gómez R, López V, Gómez-Reino JJ, Lago F, et al. (2011). "Adipocinas: biofactores del tejido adiposo blanco. Un centro complejo entre la inflamación, el metabolismo y la inmunidad". BioFactors . 37 (6): 413– 420. doi : 10.1002/biof.185 . hdl : 20.500.11940/3445 . PMID 22038756 .  
  174. ↑ Tartaglia LA, Dembski M, Weng X, Deng N, Culpepper J, Devos R, et al. (diciembre de 1995). " Identificación y clonación de expresión de un receptor de leptina, OB-R" . Cell . 83 (7): 1263– 1271. Bibcode : 1995Cell...83.1263T . doi : 10.1016/0092-8674(95)90151-5 . PMID 8548812. S2CID 6534085 .   
  175. ↑ Chen H, Charlat O, Tartaglia LA, Woolf EA, Weng X, Ellis SJ, et al. (febrero de 1996). "Evidencia de que el gen de la diabetes codifica el receptor de leptina: identificación de una mutación en el gen del receptor de leptina en ratones db/db" . Cell . 84 (3): 491– 495. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81294-5 . PMID 8608603. S2CID 13885070 .   
  176. ↑ Lee GH, Proenca R, Montez JM, Carroll KM, Darvishzadeh JG, Lee JI, et al. (febrero de 1996). "Empalme anormal del receptor de leptina en ratones diabéticos". Nature . 379 ( 6566): 632– 635. Bibcode : 1996Natur.379..632L . doi : 10.1038/379632a0 . PMID 8628397. S2CID 4359340 .   
  177. ↑ Chua SC, Chung WK, Wu-Peng XS, Zhang Y, Liu SM, Tartaglia L, et al. (febrero de 1996). "Fenotipos de diabetes en ratones y obesidad en ratas debido a mutaciones en el receptor OB (leptina)". Science . 271 ( 5251): 994– 996. Bibcode : 1996Sci...271..994C . doi : 10.1126/science.271.5251.994 . PMID 8584938. S2CID 33646952 .   
  178. ↑ Bonner J (2005). "Jeffrey Friedman, descubridor de la leptina, recibe los premios Gairdner y Passano" . Newswire . Universidad Rockefeller. Archivado del original el 29 de agosto de 2013. Consultado el 8 de agosto de 2013 .
  179. ↑ "Jeffrey Friedman recibe el Premio Shaw por el descubrimiento de la leptina" . News-Medical.net . 2009.
  180. ↑ "The Lasker Foundation – 2010 Awards" . Lasker Foundation. 2010. Archivado del original el 24 de febrero de 2016. Consultado el 8 de agosto de 2013 .
  181. ↑ "Premios Fronteras del Conocimiento de la Fundación BBVA" . Fundación BBVA. 2012. Archivado del original el 6 de octubre de 2016. Consultado el 8 de agosto de 2013 .
  182. ↑ "KFF – KFIP – Ganadores 2013 – Medicina" . Fundación Rey Faisal. 2013. Archivado del original el 2 de diciembre de 2013. Consultado el 8 de agosto de 2013 .
  183. ↑ Shell E (2002). «A la vanguardia». El gen hambriento: La historia interna de la industria de la obesidad . Atlantic Monthly Press. ISBN 978-1-4223-5243-4.
  184. ↑ Shell E (2002). «Hambre». El gen hambriento: La historia interna de la industria de la obesidad . Atlantic Monthly Press. ISBN 978-1-4223-5243-4.
  185. ↑ Pool R (2001). Grasa: luchando contra la epidemia de obesidad . Nueva York: Oxford University Press. ISBN 978-0-19-511853-7.
  186. ↑ Kolata GB (2007). Repensando la delgadez: la nueva ciencia de la pérdida de peso y los mitos y realidades de las dietas . Nueva York: Farrar. ISBN 978-0-374-10398-9.
  187. ↑ Castracane VD, Henson MC (2006). "El ratón obeso (Ob/Ob) y el descubrimiento de la leptina" . En Castracane VD, Henson MC (eds.). Leptina . Endocrine Updates. Vol. 25. pp. 1–9 . doi : 10.1007/978-0-387-31416-7_1 . ISBN   978-0-387-31415-0.
  • Leptina: Tu cerebro, apetito y obesidad, por la Sociedad Británica de Neuroendocrinología.
  • Leptina según la Universidad Estatal de Colorado – última actualización: 1998
  • Leptina en 3Dchem.com : descripción y diagramas de estructura.
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P41159 (Leptina) en el PDBe-KB .