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Articulo de referencia

Fisiopatología de la esclerosis múltiple

Vaina de mielina de una neurona sana en el sistema nervioso central. La esclerosis múltiple es una enfermedad desmielinizante inflamatoria del SNC en la que las células inmunita...

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Vaina de mielina de una neurona sana en el sistema nervioso central.

La esclerosis múltiple es una enfermedad desmielinizante inflamatoria del SNC en la que las células inmunitarias activadas invaden el sistema nervioso central y causan inflamación , neurodegeneración y daño tisular. Actualmente se desconoce la causa subyacente. Las investigaciones actuales en neuropatología , neuroinmunología , neurobiología y neuroimagen , junto con la neurología clínica , respaldan la idea de que la EM no es una enfermedad única, sino un espectro. [ 1 ]

Existen tres fenotipos clínicos : EM remitente-recurrente (EMRR) , caracterizada por períodos de empeoramiento neurológico seguidos de remisiones; EM secundaria progresiva (EMSP) , en la que hay una progresión gradual de la disfunción neurológica con pocas o ninguna recaída; y EM primaria progresiva (EMP) , en la que se observa deterioro neurológico desde el inicio.

La fisiopatología es la convergencia de la patología y la fisiología. La patología es la disciplina médica que describe las afecciones que se observan típicamente durante una enfermedad; mientras que la fisiología es la disciplina biológica que describe los procesos o mecanismos que operan dentro de un organismo. En el caso de la esclerosis múltiple, la fisiología se refiere a los diferentes procesos que conducen al desarrollo de las lesiones y la patología se refiere a la afección asociada con dichas lesiones.

Patología

Daño de la vaina de mielina en la esclerosis múltiple

La esclerosis múltiple puede definirse patológicamente como la presencia de cicatrices gliales distribuidas (o esclerosis ) en el sistema nervioso central diseminadas en el tiempo (DIT) y el espacio (DIS). [ 2 ] El método de referencia para el diagnóstico de EM es la correlación patológica, aunque dada su disponibilidad limitada, normalmente se utilizan otros métodos de diagnóstico. [ 3 ] Las esclerosis que definen la enfermedad son los restos de lesiones desmielinizantes previas en la sustancia blanca del SNC de un paciente ( encefalomielitis ) que muestran características especiales, como desmielinización confluente en lugar de perivenosa. [ 4 ]

Existen tres fases en las que una afección subyacente desconocida puede causar daño en la esclerosis múltiple:

  1. Un factor soluble desconocido (producido por células T CD8+ o células B CD20+) crea un entorno tóxico que activa la microglía. [ 5 ] [ 6 ]
  2. En el cerebro y la médula espinal aparecen áreas anormales en la resonancia magnética con daño oculto ( NAWM, NAGM, DAWM ). Se observan algunos cúmulos de microglía activada, transección axonal y degeneración de la mielina. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]
  3. Aparecen fugas en la barrera hematoencefálica y las células inmunitarias se infiltran, causando desmielinización . [ 10 ] y destrucción de axones. [ 11 ]

La esclerosis múltiple se diferencia de otras enfermedades desmielinizantes inflamatorias idiopáticas por sus lesiones corticales subpiales confluentes . Este tipo de lesiones son el hallazgo más específico de la EM, ya que están presentes exclusivamente en pacientes con EM, aunque actualmente solo se pueden detectar en la autopsia. [ 12 ]

La mayoría de los hallazgos de EM se producen dentro de la sustancia blanca, y las lesiones aparecen principalmente en una distribución periventricular (agrupadas alrededor de los ventrículos del cerebro). Además de la desmielinización de la sustancia blanca , la corteza y los núcleos profundos de la sustancia gris (SG) pueden verse afectados, junto con una lesión difusa de la SGN. [ 13 ] La atrofia de la SG es independiente de las lesiones clásicas de EM y se asocia con discapacidad física, fatiga y deterioro cognitivo en EM . [ 14 ]

Al menos cinco características están presentes en los tejidos del SNC de pacientes con EM: inflamación más allá de las lesiones clásicas de la sustancia blanca, producción intratecal de Ig con bandas oligoclonales , un entorno que favorece la persistencia de células inmunitarias y una alteración de la barrera hematoencefálica fuera de las lesiones activas. [ 15 ] Las cicatrices que dan nombre a la enfermedad son producidas por astrocitos que reparan lesiones antiguas. [ 16 ] La EM está activa incluso durante los períodos de remisión. [ 17 ]

Estructuras linfoides terciarias meníngeas

Los agregados similares a folículos en las meninges se forman solo en la EM secundaria progresiva. [ 18 ] y se correlacionan con el grado de desmielinización cortical subpial y atrofia cerebral, lo que sugiere que podrían contribuir a la patología cortical en la EMSP. [ 18 ]

Estos folículos linfoides ectópicos están compuestos principalmente por células B infectadas por EBV . [ 19 ]

Patrones de desmielinización

Se han identificado cuatro patrones de daño diferentes en los tejidos cerebrales de los pacientes. El informe original sugiere que puede haber varios tipos de EM con diferentes causas inmunitarias, y que la EM puede ser una familia de varias enfermedades. Aunque originalmente se requería una biopsia para clasificar las lesiones de un paciente, desde 2012 es posible clasificarlas mediante un análisis de sangre [ 20 ] que busca anticuerpos contra 7 lípidos, tres de los cuales son derivados del colesterol [ 21 ]. Se cree que los cristales de colesterol perjudican la reparación de la mielina y agravan la inflamación. [ 22 ] [ 23 ]

Se cree que podrían estar relacionados con diferencias en el tipo de enfermedad y el pronóstico , y quizás con distintas respuestas al tratamiento. En cualquier caso, comprender los patrones de las lesiones puede aportar información sobre las diferencias individuales en la enfermedad y permitir a los médicos tomar decisiones terapéuticas más eficaces.

Según uno de los investigadores que participó en el estudio original, «dos patrones (I y II) mostraron similitudes notables con la encefalomielitis autoinmune mediada por células T o por células T y anticuerpos, respectivamente. Los otros patrones (III y IV) sugerían fuertemente una distrofia primaria de oligodendrocitos, similar a la desmielinización inducida por virus o toxinas, más que a la autoinmunidad».

Los cuatro patrones identificados son: [ 24 ]

Patrón I
La cicatriz presenta linfocitos T y macrófagos alrededor de los vasos sanguíneos, con preservación de los oligodendrocitos , pero sin signos de activación del sistema del complemento . [ 25 ]
Patrón II
La cicatriz presenta células T y macrófagos alrededor de los vasos sanguíneos, con preservación de los oligodendrocitos, como antes, pero también se pueden encontrar signos de activación del sistema del complemento . [ 26 ] Este patrón se ha considerado similar al daño observado en la NMO, aunque el daño de AQP4 no aparece en las lesiones de EM de patrón II [ 27 ] Sin embargo, se ha informado que el patrón II responde a la plasmaféresis , [ 28 ] lo que apunta a algo patógeno en el suero sanguíneo.
La infiltración del sistema del complemento en estos casos convierte este patrón en un candidato para la investigación de conexiones autoinmunes como anti- Kir4.1 , [ 29 ] anti- Anoctamin-2 [ 30 ] o EM mediada por anti-MOG [ 31 ]. Respecto a esta última posibilidad, la investigación ha encontrado anticuerpos anti-MOG en algunos pacientes con EM de patrón II. [ 32 ]
Se ha demostrado que las células T patógenas de patrón II son diferentes de otras [ 33 ] [ 34 ] La caracterización funcional muestra que las células T que liberan citocinas Th2 y ayudan a las células B dominan el infiltrado de células T en las lesiones cerebrales de patrón II. [ 33 ]
Patrón III
Las cicatrices son difusas con inflamación, oligodendrogliopatía distal , activación microglial y pérdida de la glicoproteína asociada a la mielina (MAG). Se considera atípico y una superposición entre la EM y la esclerosis concéntrica de Balo . Las cicatrices no rodean los vasos sanguíneos y aparece un borde de mielina preservada alrededor de los vasos. Hay evidencia de remielinización parcial y apoptosis de oligodendrocitos. Al principio, algunos investigadores pensaron que era una etapa temprana de la evolución de otros patrones. [ 35 ] [ 36 ] Recientemente, se piensa que representa una lesión similar a la isquemia con ausencia de bandas oligoclonales en el LCR, relacionada con la patogénesis de la esclerosis concéntrica de Balo . [ 37 ]
Patrón IV
La cicatriz presenta bordes definidos y degeneración de oligodendrocitos , con un borde de sustancia blanca de aspecto normal . Hay una ausencia de oligodendrocitos en el centro de la cicatriz. No se observa activación del complemento ni pérdida de MAG.

Estas diferencias son perceptibles solo en lesiones tempranas [ 38 ] y la heterogeneidad fue controvertida durante algún tiempo porque algunos grupos de investigación pensaron que estos cuatro patrones podrían ser consecuencia de la edad de las lesiones. [ 39 ] Sin embargo, después de cierto debate entre grupos de investigación, el modelo de cuatro patrones es aceptado y el caso excepcional encontrado por Prineas ha sido clasificado como NMO [ 40 ] [ 41 ]

Para algunos equipos de investigación, esto significa que la EM es una enfermedad inmunopatogénicamente heterogénea. Esta última hipótesis se ve corroborada por un estudio reciente que demostró diferencias significativas en los hallazgos rutinarios del líquido cefalorraquídeo entre pacientes con lesiones de patrón I y pacientes con lesiones que no son de patrón I, incluyendo la ausencia de bandas oligoclonales restringidas al LCR, en la mayoría de los pacientes de patrón II y III. [ 42 ] Finalmente, algunos previamente diagnosticados con EM de patrón II resultaron tener en realidad encefalomielitis relacionada con MOG-IgG, lo que sugiere que tanto los criterios diagnósticos clínico-radiológicos actuales para la EM como los criterios histopatológicos para la EM pueden ser insuficientemente específicos. Esto ya fue indicado por estudios previos que encontraron una tasa relativamente alta de falsos diagnósticos de EM entre pacientes con trastornos del espectro de neuromielitis óptica positivos para AQP4-IgG o encefalomielitis MOG. Actualmente, los anticuerpos contra lípidos y péptidos en suero, detectados mediante microarrays , pueden usarse como marcadores del subtipo patológico dado por biopsia cerebral . [ 43 ]

Otro avance en este campo es el hallazgo de que algunas lesiones presentan defectos mitocondriales que podrían distinguir los tipos de lesiones. [ 44 ]

Fisiología de la EM

En la esclerosis múltiple, se observan simultáneamente inflamación, desmielinización y neurodegeneración. Algunos ensayos clínicos han demostrado que la inflamación produce tanto las recaídas como la desmielinización, y que la neurodegeneración (transección axonal) es independiente de la inflamación, produce la discapacidad acumulativa y progresa incluso cuando la inflamación y la desmielinización se retrasan. [ 45 ] Parece que la neurodegeneración es producida por mitocondrias dañadas , que a su vez provienen de la activación de la microglía . [ 46 ]

Actualmente se desconoce la causa principal de la EM; si la EM es una enfermedad heterogénea, el proceso de desarrollo de las lesiones no sería único. En particular, algunos pacientes con EM primaria progresiva que presentan un curso clínico especial denominado esclerosis múltiple rápidamente progresiva podrían tener una causa genética específica [ 47 ] y un proceso de desarrollo diferente.

En el cerebro aparecen varios tipos de daño: sustancia blanca de apariencia normal (NAWM) y lesiones características . Los cambios en la NAWM incluyen daño axonal sin desmielinización, inflamación de bajo grado y activación microglial y astrocítica [ 48 ].

desarrollo de lesiones de EM

Ilustración de los cuatro tipos diferentes de células gliales que se encuentran en el sistema nervioso central: células ependimarias, astrocitos, células microgliales y oligodendrocitos.

Las lesiones de EM se desarrollan dentro de las áreas de NAWM. Su forma está influenciada por su actividad [ 49 ].

La secuencia de eventos más aceptada es la aparición primero de NAWM, luego las llamadas lesiones preactivas, con microglía activada, y finalmente la ruptura de la BBB ( barrera hematoencefálica ), que permite la entrada de linfocitos T al SNC. Esto marca el comienzo de un ataque autoinmune que destruye la mielina en las lesiones activas. [ 50 ] Cuando el ataque se resuelve, se forma una cicatriz glial característica por astrocitos.

Los modelos actuales se pueden dividir en dos categorías: de adentro hacia afuera y de afuera hacia adentro . En el primero, se plantea la hipótesis de que un problema en las células del SNC produce una respuesta inmune que destruye la mielina y posteriormente rompe la barrera hematoencefálica (BHE). En el segundo, un factor externo produce fugas en la BHE, ingresa al SNC y destruye la mielina y los axones. [ 51 ] Cualquiera que sea la condición subyacente de la EM, parece que el daño es desencadenado por un factor soluble desconocido en el LCR, potencialmente producido en áreas meníngeas; este factor puede difundirse en el parénquima cortical y destruir la mielina ya sea directa o indirectamente a través de la activación de la microglía. [ 12 ]

La evolución de una lesión preactiva está relacionada con la reactividad de la microglía . Se ha observado una mayor expresión de marcadores de superficie celular proinflamatorios en la sustancia blanca normal y en las lesiones "iniciales", lo que corresponde a una denominada pérdida del equilibrio homeostático de la microglía. [ 52 ]

Algunos autores informan de la formación activa de lesiones antes de la ruptura de la BBB; [ 53 ] otros señalan a la adipsina como un factor de la ruptura. [ 54 ]

Las lesiones de EM están impulsadas principalmente por células T. Recientemente se ha descubierto que las células B también están implicadas. [ 55 ]

Alteración de la barrera hematoencefálica

La barrera hematoencefálica ( BHE ) es una barrera protectora que impide la entrada de sustancias extrañas al sistema nervioso. La disrupción de la BHE se produce cuando los linfocitos penetran la barrera y se considera uno de los problemas iniciales en las lesiones de la EM. [ 56 ]

La barrera hematoencefálica (BHE) está compuesta por células endoteliales que recubren las paredes de los vasos sanguíneos del sistema nervioso central. A diferencia de las células endoteliales normales, las células que recubren la BHE están conectadas por ocludina y claudina , que forman uniones estrechas para crear una barrera que impide el paso de moléculas de mayor tamaño, como las proteínas. Para atravesarla, las moléculas deben ser captadas por proteínas transportadoras o debe producirse una alteración en la permeabilidad de la BHE, como interacciones con proteínas adaptadoras asociadas , como ZO-1, ZO-2 y ZO-3. [ 57 ]

La barrera hematoencefálica (BHE) se ve comprometida debido al reclutamiento activo de linfocitos y monocitos y su migración a través de ella. La liberación de quimiocinas permite la activación de moléculas de adhesión en los linfocitos y monocitos, lo que resulta en una interacción con las células endoteliales de la BHE, que a su vez activan la expresión de metaloproteinasas de matriz para degradar la barrera. [ 57 ] Esto provoca la disrupción de la BHE, causando un aumento en la permeabilidad de la barrera debido a la degradación de las uniones estrechas que mantienen su integridad. Inducir la formación de uniones estrechas puede restaurar la integridad de la BHE y reducir su permeabilidad, lo que puede utilizarse para disminuir el daño causado por la migración de linfocitos y monocitos a través de la barrera, ya que la integridad restaurada restringiría su movimiento. [ 58 ]

Tras la ruptura de la barrera, pueden aparecer síntomas como hinchazón . La activación de macrófagos y linfocitos, y su migración a través de la barrera, puede provocar ataques directos a las vainas de mielina dentro del sistema nervioso central, lo que conduce al evento característico de desmielinización observado en la EM. [ 59 ] Una vez que se ha producido la desmielinización, los componentes degradados de la vaina de mielina, como las proteínas básicas de la mielina y las glicoproteínas de los oligodendrocitos de la mielina , se utilizan como factores de identificación para facilitar una mayor actividad inmunitaria sobre las vainas de mielina. La actividad de los macrófagos y linfocitos también induce una mayor activación de las citocinas, lo que promueve la actividad inflamatoria, así como la activación continua de proteínas como las metaloproteinasas de matriz, que tienen un efecto perjudicial sobre la integridad de la BHE. [ 60 ]

Recientemente se ha descubierto que el daño a la BBB ocurre incluso en lesiones que no presentan realce. [ 61 ] La EM tiene un componente vascular importante. [ 62 ]

Estudio post mortem de la barrera hematoencefálica

Los estudios post mortem de la barrera hematoencefálica, especialmente del endotelio vascular, muestran anomalías inmunológicas. Los microvasos en las áreas periplaca coexpresaron HLA-DR y VCAM-1, algunos otros HLA-DR y el receptor del activador del plasminógeno de la uroquinasa, y otros HLA-DR e ICAM-1. [ 63 ]

Barrera hematoencefálica in vivo

La sustancia blanca dañada se conoce como "sustancia blanca de apariencia normal" (NAWM) y es donde aparecen las lesiones. [ 10 ] Estas lesiones se forman en la NAWM antes de la ruptura de la barrera hematoencefálica. [ 64 ]

La BHE puede romperse centrípetamente (la forma más normal) o centrífugamente. [ 65 ] Se propusieron varios disruptores bioquímicos posibles. Algunas hipótesis sobre cómo se compromete la BHE giran en torno a la presencia de compuestos en la sangre que podrían interactuar con los vasos solo en las áreas de NAWM. La permeabilidad de dos citocinas , la interleucina 15 y el LPS , puede estar involucrada en la ruptura de la BHE. [ 66 ] La ruptura es responsable de la infiltración de monocitos y la inflamación en el cerebro. [ 67 ] La migración de monocitos y la adhesión mediada por LFA-1 al endotelio microvascular cerebral está regulada por SDF-1alfa a través de la quinasa Lyn . [ 68 ]

Mediante nanopartículas de hierro, se puede detectar la participación de los macrófagos en la ruptura de la barrera hematoencefálica (BHE). [ 69 ] Las metaloproteinasas de matriz desempeñan un papel especial . Estas aumentan la permeabilidad de la BHE a las células T, especialmente en el caso de la MMP-9 [ 60 ] y se supone que están relacionadas con el mecanismo de acción de los interferones. [ 70 ]

Se debate si la disfunción de la BHE es la causa o la consecuencia de la EM [ 71 ] , ya que las células T activadas pueden atravesar una BHE sana cuando expresan proteínas de adhesión. [ 72 ] Además, las células T activadas pueden atravesar una BHE sana cuando expresan proteínas de adhesión. [ 72 ] (Las moléculas de adhesión también podrían desempeñar un papel en la inflamación [ 73 ] ) En particular, una de estas proteínas de adhesión implicadas es ALCAM (Molécula de Adhesión Celular de Leucocitos Activados, también llamada CD166 ), y está en estudio como objetivo terapéutico. [ 74 ] Otra proteína implicada es CXCL12 , [ 75 ] que también se encuentra en biopsias cerebrales de elementos inflamatorios, [ 76 ] y que podría estar relacionada con el comportamiento de CXCL13 bajo terapia con metilprednisolona . [ 77 ] Se han propuesto algunos modelos bioquímicos moleculares para las recaídas. [ 78 ]

Normalmente, el realce con gadolinio se utiliza para mostrar la disrupción de la barrera hematoencefálica en las resonancias magnéticas. [ 79 ] Las uniones estrechas anormales están presentes tanto en la esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP) como en la esclerosis múltiple primaria progresiva (EMPP). Aparecen en lesiones activas de la sustancia blanca y en la sustancia gris en la EMSP. Persisten en lesiones inactivas, particularmente en la EMPP. [ 80 ]

Una deficiencia de ácido úrico estuvo implicada en este proceso. El ácido úrico añadido en concentraciones fisiológicas (es decir, alcanzar concentraciones normales) es terapéutico en la EM al prevenir la ruptura de la BHE mediante la inactivación del peroxinitrito . [ 81 ] El bajo nivel de ácido úrico encontrado en personas con EM es manifiestamente causal más que una consecuencia del daño tisular en las lesiones de la sustancia blanca, [ 82 ] pero no en las lesiones de la sustancia gris. [ 83 ] Los niveles de ácido úrico son más bajos durante las recaídas. [ 84 ]

Causas propuestas

Se desconoce la causa de la esclerosis múltiple. Junto con las lesiones de la sustancia blanca, aparecen diversos problemas, como lesiones corticales y alteraciones en tejidos de apariencia normal. Se han propuesto varias teorías para explicarla.

Algunas áreas que parecen normales en una resonancia magnética convencional se ven anormales en técnicas especiales, como la resonancia magnética con transferencia de magnetización (MTR-MRI). Estas se denominan sustancia blanca de apariencia normal (NAWM, por sus siglas en inglés) y sustancia gris de apariencia normal (NAGM, por sus siglas en inglés). Se desconoce la causa de la aparición de estas áreas en el cerebro, pero parece claro que se localizan principalmente en los ventrículos y que predicen la evolución de la enfermedad. [ 85 ]

Dado que las lesiones de EM comienzan dentro de las áreas de NAWM, se espera que estas áreas sean producidas por la misma condición subyacente que produce las lesiones y, por lo tanto, por la condición subyacente final de EM, sea cual sea. [ 86 ] Históricamente, se han presentado varias teorías sobre cómo aparecen estas áreas:

Teorías autoinmunes

La búsqueda de un autoantígeno ha llevado mucho tiempo, pero al menos se ha informado de uno. Se trata de la enzima GDP-L-fucosa sintasa . [ 87 ] [ 88 ]

Esta teoría también podría explicar en parte por qué algunos pacientes informan de una mejoría con el tratamiento dietético.

HERV

Se han detectado retrovirus endógenos humanos (HERV) en pacientes con esclerosis múltiple desde hace varios años. De hecho, una de las familias, el retrovirus endógeno humano-W, se descubrió inicialmente durante el estudio de pacientes con esclerosis múltiple.

Investigaciones recientes (2019) señalan a uno de los virus HERV-W (pHEV-W), y específicamente a una de las proteínas de la cápside viral , que activa la microglía in vitro. La microglía activada, a su vez, produce desmielinización. [ 89 ] Algunas interacciones entre el virus de Epstein-Barr y los HERV podrían ser el desencadenante de las reacciones de la microglía en la EM. [ 90 ] En apoyo a este estudio, un anticuerpo monoclonal contra la cápside viral ( Temelimab ) ha mostrado buenos resultados en ensayos de fase IIb. [ 91 ]

  • La patología venosa se ha asociado con la EM durante más de un siglo. El patólogo Georg Eduard Rindfleisch observó en 1863 que las lesiones asociadas a la inflamación se distribuían alrededor de las venas. [ 92 ] Otros autores, como Tracy Putnam [ 93 ], señalaron obstrucciones venosas.
  • Flujo mecánico: Posteriormente, el enfoque se centró en anomalías hemodinámicas más sutiles, que mostraban cambios previos en la sustancia gris subcortical [ 86 ] y en la sustancia negra [ 94 ] . Sin embargo, tales informes de una "causa hemodinámica de EM" no son universales, y posiblemente ni siquiera comunes. En este momento, la evidencia es en gran medida anecdótica y algunos pacientes con EM no presentan problemas de flujo sanguíneo. Es posible que los problemas vasculares sean un factor agravante, como muchos otros en la EM. De hecho, la investigación, al demostrar que los pacientes sin problemas hemodinámicos prueban que esta no es la única causa de la EM.
  • Endotelio: Otras teorías apuntan a una posible disfunción endotelial primaria. [ 95 ] La importancia del comportamiento vascular anómalo en la patogénesis de la EM también ha sido confirmada de forma independiente por resonancia magnética de siete teslas . [ 96 ] Se informa que varios estudios han aportado evidencia de oclusión vascular en la EM, lo que sugiere la posibilidad de una lesión vascular primaria en las lesiones de EM o, al menos, que ocasionalmente están correlacionadas. [ 97 ]
  • Insuficiencia venosa: Algunas lesiones medulares morfológicamente especiales (en forma de cuña) también se han relacionado con la insuficiencia venosa. [ 98 ]
  • Infección de la BBB: También se ha señalado que algunos agentes infecciosos con correlación positiva con la EM, especialmente Chlamydia pneumoniae , pueden causar problemas en las paredes de las venas y arterias [ 99 ].
  • CCSVI: El término "insuficiencia venosa cerebroespinal crónica" fue acuñado en 2008 por Paolo Zamboni, quien la describió en pacientes con esclerosis múltiple. En lugar de problemas venosos intracraneales, describió obstrucciones extracraneales y afirmó que la ubicación de dichas obstrucciones parecía influir en el curso clínico de la enfermedad. [ 100 ] Según Zamboni, la CCSVI tenía una alta sensibilidad y especificidad para diferenciar a individuos sanos de aquellos con esclerosis múltiple . [ 101 ] Los resultados de Zamboni fueron criticados ya que algunos de sus estudios no fueron ciegos y necesitan ser verificados por estudios adicionales. [ 100 ] [ 101 ] A partir de 2010La teoría se considera al menos defendible [ 102 ].
  • En 2010 se publicó una evidencia más detallada de una correlación entre el lugar y el tipo de malformaciones venosas visualizadas y los síntomas de esclerosis múltiple reportados en los mismos pacientes. [ 103 ]
  • Se han encontrado problemas hemodinámicos en el flujo sanguíneo de pacientes con EM usando Doppler, [ 104 ] inicialmente usando ecografía dúplex transcraneal codificada por color (TCCS), apuntando a una relación con una enfermedad vascular llamada insuficiencia venosa cerebroespinal crónica (CCSVI). [ 105 ] [ 106 ] En 2010 hubo resultados contradictorios al evaluar la relación entre EM y CCSVI. [ 107 ] [ 108 ] [ 109 ] [ 110 ] pero es importante señalar que han aparecido positivos entre los estudios ciegos.
  • Flujo de LCR: Otras teorías se centran en el posible papel del deterioro del flujo de líquido cefalorraquídeo . [ 111 ] Esta teoría podría ser parcialmente consistente con la anterior. [ 112 ] Actualmente se ha realizado un pequeño ensayo con 8 participantes. [ 113 ]

Composición del LCR: Kir4.1 y Anoctamina-2

Cualquiera que sea la condición primaria subyacente, se espera que sea un factor soluble en el LCR, [ 12 ] tal vez una citocina desconocida o ceramida , o una combinación de ellas. También podrían estar involucradas las células B y la microglía. [ 114 ] [ 115 ] En particular, se sabe que las células B de pacientes con EM secretan una toxina desconocida contra los oligodendrocitos [ 116 ]

Se ha informado varias veces que el LCR de algunos pacientes con EM puede dañar la mielina en cultivos [ 117 ] [ 118 ] [ 119 ] [ 120 ] [ 121 ] y en ratones [ 122 ] [ 123 ] y las ceramidas han entrado recientemente en escena. [ 124 ] Cualquiera que sea el problema, produce apoptosis de neuronas con respecto a los astrocitos [ 125 ]

En 2012 se informó que un subconjunto de pacientes con EM tienen un estado seropositivo anti- Kir4.1 , [ 126 ] que puede representar hasta un 47% de los casos de EM, y el estudio ha sido reproducido por al menos otros dos grupos. [ 127 ] [ 128 ]

En 2016 se informó una asociación similar para anti- Anoctamina -2 [ 129 ].

Si se confirma la existencia de alguno de estos subtipos de EM, la situación sería similar a la ocurrida con la enfermedad de Devic y la aquaporina-4 . La EM podría considerarse una afección heterogénea o bien se definiría una nueva entidad médica para estos casos.

Teorías primarias de neurodegeneración

Algunos autores proponen un factor neurodegenerativo primario. Quizás el argumento más sólido que respalda esta teoría proviene de la comparación con la NMO. Si bien la desmielinización autoinmune es intensa, los axones se conservan, lo que demuestra que el modelo estándar de desmielinización primaria no se sostiene. [ 130 ] La teoría de la degeneración transináptica es compatible con otros modelos basados ​​en la bioquímica del LCR. [ 131 ]

Otros proponen un estrés de los oligodendrocitos como disfunción primaria, que activa la microglía creando las áreas NAWM [ 132 ] y otros proponen un desencadenante intrínseco del SNC aún desconocido que induce la activación y agrupación de la microglía, que señalan que podría ser nuevamente una lesión axonal o estrés de los oligodendrocitos. [ 133 ]

Finalmente, otros autores señalan una patología cortical que comienza en la capa externa del cerebro ( superficie pial ) y progresa extendiéndose hacia las capas internas del cerebro [ 134 ].

Causas genéticas

Como se esperaba, la EM es una enfermedad heterogénea y el proceso de desarrollo de las lesiones no sería único. En particular, se ha descubierto que algunos pacientes con EM primaria progresiva tienen una variante genética especial llamada esclerosis múltiple rápidamente progresiva [ 47 ] que se comportaría de manera diferente a lo que aquí se explica.

Se debe a una mutación dentro del gen NR1H3 , una mutación de arginina a glutamina en la posición p.Arg415Gln, en un área que codifica la proteína LXRA .

Biomarcadores

Principal: Biomarcadores de la esclerosis múltiple

Se están investigando varios biomarcadores para el diagnóstico, la evolución de la enfermedad y la respuesta a la medicación (actual o prevista). Si bien la mayoría aún están en fase de investigación, algunos ya están bien establecidos:

  • Bandas oligoclonales : Presentan proteínas que se encuentran en el SNC o en la sangre. Aquellas que se encuentran en el SNC pero no en la sangre sugieren un diagnóstico de EM.
  • Reacción MRZ: Una respuesta inmune antiviral poliespecífica contra los virus del sarampión , la rubéola y el zóster descubierta en 1992. [ 135 ] En algunos informes, la MRZR mostró una sensibilidad menor que la OCB (70% frente a 100%), pero una especificidad mayor (69% frente a 92%) para la EM. [ 135 ]
  • cadenas ligeras libres (FLC). Varios autores han informado que son comparables o incluso mejores que las bandas oligoclonales. [ 136 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Golan, Daniel; Staun-Ram, Elsebeth; Miller, Ariel (2016). "Cambio de paradigmas en la esclerosis múltiple". Current Opinion in Neurology . 29 (3): 354– 361. doi : 10.1097/WCO.0000000000000324 . PMID 27070218. S2CID 20562972 .  
  2. ↑ Dutta R, Trapp BD (junio de 2006). "Patología y definición de la esclerosis múltiple". Rev Prat . 56 (12): 1293–8 . PMID 16948216 . 
  3. ↑ Fakhredin RB, Saade C, Kerek R, El-Jamal L, Khoury SJ, El-Merhi F (27 de julio de 2016). " Imágenes en esclerosis múltiple: una nueva perspectiva sobre las lesiones" . J. Med. Imaging Radiat. Oncol . 60 (5): 577– 586. doi : 10.1111/1754-9485.12498 . PMID 27464473. S2CID 5005413 .  
  4. ↑ Young NP, Weinshenker BG, Parisi JE, Scheithauer B, Giannini C, Roemer SF, Thomsen KM, Mandrekar JN, Erickson BJ, Lucchinetti CF (2010). "Desmielinización perivenosa: asociación con encefalomielitis diseminada aguda clínicamente definida y comparación con esclerosis múltiple confirmada patológicamente" . Brain . 133 ( 2): 333– 348. doi : 10.1093/brain/awp321 . PMC 2822631. PMID 20129932 .  
  5. ↑ Lassman H (marzo de 2019). "Los conceptos cambiantes en la neuropatología de los trastornos desmielinizantes adquiridos del sistema nervioso central". Curr Opin Neurol . 32 (3): 313–319 . doi : 10.1097/WCO.0000000000000685 . PMID 30893100. S2CID 84841404 .  
  6. ↑ Lassman H (2019). " Mecanismos patogénicos asociados con diferentes cursos clínicos de esclerosis múltiple" . Front Immunol . 9 3116. doi : 10.3389/fimmu.2018.03116 . PMC 6335289. PMID 30687321 .  
  7. ↑ van der Valk P, Amor S (2009). "Lesiones preactivas en la esclerosis múltiple". Curr Opin Neurol . 22 (3): 207– 13. doi : 10.1097/WCO.0b013e32832b4c76 . PMID 19417567 . S2CID 46351467 .  
  8. ↑ Bsibsi M, Holtman IR, Gerritsen WH, Eggen BJ, Boddeke E, van der Valk P, van Noort JM, Amor S (2013). "La alfa-B-cristalina induce una respuesta microglial inmunorreguladora y antiviral en lesiones preactivas de esclerosis múltiple" . J Neuropathol Exp Neurol . 72 (10): 970–9 . doi : 10.1097/NEN.0b013e3182a776bf . PMID 24042199 . 
  9. ↑ Ontaneda; et al. (noviembre de 2014). "Identificación del inicio de la lesión por esclerosis múltiple: un estudio DTI seriado" . J Neuroimaging . 24 (6): 569– 76. doi : 10.1111/jon.12082 . PMC 4221810. PMID 25370339 .   
  10. 1 2 Goodkin DE, Rooney WD, Sloan R, et al. (diciembre de 1998). "Un estudio en serie de nuevas lesiones de EM y la sustancia blanca de la que surgen" . Neurology . 51 ( 6): 1689– 97. doi : 10.1212/wnl.51.6.1689 . PMID 9855524. S2CID 21375563. Archivado del original el 22 de mayo de 2008. Recuperado el 28 de septiembre de 2008 .   
  11. ↑ Tallantyre EC, Bø L, Al-Rawashdeh O, Owens T, Polman CH, Lowe JS, Evangelou N (abril de 2010). "Evidencia clínico-patológica de que la pérdida axonal subyace a la discapacidad en la esclerosis múltiple progresiva". Mult Scler . 16 (4): 406– 411. doi : 10.1177/1352458510364992 . PMID 20215480. S2CID 8176814 .  
  12. 1 2 3 Lassmann Hans (2014). "Esclerosis múltiple: lecciones de la neuropatología molecular". Neurología experimental . 262 : 2–7 . doi : 10.1016/j.expneurol.2013.12.003 . PMID 24342027. S2CID 25337149 .  
  13. ↑ Lassmann H, Brück W, Lucchinetti CF (abril de 2007). " La inmunopatología de la esclerosis múltiple: una visión general" . Brain Pathol . 17 (2): 210–8 . doi : 10.1111 / j.1750-3639.2007.00064.x . PMC 8095582. PMID 17388952. S2CID 20047423 .   
  14. ↑ Pirko I, Lucchinetti CF, Sriram S, Bakshi R (febrero de 2007). "Afectación de la materia gris en la esclerosis múltiple". Neurology . 68 (9): 634– 42. doi : 10.1212/01.wnl.0000250267.85698.7a . PMID 17325269. S2CID 40321377 .  
  15. ↑ Meinl E, Krumbholz M, Derfuss T, Junker A, Hohlfeld R (noviembre de 2008). "Compartimentalización de la inflamación en el SNC: un mecanismo principal que impulsa la esclerosis múltiple progresiva". J Neurol Sci . 274 ( 1–2 ): 42–4 . doi : 10.1016/j.jns.2008.06.032 . PMID 18715571. S2CID 34995402 .  
  16. ↑ Brosnan CF, Raine CS (2013). "El astrocito en la esclerosis múltiple revisitado". Glia . 61 ( 4): 453– 465. doi : 10.1002/glia.22443 . PMID 23322421. S2CID 43783397 .  
  17. ↑ Kirov I, Patil V, Babb J, Rusinek H, Herbert J, Gonen O (junio de 2009). "La espectroscopia por RM indica actividad difusa de esclerosis múltiple durante la remisión" . J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry . 80 (12): 1330–6 . doi : 10.1136/jnnp.2009.176263 . PMC 2900785. PMID 19546105 .  
  18. 1 2 Shinji Oki (marzo de 2018). "Nuevos mecanismos de inflamación crónica en la esclerosis múltiple progresiva secundaria" . Neuroimmunology . 9 (S1): 13–19 . doi : 10.1111/cen3.12437 .
  19. ^ Serafini B, Rosicarelli B, Franciotta D, Magliozzi R, Reynolds R, Cinque P, Andreoni L, Trivedi P, Salvetti M, Faggioni A, Aloisi F (noviembre de 2007). "Infección desregulada por el virus de Epstein-Barr en el cerebro de la esclerosis múltiple" . Revista de Medicina Experimental . 204 (12): 2899–2912 . doi : 10.1084/jem.20071030 . PMC 2118531 . PMID 17984305 .  
  20. ↑ F. Quintana et al., Patrones específicos de anticuerpos séricos detectados con matrices de antígenos se asocian al desarrollo de EM en pacientes pediátricos, Neurology, 2012. Disponible gratuitamente enArchivado el 6 de junio de 2022 en Wayback Machine.
  21. ↑ "Aprovechamiento del valor clínico de los biomarcadores en la esclerosis múltiple" . Revista Internacional de Atención a la Esclerosis Múltiple . 14 : 1–20 . 2012. doi : 10.7224/1537-2073-14.S5.1 .
  22. ↑ Chen Y, Popko B (2018). "Los cristales de colesterol impiden la reparación nerviosa". Science . 359 (6376): 635– 636. Bibcode : 2018Sci...359..635C . doi : 10.1126/science.aar7369 . PMID 29439228 . S2CID 3257111 .  
  23. ↑ Cantuti-Castelvetri L, Fitzner D, Bosch-Queralt M, Weil MT, Su M, Sen P, Ruhwedel T, Mitkovski M, Trendelenburg G, Lütjohann D, Möbius W, Simons M (2018). "La eliminación defectuosa del colesterol limita la remielinización en el sistema nervioso central envejecido" . Science . 359 (6376): 684– 688. Bibcode : 2018Sci...359..684C . doi : 10.1126/science.aan4183 . hdl : 21.11116/0000-0000-2F49-B . PMID 29301957 . 
  24. ↑ Lucchinetti CF, Brück W, Rodriguez M, Lassmann H (julio de 1996). "Patrones distintos de patología de la esclerosis múltiple indican heterogeneidad en la patogénesis" . Brain Pathol . 6 (3): 259–74 . doi : 10.1111/j.1750-3639.1996.tb00854.x . PMC 7161824. PMID 8864283 .  
  25. ↑ Holmes, Nick (15 de noviembre de 2001). "Parte 1B Patología: Lección 11 - El sistema del complemento" . Archivado del original el 9 de enero de 2006. Recuperado el 10 de mayo de 2006 .
  26. ↑ Lucchinetti C, Brück W, Parisi J, Scheithauer B, Rodriguez M, Lassmann H (diciembre de 1999). "Análisis cuantitativo de oligodendrocitos en lesiones de esclerosis múltiple: estudio de 113 casos" . Brain . 122 (12): 2279–2295 . doi : 10.1093/brain/122.12.2279 . PMID 10581222 . 
  27. ↑ Kale N, Pittock SJ, Lennon VA, et al. (octubre de 2009). "Patología de esclerosis múltiple con patrón humoral II no asociada con neuromielitis óptica IgG" . Arch Neurol . 66 (10): 1298–9 . doi : 10.1001/archneurol.2009.199 . PMC 2767176. PMID 19822791 .   
  28. ↑ Wilner AN, Goodman (marzo de 2000). "Algunos pacientes con EM tienen respuestas "dramáticas" al intercambio de plasma" . Neurology Reviews . 8 (3). Archivado del original el 23 de febrero de 2001. Recuperado el 5 de mayo de 2006 .
  29. ↑ Srivastava, Rajneesh; Aslam, Muhammad; Kalluri, Sudhakar Reddy; Schirmer, Lucas; Buck, Dorothea; Tackenberg, Björn; Rothhammer, Veit; Chan, Andrew; Gold, Ralf; Berthele, Achim; Bennett, Jeffrey L.; Korn, Thomas; Hemmer, Bernhard (2012). " El canal de potasio KIR4.1 como objetivo inmunitario en la esclerosis múltiple" . New England Journal of Medicine . 367 (2): 115– 23. doi : 10.1056/NEJMoa1110740 . PMC 5131800. PMID 22784115 .  
  30. ↑ Ayoglu, Burcu; Mitsios, Nicolás; Kockum, Ingrid; Khademi, Mohsen; Zandiano, Arash; Sjoberg, Ronald; Forsström, Björn; Bredenberg, Johan; Lima Bomfim, Izaura; Holmgren, Erik; Grönlund, Hans; Guerreiro-Cacais, André Ortlieb; Abdelmagid, Nada; Uhlén, Mathías; Waterboer, Tim; Alfredsson, Lars; Mulder, enero; Schwenk, Jochen M.; Olsson, Tomás; Nilsson, Peter (2016). "Anoctamin 2 identificada como una diana autoinmune en la esclerosis múltiple" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 113 (8): 2188– 2193. Bibcode : 2016PNAS..113.2188A . doi : 10.1073/pnas.1518553113 . PMC 4776531 . PMID 26862169 .  
  31. ↑ Spadaro Melania; et al. (2015). "Histopatología y curso clínico de la encefalomielitis asociada a anticuerpos anti-MOG" . Annals of Clinical and Translational Neurology . 2 (3): 295– 301. doi : 10.1002/acn3.164 . PMC 4369279. PMID 25815356 .   
  32. ↑ Jarius S, Metz I, König FB, Ruprecht K, Reindl M, Paul F, Brück W, Wildemann B (11 de febrero de 2016). "Detección de MOG-IgG y otros 27 autoanticuerpos antigliales y antineuronales en la 'esclerosis múltiple de patrón II' y hallazgos de biopsia cerebral en un caso positivo para MOG-IgG". Mult Scler . 22 (12): 1541– 1549. doi : 10.1177/1352458515622986 . PMID 26869529. S2CID 1387384 .  
  33. 1 2 Planas Raquel; et al. (2015). "Papel central de los linfocitos Th2/Tc2 en las lesiones de esclerosis múltiple de patrón II" . Annals of Clinical and Translational Neurology . 2 (9): 875– 893. doi : 10.1002/acn3.218 . PMC 4574806. PMID 26401510 .   
  34. ↑ Antel JP, Ludwin SK, Bar-Or A (2015). "Secuenciación de la heterogeneidad inmunopatológica en la esclerosis múltiple" . Annals of Clinical and Translational Neurology . 2 (9): 873– 874. doi : 10.1002/acn3.230 . PMC 4574805. PMID 26401509 .  
  35. ↑ Barnett MH, Prineas JW (abril de 2004). "Esclerosis múltiple remitente-recurrente: patología de la lesión de nueva formación" ( PDF) . Annals of Neurology . 55 (4): 458– 68. doi : 10.1002/ana.20016 . PMID 15048884. S2CID 5659495. Archivado del original (PDF) el 29 de octubre de 2013. Recuperado el 28 de octubre de 2009 .  
  36. ↑ Marik, C.; Felts, PA; Bauer, J.; Lassmann, H.; Smith, KJ (2007). "Génesis de lesiones en un subconjunto de pacientes con esclerosis múltiple: ¿un papel para la inmunidad innata?" . Brain . 130 (11): 2800– 2815. doi : 10.1093/brain/awm236 . PMC 2981817 . PMID 17956913 .  
  37. ↑ Hardy TA, Tobin WO, Lucchinetti CF (2016). "Explorando la superposición entre la esclerosis múltiple, la desmielinización tumefactiva y la esclerosis concéntrica de Baló". Multiple Sclerosis Journal . 22 (8): 986– 992. doi : 10.1177/1352458516641776 . PMID 27037180. S2CID 3810418 .  {{cite journal}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  38. ↑ Breij EC, Brink BP, Veerhuis R, et al. (2008). "Homogeneidad de las lesiones desmielinizantes activas en la esclerosis múltiple establecida". Annals of Neurology . 63 (1): 16– 25. doi : 10.1002/ana.21311 . PMID 18232012. S2CID 205340842 .   
  39. ↑ Michael H. Barnett; John W. Prineas (2004). "Esclerosis múltiple remitente-recurrente: patología de la lesión de nueva formación" ( PDF) . Annals of Neurology . 55 (1): 458– 468. doi : 10.1002/ana.20016 . PMID 15048884. S2CID 5659495. Archivado del original (PDF) el 4 de marzo de 2016. Consultado el 21 de marzo de 2011 .  
  40. ↑ Brück W, Popescu B, Lucchinetti CF, Markovic-Plese S, Gold R, Thal DR, Metz I (septiembre de 2012). "Las lesiones de neuromielitis óptica pueden aportar información al debate sobre la heterogeneidad de la esclerosis múltiple". Ann Neurol . 72 (3): 385–94 . doi : 10.1002 / ana.23621 . PMID 23034911. S2CID 1662420 .  
  41. ↑ Arnold P, Mojumder D, Detoledo J, Lucius R, Wilms H (febrero de 2014). "Procesos fisiopatológicos en la esclerosis múltiple: enfoque en el factor nuclear eritroide-2 relacionado con el factor 2 y vías emergentes" . Clin Pharmacol . 6 : 35–42 . doi : 10.2147/CPAA.S35033 . PMC 3938468. PMID 24591852 .  
  42. ↑ Jarius S, König FB, Metz I, Ruprecht K, Paul F, Brück W, Wildemann B (29 de agosto de 2017). "Los patrones II y III de EM son entidades distintas del patrón I de EM: evidencia del análisis del líquido cefalorraquídeo" . J Neuroinflammation . 14 (1) 171. doi : 10.1186/s12974-017-0929-z . PMC 5576197. PMID 28851393 .  
  43. ↑ Quintana FJ, Farez MF, Viglietta V, et al. (diciembre de 2008). "Los microarrays de antígenos identifican firmas únicas de autoanticuerpos séricos en subtipos clínicos y patológicos de esclerosis múltiple" . Proc Natl Acad Sci USA . 105 (48): 18889– 94. Bibcode : 2008PNAS..10518889Q . doi : 10.1073/pnas.0806310105 . PMC 2596207. PMID 19028871 .   
  44. ↑ Mahad D, Ziabreva I, Lassmann H, Turnbull D (2008). "Defectos mitocondriales en lesiones agudas de esclerosis múltiple" . Brain . 131 (Pt 7): 1722–35 . doi : 10.1093/brain/awn105 . PMC 2442422. PMID 18515320 .  
  45. ↑ Coles AJ, Wing MG, Molyneux P, Paolillo A, Davie CM, Hale G, et al. (1999). "El tratamiento con anticuerpos monoclonales expone tres mecanismos subyacentes al curso clínico de la esclerosis múltiple". Ann Neurol . 46 (3): 296– 304. doi : 10.1002/1531-8249(199909)46:3 < 296::AID-ANA4 > 3.0.CO ; 2- # . PMID 10482259. S2CID 13969069 .   
  46. ↑ Witte ME, Mahad DJ, Lassmann H, Horssen J (2014). "La disfunción mitocondrial contribuye a la neurodegeneración en la esclerosis múltiple". Trends in Molecular Medicine . 20 (3): 179– 187. doi : 10.1016/j.molmed.2013.11.007 . PMID 24369898 . 
  47. 1 2 Wang Zhe; et al. (2016). "Receptor nuclear NR1H3 en la esclerosis múltiple familiar" . Neuron . 90 ( 5): 948– 954. doi : 10.1016/j.neuron.2016.04.039 . PMC 5092154. PMID 27253448 .   
  48. ↑ Abdelhak A, Weber MS, Tumani H (2017). " Esclerosis múltiple primaria progresiva: armando el rompecabezas" . Front. Neurol . 8 234: 8– 234. doi : 10.3389/fneur.2017.00234 . PMC 5449443. PMID 28620346 .  
  49. ↑ Sivakolundu, Dinesh K.; Hansen, Madison R.; West, Kathryn L.; Wang, Yeqi; Stanley, Thomas; Wilson, Andrew; McCreary, Morgan; Turner, Monroe P.; Pinho, Marco C.; Newton, Braeden D.; Guo, Xiaohu; Rypma, Bart; Okuda, Darin T. (27 de enero de 2019). "La fenotipificación tridimensional de lesiones y la caracterización fisiológica informan sobre la capacidad de remielinización en la esclerosis múltiple" . Journal of Neuroimaging . 29 (5): 605– 614. doi : 10.1111/jon.12633 . PMID 31148298. S2CID 171094100 – vía Wiley Online Library.  
  50. ↑ Allen IV, McQuaid S, Mirakhur M, Nevin G (2001). "Anomalías patológicas en la sustancia blanca de apariencia normal en la esclerosis múltiple". Neurological Sciences . 22 (2): 141– 144. doi : 10.1007/s100720170012 . PMID 11603615 . S2CID 26091720 .  
  51. ↑ Tsunoda I, Fujinami RS (2002). "Modelos de adentro hacia afuera versus de afuera hacia adentro para la desmielinización inducida por virus: daño axonal desencadenante de la desmielinización" . Springer Semin Immunopathol . 24 (2): 105– 25. doi : 10.1007/s00281-002-0105-z . PMC 7079941. PMID 12503060 .  
  52. ↑ Zrzavy T, Hametner S, Wimmer I, Butovsky O, Weiner HL, Lassmann H (2017). "Pérdida de microglía 'homeostática' y patrones de su activación en la esclerosis múltiple activa" . Brain . 140 (7): 1900–1913 . doi : 10.1093/brain/ awx113 . PMC 6057548. PMID 28541408 .  
  53. ↑ Werring DJ, Brassat D, Droogan AG, et al. (agosto de 2000). "La patogénesis de las lesiones y los cambios de la sustancia blanca de apariencia normal en la esclerosis múltiple: un estudio de resonancia magnética de difusión seriada". Brain . 123 (8): 1667–76 . doi : 10.1093/brain/123.8.1667 . PMID 10908196 .  
  54. ↑ Schmid, Andreas; Hochberg, Alexandra; Berghoff, Martin; Schlegel, Jutta; Karrasch, Thomas; Kaps, Manfred; Schäffler, Andreas (2016). "Cuantificación y regulación de la adipsina en el líquido cefalorraquídeo humano (LCR)". Clinical Endocrinology . 84 (2): 194– 202. doi : 10.1111/cen.12856 . PMID 26186410 . S2CID 20283115 .  
  55. ↑ Ireland, Sara J.; Guzman, Alyssa A.; Frohman, Elliot M.; Monson, Nancy L. (2016). "Las células B de pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente apoyan las respuestas Th17 neuroantígeno-específicas". Journal of Neuroimmunology . 291 : 46–53 . doi : 10.1016/j.jneuroim.2015.11.022 . PMID 26857494. S2CID 35092041 .  
  56. ↑ Alireza Minagar y J Steven Alexander, Alteración de la barrera hematoencefálica en la esclerosis múltipleArchivado el 1 de octubre de 2011 en Wayback Machine .
  57. 1 2 Correale, Jorge; Andrés Villa (24 de julio de 2006). "La barrera hematoencefálica en la esclerosis múltiple: funciones y objetivos terapéuticos". Autoimmunity . 40 (2): 148– 160. doi : 10.1080/08916930601183522 . PMID 17453713 . S2CID 20027248 .  
  58. ↑ Cristante E, McArthur S, Mauro C, Maggioli E, Romero IA, Wylezinska-Arridge M, Couraud PO, Lopez-Tremoleda J, Christian HC, Weksler BB, Malaspina A, Solito E (15 de enero de 2013). "Identificación de un regulador endógeno esencial de la integridad de la barrera hematoencefálica y sus implicaciones patológicas y terapéuticas" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 110 (3): 832– 841. Bibcode : 2013PNAS..110..832C . doi : 10.1073/pnas.1209362110 . PMC 3549094. PMID 23277546 .  
  59. ↑ Prat, Elisabetta; Roland Martin (marzo-abril de 2002). "La inmunopatogénesis de la esclerosis múltiple". Journal of Rehabilitation Research and Development . 39 (2): 187– 99. PMID 12051463 . 
  60. 1 2 Gray E, Thomas TL, Betmouni S, Scolding N, Love S (septiembre de 2008). "Elevación de la metaloproteinasa-9 de la matriz y degradación de las redes perineuronales en las placas de esclerosis múltiple cerebrocortical" . J Neuropathol Exp Neurol . 67 (9): 888–99 . doi : 10.1097/NEN.0b013e318183d003 . PMID 18716555 . 
  61. ↑ Soon D, Tozer DJ, Altmann DR, Tofts PS, Miller DH (2007). "Cuantificación de la disrupción sutil de la barrera hematoencefálica en lesiones sin realce en la esclerosis múltiple: un estudio de subtipos de enfermedad y lesión". Multiple Sclerosis . 13 (7): 884– 94. doi : 10.1177/1352458507076970 . PMID 17468443 . S2CID 25246162 .  
  62. ↑ Minagar A, Jy W, Jimenez JJ, Alexander JS (2006). " La esclerosis múltiple como enfermedad vascular". Neurol. Res . 28 (3): 230– 5. doi : 10.1179/016164106X98080 . PMID 16687046. S2CID 16896871 .  
  63. ↑ Washington R, Burton J, Todd RF 3rd, Newman W, Dragovic L, Dore-Duffy P (enero de 1994). "Expresión de antígenos de activación de células endoteliales inmunológicamente relevantes en microvasos aislados del sistema nervioso central de pacientes con esclerosis múltiple". Ann . Neurol . 35 (1): 89– 97. doi : 10.1002/ana.410350114 . PMID 7506877. S2CID 24330062 .  
  64. ↑ Allen; et al. (2001). "Anomalías patológicas en la sustancia blanca de apariencia normal en la esclerosis múltiple". Neurol Sci . 22 (2): 141– 4. doi : 10.1007/s100720170012 . PMID 11603615. S2CID 26091720 .   
  65. ↑ Shinohara RT, Crainiceanu CM, Caffo BS, Gaitán MI, Reich DS (mayo de 2011). "Cuantificación poblacional basada en componentes principales de la dinámica de la barrera hematoencefálica en la esclerosis múltiple" . NeuroImage . 57 (4): 1430–46 . doi : 10.1016/j.neuroimage.2011.05.038 . PMC 3138825. PMID 21635955 .  
  66. ↑ Pan W, Hsuchou H, Yu C, Kastin AJ (2008). "Permeación de IL15 transportada por la sangre a través de la barrera hematoencefálica y el efecto del LPS" . J. Neurochem . 106 (1): 313–9 . doi : 10.1111/j.1471-4159.2008.05390.x . PMC 3939609. PMID 18384647 .  
  67. ^ Reijerkerk A, Kooij G, van der Pol SM, Leyen T, van Het Hof B, Couraud PO, Vivien D, Dijkstra CD, de Vries HE (2008). "El activador del plasminógeno de tipo tisular es un regulador de la diapédesis de los monocitos a través de la barrera endotelial del cerebro" . Revista de Inmunología . 181 (5): 3567– 74. doi : 10.4049/jimmunol.181.5.3567 . PMID 18714030 . 
  68. ↑ Malik M, Chen YY, Kienzle MF, Tomkowicz BE, Collman RG, Ptasznik A (octubre de 2008). "La migración de monocitos y la adhesión mediada por LFA-1 al endotelio microvascular cerebral están reguladas por SDF-1α a través de la quinasa Lyn" . Journal of Immunology . 181 (7): 4632–7 . doi : 10.4049/jimmunol.181.7.4632 . PMC 2721474. PMID 18802065 .  
  69. ↑ Petry KG, Boiziau C, Dousset V, Brochet B (2007). "Imágenes por resonancia magnética de la infiltración de macrófagos en el cerebro humano" . Neurotherapeutics . 4 ( 3): 434– 42. doi : 10.1016/j.nurt.2007.05.005 . PMC 7479730. PMID 17599709 .  
  70. ↑ Boz C, Ozmenoglu M, Velioglu S, et al. (febrero de 2006). "Metaloproteinasa de matriz-9 (MMP-9) e inhibidor tisular de la metaloproteinasa de matriz (TIMP-1) en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente tratados con interferón beta". Clin Neurol Neurosurg . 108 (2): 124–8 . doi : 10.1016/j.clineuro.2005.01.005 . PMID 16412833. S2CID 22541507 .   
  71. ↑ Waubant E (2006). "Biomarcadores indicativos de disrupción de la barrera hematoencefálica en la esclerosis múltiple" . Dis. Markers . 22 (4): 235– 44. doi : 10.1155/2006/709869 . PMC 3850823. PMID 17124345 .  
  72. 1 2 /topic228 .htm# Esclerosis múltiple en eMedicine
  73. ↑ Elovaara I, Ukkonen M, Leppäkynnäs M, et al. (abril de 2000). "Moléculas de adhesión en la esclerosis múltiple: relación con los subtipos de la enfermedad y la terapia con metilprednisolona" . Arch. Neurol . 57 (4): 546– 51. doi : 10.1001/archneur.57.4.546 . PMID 10768630 .  
  74. ↑ Alexandre Prat, Nicole Beaulieu, Sylvain-Jacques Desjardins, Nuevo objetivo terapéutico para el tratamiento de la esclerosis múltiple, enero de 2008. Archivado el 16 de mayo de 2011 en Wayback Machine.
  75. ↑ McCandless EE, Piccio L, Woerner BM, et al. (marzo de 2008). "La expresión patológica de CXCL12 en la barrera hematoencefálica se correlaciona con la gravedad de la esclerosis múltiple" . Am J Pathol . 172 (3): 799–808 . doi : 10.2353/ajpath.2008.070918 . PMC 2258272. PMID 18276777 .   
  76. ↑ Moll NM, Cossoy MB, Fisher E, et al. (enero de 2009). "Correlaciones de imágenes de la acumulación de leucocitos y CXCR4/CXCR12 en la esclerosis múltiple" . Arch . Neurol . 66 (1): 44– 53. doi : 10.1001/archneurol.2008.512 . PMC 2792736. PMID 19139298 .   
  77. ↑ Michałowska-Wender G, Losy J, Biernacka-Łukanty J, Wender M (2008). "Impacto del tratamiento con metilprednisolona en la expresión de la proteína inflamatoria de macrófagos 3 alfa y el quimioatrayente de linfocitos B en el suero de pacientes con esclerosis múltiple" (PDF) . Pharmacol Rep . 60 (4): 549– 54. PMID 18799824 . 
  78. ↑ Steinman L (mayo de 2009). "Un trío molecular en la recaída y remisión en la esclerosis múltiple". Nature Reviews Immunology . 9 (6): 440– 7. doi : 10.1038/nri2548 . PMID 19444308. S2CID 36182621 .  
  79. ↑ Waubant E (2006). "Biomarcadores indicativos de disrupción de la barrera hematoencefálica en la esclerosis múltiple" . Disease Markers . 22 (4): 235– 44. doi : 10.1155/2006/709869 . PMC 3850823. PMID 17124345 .  
  80. ↑ Leech S, Kirk J, Plumb J, McQuaid S (2007). "Anomalías endoteliales persistentes y fuga de la barrera hematoencefálica en la esclerosis múltiple progresiva primaria y secundaria" . Neuropathol . Appl. Neurobiol . 33 (1): 86– 98. doi : 10.1111/j.1365-2990.2006.00781.x . PMID 17239011. S2CID 23431213 .  
  81. ↑ Kean R, Spitsin S, Mikheeva T, Scott G, Hooper D (2000). "El captador de peroxinitrito ácido úrico previene la invasión de células inflamatorias en el sistema nervioso central en la encefalomielitis alérgica experimental mediante el mantenimiento de la integridad de la barrera hematoencefálica" . Journal of Immunology . 165 (11): 6511– 8. doi : 10.4049/jimmunol.165.11.6511 . PMID 11086092 . 
  82. ↑ Rentzos M, Nikolaou C, Anagnostouli M, Rombos A, Tsakanikas K, Economou M, Dimitrakopoulos A, Karouli M, Vassilopoulos D (2006). "Ácido úrico sérico y esclerosis múltiple". Neurología clínica y neurocirugía . 108 (6): 527– 31. doi : 10.1016/j.clineuro.2005.08.004 . PMID 16202511 . S2CID 43593334 .  
  83. ^ van Horssen J, Brink BP, de Vries HE, van der Valk P, Bø L (abril de 2007). "La barrera hematoencefálica en lesiones corticales de esclerosis múltiple" . J Neuropathol Exp Neurol . 66 (4): 321–8.doi : 10.1097 / nen.0b013e318040b2de . PMID 17413323 . 
  84. ↑ Guerrero AL, Martín-Polo J, Laherrán E, et al. (abril de 2008). "Variación de los niveles de ácido úrico sérico en la esclerosis múltiple durante las recaídas y el tratamiento inmunomodulador". Eur . J. Neurol . 15 (4): 394–7 . doi : 10.1111/j.1468-1331.2008.02087.x . PMID 18312403. S2CID 32529370 .   
  85. ↑ J. William Brown et al. Un gradiente periventricular anormal en la relación de transferencia de magnetización ocurre tempranamente en la esclerosis múltiple. Neurology 2016; vol. 86 n.° 16 Suplemento S41.002
  86. 1 2 Varga AW, Johnson G, Babb JS, Herbert J, Grossman RI, Inglese M (julio de 2009). "Las anomalías hemodinámicas de la sustancia blanca preceden a los cambios de la sustancia gris subcortical en la esclerosis múltiple" . J. Neurol. Sci . 282 ( 1–2 ): 28–33 . doi : 10.1016/j.jns.2008.12.036 . PMC 2737614. PMID 19181347 .  
  87. ↑ Universidad de Zúrich (11 de octubre de 2018). Descubren la relación entre la microbiota intestinal y la esclerosis múltiple. NeuroscienceNews. Consultado el 11 de octubre de 2018.
  88. ↑ Planas R, Santos R, Tomas-Ojer P, Cruciani C, Lutterotti A, Faigle W, Schaeren-Wiemers N, Espejo C, Eixarch H, Pinilla C, Martin R, Sospedra M (2018). "La GDP-l-fucosa sintasa es un autoantígeno específico de células T CD4+ en pacientes DRB3*02:02 con esclerosis múltiple" ( PDF) . Science Translational Medicine . 10 (462) eaat4301. doi : 10.1126/scitranslmed.aat4301 . PMID 30305453. S2CID 52959112 .  {{cite journal}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  89. ↑ Kremer; et al. (2019). "La proteína de envoltura pHERV-W impulsa el daño dependiente de células microgliales de los axones mielinizados en la esclerosis múltiple" . PNAS . 116 ( 30): 15216– 15225. Bibcode : 2019PNAS..11615216K . doi : 10.1073/pnas.1901283116 . PMC 6660731. PMID 31213545 .   
  90. ↑ Lisak RP (2019). "Proteína de envoltura del retrovirus humano pHEV-W y la patogénesis de la esclerosis múltiple" . PNAS . 116 (30): 14791– 14793. Bibcode : 2019PNAS..11614791L . doi : 10.1073/pnas.1909786116 . PMC 6660775. PMID 31289223 .  
  91. ↑ Hans-Peter Hartung et al, Eficacia y seguridad de temelimab, un anticuerpo antagonista de la proteína env del retrovirus endógeno humano tipo W, en participantes con esclerosis múltiple remitente-recurrente: un ensayo clínico de fase 2b doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, The Lancet, 17 de mayo de 2019
  92. ↑ Lassmann H (julio de 2005). " Patología de la esclerosis múltiple: evolución de los conceptos patogénicos" . Brain Pathology . 15 (3): 217–22 . doi : 10.1111/j.1750-3639.2005.tb00523.x . PMC 8095927. PMID 16196388. S2CID 8342303 .   
  93. ↑ Putnam, TJ (1937) Evidencia de oclusión vascular en la esclerosis múltiple
  94. ↑ Walter U, Wagner S, Horowski S, Benecke R, Zettl UK (septiembre de 2009). "Los hallazgos de la ecografía cerebral transcraneal predicen la progresión de la enfermedad en la esclerosis múltiple". Neurology . 73 ( 13): 1010–7 . doi : 10.1212/WNL.0b013e3181b8a9f8 . PMID 19657105. S2CID 42295275 .  
  95. ↑ Leech S, Kirk J, Plumb J, McQuaid S (febrero de 2007). "Anomalías endoteliales persistentes y fuga de la barrera hematoencefálica en la esclerosis múltiple progresiva primaria y secundaria" . Neuropathol . Appl. Neurobiol . 33 (1): 86– 98. doi : 10.1111/j.1365-2990.2006.00781.x . PMID 17239011. S2CID 23431213 .  
  96. ↑ Ge Y, Zohrabian VM, Grossman RI (2008). " 7T MRI: Nueva visión de las anomalías microvasculares en la esclerosis múltiple" . Archives of Neurology . 65 (6): 812– 6. doi : 10.1001/archneur.65.6.812 . PMC 2579786. PMID 18541803 .  
  97. ↑ Filippi M, Comi G (2004). "Daños en la sustancia blanca y gris de apariencia normal en la esclerosis múltiple. Reseña de libro" . AJNR . 27 (4): 945–946 .
  98. ↑ Qiu W, Raven S, Wu JS, Carroll WM, Mastaglia FL, Kermode AG (marzo de 2010). "Lesiones medulares en forma de cuña en la esclerosis múltiple". Journal of the Neurological Sciences . 290 ( 1–2 ): 190–3 . doi : 10.1016/j.jns.2009.12.017 . PMID 20056253. S2CID 37956361 .  
  99. ↑ Gutiérrez J, Linares-Palomino J, López-Espada C, Rodríguez M, Ros E, Piédrola G, del C, Maroto M (2001). "ADN de Chlamydia pneumoniae en la pared arterial de pacientes con enfermedad vascular periférica". Infección . 29 (4): 196–200.doi : 10.1007 / s15010-001-1180-0 . hdl : 10481/88081 . PMID 11545479 . S2CID 11195241 .  
  100. 1 2 Zamboni P, Galeotti R, Menegatti E, et al. (abril de 2009). "Insuficiencia venosa cerebroespinal crónica en pacientes con esclerosis múltiple" . J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry . 80 (4): 392– 9. doi : 10.1136/jnnp.2008.157164 . PMC 2647682. PMID 19060024 .   
  101. 1 2 Khan O, Filippi M, Freedman MS, et al. (marzo de 2010). "Insuficiencia venosa cerebroespinal crónica y esclerosis múltiple" . Annals of Neurology . 67 (3): 286– 90. CiteSeerX 10.1.1.606.8269 . doi : 10.1002/ana.22001 . PMID 20373339. S2CID 16580847 .    {{cite journal}}: CS1 maint: servicio de archivado obsoleto ( enlace )
  102. ↑ Bryce Weir (2010). "EM, ¿una etiología vascular?" . Can. J. Neurol. Sci . 37 (6): 745– 757. doi : 10.1017/s0317167100051404 . PMID 21059535 . S2CID 1447729 .  
  103. ↑ Bartolomei I, et al. (abril de 2010). "Patrones hemodinámicos en la insuficiencia venosa cerebroespinal crónica en la esclerosis múltiple. Correlación de los síntomas al inicio y el curso clínico". Int Angiol . 29 (2): 183–8 . PMID 20351667 .  
  104. ↑ Zamboni P, Menegatti E, Bartolomei I, et al. (noviembre de 2007). "Hemodinámica venosa intracraneal en la esclerosis múltiple" . Curr Neurovasc Res . 4 (4): 252–8 . doi : 10.2174/156720207782446298 . PMID 18045150 .  {{cite journal}}: CS1 maint: servicio de archivado obsoleto ( enlace )
  105. ↑ Zamboni P, Galeotti R, Menegatti E, et al. (abril de 2009). "Insuficiencia venosa cerebroespinal crónica en pacientes con esclerosis múltiple" . J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry . 80 (4): 392– 9. doi : 10.1136/jnnp.2008.157164 . PMC 2647682. PMID 19060024 .   
  106. ↑ Lee AB, Laredo J, Neville R (abril de 2010). "Antecedentes embriológicos de la malformación venosa troncal en las vías venosas extracraneales como causa de insuficiencia venosa cerebroespinal crónica" (PDF) . Int Angiol . 29 (2): 95–108 . PMID 20351665. Archivado del original (PDF) el 4 de julio de 2010. 
  107. ↑ Al-Omari MH, Rousan LA (abril de 2010). "Morfología y hemodinámica de la vena yugular interna en pacientes con esclerosis múltiple". Int Angiol . 29 (2): 115– 20. PMID 20351667 . 
  108. ↑ Krogias C, Schröder A, Wiendl H, Hohlfeld R, Gold R (abril de 2010). "["Insuficiencia venosa cerebroespinal crónica" y esclerosis múltiple: análisis crítico y primera observación en una cohorte no seleccionada de pacientes con EM.]". Nervenarzt . 81 (6): 740– 6. doi : 10.1007/s00115-010-2972-1 . PMID 20386873 . S2CID 115894763 .  
  109. ↑ Doepp F, Paul F, Valdueza JM, Schmierer K, Schreiber SJ (agosto de 2010). "No hay congestión venosa cerebrocervical en pacientes con esclerosis múltiple" . Annals of Neurology . 68 (2): 173– 83. doi : 10.1002/ana.22085 . PMID 20695010. S2CID 17142252 .  
  110. ↑ Sundström P, Wåhlin A, Ambarki K, Birgander R, Eklund A, Malm J (2010). "Flujo venoso y de líquido cefalorraquídeo en la esclerosis múltiple: un estudio de casos y controles". Annals of Neurology . 68 (2): 255– 259. doi : 10.1002/ana.22132 . PMID 20695018. S2CID 8032779 .  
  111. ↑ Damadian RV, Chu D. El posible papel del traumatismo craneocervical y la hidrodinámica anormal del LCR en la génesis de la esclerosis múltiple, 2011,Archivado el 5 de marzo de 2016 en Wayback Machine.
  112. ↑ Zamboni; et al. (2010). "La dinámica del LCR y el volumen cerebral en la esclerosis múltiple se asocian con anomalías del flujo venoso extracraneal". Int Angiol . 29 (2): 140– 8. PMID 20351670 .  
  113. ↑ Raymond V. Damadian y David Chu, El posible papel del traumatismo craneocervical y la hidrodinámica anormal del LCR en la génesis de la esclerosis múltiple
  114. ↑ Robert P, et al. (2012). "Los productos secretores de las células B de la esclerosis múltiple son citotóxicos para la oligodendroglia in vitro". Journal of Neuroimmunology . 246 ( 1– 2): 85– 95. doi : 10.1016/j.jneuroim.2012.02.015 . PMID 22458983 . S2CID 36221841 .   
  115. ↑ Ilana Katz Sand et al. El LCR de pacientes con EM induce disfunción mitocondrial en cultivos neuronales amielínicos, Neurology, 12 de febrero de 2013; 80(Resúmenes de congresos 1): P05.179
  116. ↑ Lassmann H (2019). " Mecanismos patogénicos asociados con diferentes cursos clínicos de esclerosis múltiple" . Front Immunol . 9 3116. doi : 10.3389/fimmu.2018.03116 . PMC 6335289. PMID 30687321 .  
  117. ↑ Alcázar A, Regidor I, Masjuan J, Salinas M, Alvarez-Cermeño JC (abril de 2000). "Daño axonal inducido por líquido cefalorraquídeo de pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente". J Neuroimmunol . 104 (1): 58– 67. doi : 10.1016/ s0165-5728 (99)00225-8 . PMID 10683515. S2CID 39308295 .  
  118. ↑ Alvarez-Cermeño JC, Cid C, Regidor I, Masjuan J, Salinas-Aracil M, Alcázar-González A (2002). "El efecto del líquido cefalorraquídeo en el cultivo de neuronas: implicaciones en la patogénesis de la esclerosis múltiple". Rev Neurol . 35 (10): 994–7 . PMID 12436405 . 
  119. ↑ Cid C, Alvarez-Cermeño JC, Camafeita E, Salinas M, Alcázar A (febrero de 2004). "Los anticuerpos reactivos a la proteína de choque térmico 90 inducen la muerte de células precursoras de oligodendrocitos en cultivo. Implicaciones para la desmielinización en la esclerosis múltiple" . FASEB J. 18 ( 2): 409–11 . doi : 10.1096/fj.03-0606fje . PMID 14688203. S2CID 25028369 .  
  120. ↑ Tiwari-Woodruff SK, Myers LW, Bronstein JM (agosto de 2004). "La inmunoglobulina G del líquido cefalorraquídeo promueve la migración de células progenitoras de oligodendrocitos". J. Neurosci. Res . 77 (3): 363–6 . doi : 10.1002/jnr.20178 . PMID 15248292. S2CID 24586153 .  {{cite journal}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  121. ↑ Cristofanilli M, Cymring B, Lu A, Rosenthal H, Sadiq SA (octubre de 2013). "El líquido cefalorraquídeo derivado de pacientes con esclerosis múltiple progresiva promueve la diferenciación neuronal y oligodendroglial de células precursoras neurales humanas in vitro". Neuroscience . 250 : 614–21 . doi : 10.1016 /j.neuroscience.2013.07.022 . PMID 23876320. S2CID 23241423 .  
  122. ↑ Cristofanilli, Massimiliano; Rosenthal, Hannah; Cymring, Barbara; Gratch, Daniel; Pagano, Benjamin; Xie, Boxun; Sadiq, Saud A. (2014). "El líquido cefalorraquídeo de la esclerosis múltiple progresiva induce desmielinización inflamatoria, pérdida axonal y astrogliosis en ratones". Neurología Experimental . 261 : 620–32 . doi : 10.1016/j.expneurol.2014.07.020 . PMID 25111532. S2CID 21263405 .  
  123. ↑ Saeki Y, Mima T, Sakoda S, Fujimura H, Arita N, Nomura T, Kishimoto T (1992). "Transferencia de esclerosis múltiple a ratones con inmunodeficiencia combinada grave mediante células mononucleares del líquido cefalorraquídeo de los pacientes" . PNAS . 89 (13): 6157– 6161. Bibcode : 1992PNAS...89.6157S . doi : 10.1073/pnas.89.13.6157 . PMC 402141. PMID 1631103 .  
  124. ↑ Vidaurre OG, et al. (agosto de 2014). "Las ceramidas del líquido cefalorraquídeo de pacientes con esclerosis múltiple alteran la bioenergética neuronal" . Brain . 137 ( 8): 2271–86 . doi : 10.1093/brain/awu139 . PMC 4164163. PMID 24893707 .   
  125. ↑ Burgal, Mathur (julio de 2014). "Molecular Shots" . Ann Neurosci . 21 (3): 123. doi : 10.5214 / ans.0972.7531.210311 . PMC 4158786. PMID 25206080 .  
  126. ↑ Srivastava R, et al. (julio de 2012). " El canal de potasio KIR4.1 como objetivo inmunitario en la esclerosis múltiple" . N Engl J Med . 367 (2): 115–23 . doi : 10.1056/NEJMoa1110740 . PMC 5131800. PMID 22784115 .   
  127. ↑ Schneider, Raphael (2013). "Autoanticuerpos contra el canal de potasio KIR4.1 en la esclerosis múltiple" . Frontiers in Neurology . 4 : 125. doi : 10.3389/fneur.2013.00125 . PMC 3759297. PMID 24032025 .  
  128. ↑ Marnetto, Fabiana (2017). "Detección de anticuerpos contra el canal de potasio KIR4.1 en pacientes con esclerosis múltiple". Journal of Immunological Methods . 445 : 53–58 . doi : 10.1016/j.jim.2017.03.008 . PMID 28300540 . 
  129. ↑ Ayoglua Burcu; et al. (2016). "Anoctamin 2 identificada como un objetivo autoinmune en la esclerosis múltiple" . PNAS . 113 ( 8): 2188– 2193. Bibcode : 2016PNAS..113.2188A . doi : 10.1073/pnas.1518553113 . PMC 4776531. PMID 26862169 .   
  130. ↑ Matthews Lucy; et al. (2015). "Los marcadores de imagen de la actividad de la enfermedad en la neuromielitis óptica permiten distinguirla de la esclerosis múltiple" . PLOS ONE . 10 (9) e0137715. Bibcode : 2015PLoSO..1037715M . doi : 10.1371/journal.pone.0137715 . PMC 4575169. PMID 26381510 .   
  131. ↑ Alcázar A, et al. (2000). "Daño axonal inducido por líquido cefalorraquídeo de pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente". Journal of Neuroimmunology . 104 (1): 58– 67. doi : 10.1016/S0165-5728(99)00225-8 . PMID 10683515 . S2CID 39308295 .   
  132. ↑ Peferoen, L., D. Vogel, Marjolein Breur, Wouter Gerritsen, C. Dijkstra y S. Amor. "¿Los oligodendrocitos estresados ​​activan la microglía en las lesiones preactivas de EM?". En GLIA, vol. 61, págs. S164-S164. 111 RIVER ST, HOBOKEN 07030-5774, NJ, EE. UU.: WILEY-BLACKWELL, 2013.
  133. ↑ van Horssen J, et al. (2012). "Los cúmulos de microglía activada en la sustancia blanca de apariencia normal muestran signos de activación inmunitaria innata" . Journal of Neuroinflammation . 9 602: 156. doi : 10.1186/1742-2094-9-156 . PMC 3411485. PMID 22747960 .   
  134. ↑ Mainero C, et al. (2015). "Un gradiente en la patología cortical en la esclerosis múltiple mediante imágenes cuantitativas in vivo de 7 T" . Brain . 138 ( Pt 4): 932–45 . doi : 10.1093/brain/awv011 . PMC 4677339. PMID 25681411 .   
  135. 1 2 Hottenrott T, Dersch R, Berger B, Rauer S, Eckenweiler M, Huzly D, Stich O (2015). "La respuesta inmune antiviral poliespecífica intratecal en neurosarcoidosis, encefalomielitis diseminada aguda y encefalitis autoinmune en comparación con la esclerosis múltiple en una cohorte de hospital terciario" . Fluids Barriers CNS . 12 27. doi : 10.1186/s12987-015-0024-8 . PMC 4677451. PMID 26652013 .  {{cite journal}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  136. ↑ Fabio Duranti; Massimo Pieri; Rossella Zenobi; Diego Centonze; Fabio Buttari; Sergio Bernardini; Mariarita Dessi. "Índice kFLC: un enfoque novedoso en el diagnóstico precoz de la esclerosis múltiple" . Revista Internacional de Investigación Científica . 4 (8). Archivado desde el original el 28 de agosto de 2016 . Consultado el 27 de agosto de 2018 .
  • La página del proyecto Lesion fue archivada el 27 de febrero de 2007 en Wayback Machine.
  • Resonancia magnética y tomografía computarizada de esclerosis múltiple (Base de datos de imágenes MedPix)